Бензоксазинил-амидоциклопентил-гетероциклические модуляторы хемокиновых рецепторов

Бензоксазинил-амидоциклопентил-гетероциклические модуляторы хемокиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается циклопентиловых соединений, связанных с бензоксазинильной группой через амидофрагмент с использованием кольцевого атома азота бензоксазина. В частности, настоящее изобретение относится к циклопентильным соединениям, связанным с бензоксазинильной группой через амидофрагмент с использованием кольцевого атома азота бензоксазина и дополнительно замещенным гетероциклическим фрагментом, полезным в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов.

Хемокины представляют собой семейство небольших (70-120 аминокислот) провоспалительных цитокинов с сильными хемотаксическими активностями. Хемокины являются хемотаксическими цитокинами, которые высвобождаются широким множеством клеток, притягивая различные клетки, такие как моноциты, макрофаги, T-клетки, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы, к местам воспаления (рассмотрено в работах Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991), и Murphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)). Данные молекулы первоначально были определены по четырем сохранившимся цистеинам и поделены на два подсемейства на основании расположения первой цистеиновой пары. В семействе CXC-хемокинов, которое включает IL-8, GROα, NAP-2 и IP-10, эти два цистеина разделены одной аминокислотой, тогда как в семействе CC-хемокинов, которое включает RANTES, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β и эотаксин, эти два остатка являются соседними.

α-Хемокины, такие как интерлейкин-8 (IL-8), нейтрофил-активирующий белок-2 (NAP-2) и белок, стимулирующий активность роста меланомы (MGSA), являются хемотаксическими, главным образом, для нейтрофилов, тогда как β-хемокины, такие как RANTES, MIP-1α, MIP-1β, моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 и эотаксин, являются хемотаксическими для макрофагов, моноцитов, T-клеток, эозинофилов и базофилов (Deng и др., Nature, 381, 661-666 (1996)).

Хемокины выделяются широким множеством клеточных типов и связываются со специфическими G-белок-ассоциированными рецепторами (GPCR) (рассмотрено в работе Horuk, Trends Pham. Sci., 15, 159-165 (1994)), присутствующими на лейкоцитах и других клетках. Данные хемокиновые рецепторы образуют подсемейство GPCR, которое в настоящее время состоит из пятнадцати охарактеризованных членов, и ряд отдельных веществ. В отличие от рецепторов для разнородных хемоаттрактантов, таких как C5a, fMLP, PAF и LTB4, хемокиновые рецепторы более селективно выражены на подмножествах лейкоцитов. Таким образом, образование специфических хемокинов обеспечивает механизм пополнения подмножеств конкретных лейкоцитов.

При связывании родственных им лигандов хемокиновые рецепторы преобразуют внутриклеточный сигнал, несмотря на ассоциированный тримерный белок G, давая в результате быстрое увеличение внутриклеточной концентрации кальция. Существует, по меньшей мере, семь человеческих хемокиновых рецепторов, которые связываются или реагируют на β-хемокины, со следующими характеристическими примерами: CCR-1 (или "CKR-1" или "CC-CKR-1") [MIP-1α, MIP-1β, MCP-3, RANTES] (Ben-Barruch и др., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote и др., Cell, 72, 415-425 (1993)); CCR-2A и CCR-2B (или "CKR-2A"/"CKR-2A" или "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2A") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4]; CCR-3 (или "CKR-3" или "CC-CKR-3") [Эотаксин, Эотаксин 2, RANTES, MCP-2, MCP-3] (Rollins и др., Blood, 90, 908-928 (1997)); CCR-4 (или "CKR-4" или "CC-CKR-4") [MIP-1α, RANTES, MCP-1] (Rollins и др., Blood, 90, 908-928 (1997)); CCR-5 (или "CKR-5" или "CC-CKR-5") [MIP-1α, RANTES, MIP-1β] (Sanson и др., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)), и антиген группы крови Даффи [RANTES, MCP-1] (Chaudhun и др., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)). β-Хемокины включают среди других хемокинов эотаксин, MIP ("макрофаговый воспалительный белок"), MCP ("моноцит-хемоаттрактантный белок") и RANTES ("регуляция при активации, нормальный T-экспрессируемый и выделяемый").

Хемокиновые рецепторы, такие как CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4, вовлекаются как важные медиаторы воспалительных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, включая астму, ринит и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Люди, которые являются гомозиготными по удалению 32-пар оснований в гене CCR-5, по-видимому, обладают меньшей восприимчивостью к ревматоидному артриту (Gomez и др., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)). Обзор роли эозинофилов в аллергическом воспалении приведен в работе Kita, H. и др., J. Exp. Med., 183, 2421-2426 (1996). Общий обзор роли хемокинов в аллергическом воспалении дан в работе Lustger, A.D., New England J. Med., 338(7), 426-445 (1998).

Подмножество хемокинов представляет сильнодействующие хемоаттрактанты для моноцитов и макрофагов. Среди них лучшими характеристиками обладает MCP-1 (моноцит-хемоаттрактантный протеин-1), основным рецептором которого является CCR2. MCP-1 производится во множестве клеточных типов в ответ на воспалительный стимул у разных видов, включая грызунов и людей, и стимулирует хемотаксис в моноцитах и подмножестве лимфоцитов. В частности, производство MCP-1 коррелирует с инфильтрацией моноцитов и макрофагов на местах воспалений. Удаление MCP-1 или CCR2 посредством гомологической рекомбинации у мышей дает в результате заметное ослабление пополнения моноцитов в ответ на инъекцию тиогликолата и инфицирование Listeria monocytogenes (Lu и др., J. Exp. Med., 187, 601-608 (1998); Kurihara и др. J. Exp. Med., 186, 1757-1762 (1997); Boring и др., J. Clin. Invest., 100, 2552-2561 (1997); Kuziel и др., Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 12053-12058 (1997)). Кроме того, данные животные демонстрируют пониженную инфильтрацию моноцитов в грануломатозные поражения, вызванные инъекцией шистосомальных или микобактериальных антигенов (Boring и др., J. Clin. Invest., 100, 2552-2561 (1997); Warmington и др., Am. J. Path., 154, 1407-1416 (1999)). Эти данные предполагают, что MCP-1-индуцированная активация CCR2 играет главную роль в привлечении моноцитов к местам воспалений и что антагонизм данной активности будет продуцировать достаточное подавление иммунной реакции, давая терапевтическую пользу при иммуновоспалительных и аутоиммунных заболеваниях.

Таким образом, агенты, которые модулируют хемокиновые рецепторы, такие как CCR-2 рецептор, были бы полезны при таких нарушениях и заболеваниях.

Кроме того, привлечение моноцитов к воспалительным поражениям в стенках сосудов составляет основной компонент патогенеза атерогенного образования бляшек. MCP-1 продуцируется и выделяется эндотелиальными клетками и интимальными гладкими миоцитами после повреждения стенок сосудов в гиперхолестеринемических условиях. Моноциты, привлекаемые к месту поражения, проникают через стенки сосудов и дифференцируют в пенистые клетки в ответ на высвобождающийся MCP-1. В настоящее время несколько групп исследователей показали, что размер аортального поражения, содержание макрофагов и некроз ослабляются у содержащихся на высокожировой диете MCP-1 -/- или CCR2 -/- мышей, обратноскрещенных с APO-E -/-, LDL-R -/- или Apo B трансгенными мышами (Boring и др. Nature, 394, 894-897 (1998); Gosling и др. J. Clin. Invest., 103, 773-778 (1999)). Таким образом, CCR2-антагонисты могут ингибировать образование атеросклеротических поражений и патологического развития, уменьшая пополнение моноцитов и дифференциацию в артериальных стенках.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается циклопентильных соединений, связанных с бензоксазинильной группой через амидофрагмент с использованием кольцевого атома азота бензоксазина и дополнительно замещенных гетероциклическим фрагментом, такие соединения представлены формулой I

Данные соединения полезны в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов CCR-2. Настоящее изобретение также касается соединений, которые являются модуляторами активности хемокиновых рецепторов и полезны при профилактике или лечении некоторых воспалительных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, аллергических заболеваний, атопических состояний, включая аллергический ринит, дерматит, конъюнктивит и астму, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. Данное изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, и применения данных соединений и композиций при профилактике или лечении таких заболеваний, в которые вовлечены хемокиновые рецепторы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается соединений, представленных формулой I

или их фармацевтически приемлемых солей или индивидуальных диастереомеров, в которых

X обозначает C, N, O или S;

Y обозначает O, S, SO, SO₂ или NR⁹;

Z обозначает C или N;

R¹ обозначает водород, -С_0-6алкил-W-(С_1-6алкил)-, -(С_0-6алкил)-W-(С_0-6алкил)-(С_3-7циклоалкил)-(С_0-6алкил), -(С_0-6алкил)-W-фенил или -(С_0-6алкил)-W-гетероцикл, где алкил, фенил, гетероцикл и циклоалкил являются необязательно замещенными 1-7 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -O-С_1-3алкила, трифторметила, С_1-3алкила, -O-С_1-3алкила, -CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰COR¹⁰, -NR¹⁰SO₂R¹¹ или -CONR¹⁰R¹⁰;

W обозначает простую связь, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CO₂-, -CONR¹⁰- или -NR⁹-;

R² обозначает галоген, -С_0-6алкил, С_0-6алкил-W-С_1-6алкил, С_0-6алкил-W-C_3-7циклоалкил, С_0-6алкил-W-фенил или С_0-6алкил-W-гетероцикл, в которых С_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, фенил и гетероцикл необязательно являются независимо замещенными 1-6 заместителями из галогена, трифторметила, -CN, -C_1-6алкила или гидрокси;

R³ обозначает водород, -(С_0-6алкил)-фенил, -(С_0-6алкил)гетероцикл, -(С_0-6алкил)-C_3-7циклоалкил, -(С_0-6алкил)-CO₂R¹⁰, -(С_0-6алкил)-(C_2-6алкенил)-CO₂R¹⁰, -(С_0-6алкил)-SO₃H, -(С_0-6алкил)-W-С_0-4алкил, -(С_0-6алкил)-CONR¹⁰-фенил, -(С_0-6алкил)-CONR¹²-V-CO₂R¹⁰, и где R³ отсутствует, если X представляет O, и где С_0-6алкил является необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -С_0-6алкила, -O-C_1-3алкила, трифторметила или -С_0-2алкилфенила, и где фенил, пиридил, диазолил, тетразолил, тиадиазолонил, оксадиазолонил, тиазолфенил, N-оксидпиридил, гетероцикл, циклоалкил или С_0-4алкил являются необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями из галогена, трифторметила, гидрокси, С_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -C_0-3-CO₂R¹⁰, -CN, -(С_0-6алкил)-C(O)-(С_0-6алкил), -NR¹⁰R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ или -(C_0-3алкил)гетероцикла, и где фенил и гетероцикл могут быть сконденсированы с другим гетероциклом, который сам необязательно может быть замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, -CO₂R¹⁰ или -C_1-3алкила, и где алкенил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C_1-3алкила, фенила или гетероцикла;

V обозначает С_1-6алкил или фенил;

R¹² обозначает водород, С_1-4алкил или R¹² присоединен через связь из 1-5 углеродных атомов к одному из атомов углерода V с образованием цикла;

R⁴ отсутствует, если X представляет О или N, или если двойная связь соединяет атомы углерода, к которым присоединены R³ и R⁶, или R⁴ обозначает водород, гидрокси, С_0-6алкил, С_1-6алкилгидрокси, -O-C_1-3алкил, -CO₂R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ или -CN;

или R³ и R⁴ объединены вместе, образуя 1H-инденил, 2,3-дигидро-1H-инденил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил, 2,3-дигидробензотиофуранил, 1,3-дигидроизобензотиофуранил, 6H-циклопента[d]изоксазол-3-олил, циклопентанильный или циклогексанильное кольцо, где данный полученный цикл необязательно является замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, гидрокси, C_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -C_0-3CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ или -С_0-3гетероциклила;

или R³ и R⁵, или R⁴ и R⁶ объединены вместе, образуя фенил или гетероциклический цикл, где данный цикл является необязательно замещенным 1-7 независимыми заместителями из галогена, трифторметила, гидрокси, C_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰ или -CONR¹⁰R¹⁰;

R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород, гидрокси, С_1-6алкил, С_1-6алкил-CO₂R¹⁰, С_1-6алкилгидрокси, -O-C_1-3алкил или галоген, или =О, если R⁵ или R⁶ присоединен к данному кольцу через двойную связь;

если Z=C, R⁷ обозначает водород, гидрокси, галоген, С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, -O-C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, -NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰CO₂R¹¹, -NR¹⁰CONR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰SO₂-NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰-SO₂-R¹¹, гетероцикл, -CN, -CONR¹⁰R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -NO₂, -S-R¹⁰, -SO-R¹¹, -SO₂-R¹¹ или -SO₂-NR¹¹R¹¹;

если Z=N, R⁷ отсутствует или является оксидом (давая в результате N-оксид пиридина);

R⁸ обозначает водород, С_1-6алкил, трифторметил, трифторметокси, хлор, фтор, бром или фенил;

R⁹ обозначает SO₂R¹¹, COR¹⁰, CONHR¹⁰, CO₂R¹¹ или SO₂NHR¹⁰;

R¹⁰ обозначает водород, -C_1-6алкил, бензил, фенил или -С_0-6алкил-C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 независимыми заместителями из галогена, C_1-3алкила, C_1-3алкокси или трифторметила;

R¹¹ обозначает C_1-6алкил, -С_0-6алкил-C_3-6циклоалкил, бензил или фенил, необязательно замещенный 1-3 независимыми заместителями из галогена, C_1-3алкила, C_1-3алкокси или трифторметила;

n¹ и n² независимо равны 0, 1 или 2, причем сумма n¹ и n² равна 0, 1, 2 или 3, и

пунктирная линия представляет необязательную связь.

Соединения настоящего изобретения включают соединения формулы Ia

или их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные диастереомеры, в которых R¹, R², R⁵, R⁷ и Y определены, как выше для формулы I,

и где R¹³ и R¹⁴ независимо обозначают водород, галоген, трифторметил, гидрокси, -C_1-3алкил, -O-C_1-3алкил, -C_0-3-CO₂H, -C_0-3-CO₂C_1-3алкил, -CN или -C_0-3-гетероцикл,

или R¹³ и R¹⁴ объединены вместе, образуя гетероцикл, который сконденсирован с фенильным кольцом и который сам может быть незамещенным или замещенным 1-2 независимыми заместителями из гидрокси, галогена, -CO₂R¹⁰ или -С_1-3алкила, и

n равно 0, 1 или 2.

Соединения настоящего изобретения также включают соединения формулы Ib

или их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные диастереомеры, в которых пунктирная линия представляет необязательную связь и R¹, R², R⁵, R⁷, R¹³, R¹⁴, Y и n определены выше для формулы Ia.

Соединения настоящего изобретения также включают соединения формулы Ic

или их фармацевтически приемлемые соли или индивидуальные диастереомеры, в которых R¹, R², R⁵, R⁷, R¹³, R¹⁴, Y и n определены выше для Ia и где Het обозначает гетероцикл.

Соединения настоящего изобретения также включают соединения формулы Id

или их фармацевтически приемлемые соли или индивидуальные диастереомеры, в которых R¹, R², R⁵, R⁷, R¹⁰, Y, W и n определены выше для Ia и где С_1-4 углеродная цепь является необязательно замещенной 1-4 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -С_0-6алкила, -O-C_1-3алкила, трифторметила или -C_0-2алкилфенила,

или где C_1-4углеродная цепь является частью C_3-7циклоалкильного кольца.

Соединения настоящего изобретения также включают соединения формулы Ie

или их фармацевтически приемлемые соли или индивидуальные диастереомеры, в которых R¹, R², R⁵, R⁷, R¹³, R¹⁴, X, Y и n определены выше для формулы Ia и

в которых пунктирные линии обозначают необязательную связь,

mm равно 1 или 2 и

A, B, и D каждый независимо представляет собой C, N, O или S или A, B и D в комбинации с mm=2 образуют фенильное кольцо, или в комбинации образуют гетероцикл, если, по меньшей мере, один из X, A, B, D является N, O или S.

Дополнительные соединения настоящего изобретения также включают соединения формулы If

или их фармацевтически приемлемые соли или индивидуальные диастереомеры, в которых R¹, R², R⁵, R⁷, R¹³ и R¹⁴ определены выше для Ia

или в которых R¹³ и R¹⁴ объединены вместе, образуя гетероцикл, сконденсированный с фенильным кольцом, и где сам гетероцикл является необязательно замещенным 1-2 независимыми заместителями из гидрокси, галогена, -CO₂R¹⁰ или -С_1-3алкила.

Соединения настоящего изобретения также включают соединения формулы Ig

или их фармацевтически приемлемые соли, или индивидуальные диастереомеры, в которых пунктирная линия представляет необязательную связь и R¹, R², R⁵, R⁷, R¹³ и R¹⁴ определены выше для Ia.

Соединения настоящего изобретения также включают соединения формулы Ih

или их фармацевтически приемлемые соли или индивидуальные диастереомеры, в которых R¹, R², R⁵, R⁷, R¹³ и R¹⁴ определены выше для Ia и в которых Het обозначает гетероцикл.

Соединения настоящего изобретения также включают соединения формулы Ii

или их фармацевтически приемлемые соли или индивидуальные диастереомеры, в которых R¹, R², R⁵, R⁷, R¹⁰ и W определены выше для Ia и в которых C_1-4 углеродная цепь является необязательно замещенной 1-4 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -C_0-6алкила, -O-C_1-3алкила, трифторметила или -C_0-2алкилфенила.

В некоторых вариантах данного изобретения X обозначает C, Y обозначает -O- и Z обозначает C. Кроме того, в некоторых вариантах данного изобретения R¹ обозначает -C_1-6алкил, -C_0-6алкил-O-С_1-6алкил- или -(С_0-6алкил)-(C_3-7циклоалкил)-(C_0-6алкил), в которых алкил и циклоалкил являются необязательно замещенными 1-7 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -O-С_1-3алкила, трифторметила, -C_1-3алкила, -O-С_1-3алкила, -CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰ или -CONR¹⁰R¹⁰.

В другом варианте настоящего изобретения R¹ обозначает -C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-6 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -O-C_1-3алкила, трифторметила или -CO₂R¹⁰, или R¹ обозначает -С_0-6алкил-O-С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-6 независимыми заместителями из галогена, трифторметила или -CO₂R¹⁰, или R¹ обозначает -(C₃-₅циклоалкил)-(С_0-6алкил), необязательно замещенный 1-7 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -O-C_1-3алкила, трифторметила или -CO₂R¹⁰.

Еще в одном варианте настоящего изобретения R¹ обозначает -C_1-6алкил, -C_1-6алкилгидрокси или -C_1-6алкил, замещенный 1-6 атомами фтора.

Еще в одном варианте настоящего изобретения R¹ обозначает изопропил, гидроксиэтил или трифторэтил.

В настоящем изобретении R² может представлять -С_1-6алкил, замещенный 1-6 фтор, -O-С_1-6алкил, замещенный 1-6 атомами фтора, хлора, брома или фениламин. Кроме того, R² может представлять трифторметил, трифторметокси, хлор, бром или фенил. В некоторых вариантах R² обозначает трифторметил.

В настоящее изобретение включены соединения в которых, если X не является O, R³ обозначает фенил, гетероцикл, C_3-7циклоалкил, C_1-6алкил, -CO₂R¹⁰ или -CONH-V-CO₂R¹⁰, где V обозначает -C_1-6алкил- или фенил, и где фенил, гетероцикл, C_3-7циклоалкил, и С_1-6алкил независимо является необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями из галогена, трифторметила, гидрокси, -C_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -CO₂R¹⁰, -CN, -гетероцикла или -CONR¹⁰R¹⁰.

Также в настоящее изобретение включены соединения, в которых, если X не является O, R³ обозначает фенил, гетероцикл, C_1-4алкил, -CO₂R¹⁰ или -CONH-V-CO₂R¹⁰, где V обозначает -С_1-6алкил или фенил, и где фенил, гетероцикл и С_1-4алкил каждый независимо необязательно замещен 1-3 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -C_1-3алкила, -O-С_1-3алкила, -CO₂R¹⁰ илигетероцикла.

Настоящее изобретение включает также соединения, в которых, если X не является O, R³ выбран из следующей таблицы:

Фенил
пара-Фторфенил
3-Карбоксифенил
3-Карбокси-4-фторфенил
5-Тетразоил
-CO2H
-CH2CO2H
-CH2CH2CO2H
-CH2CH2CH2CO2H

В некоторых вариантах данного изобретения, если Х обозначает C, R⁴ обозначает водород, гидрокси, -CN или -F.

В настоящем изобретении R³ и R⁴ могут быть объединены вместе, образуя 1H-инденовый или 2,3-дигидро-1H-инденовый цикл, необязательно замещенный 1-3 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -С_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -CO₂R¹⁰ или -гетероциклила.

Кроме того, R⁵ и R⁶ могут независимо обозначать водород, гидрокси, -CH₃, -O-CH₃ или оксо. В настоящем изобретении, если Z не является N, R⁷ может обозначать H, F или гидрокси. В некоторых вариантах настоящего изобретения R⁸ обозначает H.

В одном аспекте настоящее изобретение касается соединений, представленных формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей или индивидуальных диастереомеров, в которых

X обозначает C;

Y обозначает O, S, SO, SO₂ или NR⁹;

Z обозначает C или N;

R¹ обозначает водород, -С_0-6алкил-W-(С_1-6алкил)-, -(С_0-6алкил)-W-(С_0-6алкил)-(С_3-7циклоалкил)-(С_0-6алкил), -(С_0-6алкил)-W-фенил или -(С_0-6алкил)-W-гетероцикл, где алкил, фенил, гетероцикл и циклоалкил необязательно являются замещенными 1-7 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -O-С_1-3алкила, трифторметила, С_1-3алкила, -O-С_1-3алкила, -CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰COR¹⁰, -NR¹⁰SO₂R¹¹ или -CONR¹⁰R¹⁰;

W обозначает простую связь, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CO₂-, -CONR¹⁰- или -NR⁹-;

R² обозначает галоген, -С_0-6алкил, С_0-6алкил-W-С_1-6алкил, С_0-6алкил-W-C_3-7циклоалкил, С_0-6алкил-W-фенил или С_0-6алкил-W-гетероцикл, в которых С_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, фенил и гетероцикл необязательно являются независимо замещенными 1-6 заместителями из галогена, трифторметила, -CN, -C_1-6алкила или гидрокси;

R³ обозначает -ОН, -С_0-6алкил, -(С_0-6алкил)фенил, -(С_0-6алкил)гетероцикл, -(С_0-6алкил)-C_3-7циклоалкил, -(С_0-6алкил)-CO₂R¹⁰, -(С_0-6алкил)-(C_2-6алкенил)-CO₂R¹⁰, -(С_0-6алкил)-SO₃H, -(С_0-6алкил)-W-С_0-4алкил, -(С_0-6алкил)-CONR¹⁰-фенил, -(С_0-6алкил)-CONR¹²-V-CO₂R¹⁰, -О-SO₂-фенил-С_0-6алкил, -C(0)-N-(С_0-6алкил)(С_0-6алкил), -оксазолил-С_0-6алкил, -оксазолил-С_0-6алкил-O-С_0-6алкил, фенил, пиридил, диазолил, тетразолил, тиадиазолонил, оксадиазолонил, тиазолфенил или N-оксидпиридил и где R³ отсутствует, если X представляет O, и где С_0-6алкил является необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -С_0-6алкила, -O-C_1-3алкила, трифторметила или -С_0-2алкилфенила, и где фенил, пиридил, диазолил, тетразолил, тиадиазолонил, оксадиазолонил, тиазолфенил, N-оксидпиридил, гетероцикл, циклоалкил или С_0-4алкил является необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями из галогена, трифторметила, гидрокси, С_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -C_0-3-CO₂R¹⁰, -CN, -(С_0-6алкил)-C(O)-(С_0-6алкил), -NR¹⁰R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ или -(C_0-3алкил)гетероцикла, и где фенил и гетероцикл могут быть сконденсированы с другим гетероциклом, который сам необязательно может быть замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, -CO₂R¹⁰ или -C_1-3алкила, и где алкенил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C_1-3алкила, фенила или гетероцикла;

V обозначает С_1-6алкил или фенил;

R¹² обозначает водород, С_1-4алкил или R¹² присоединен через связь из 1-5 углеродных атомов к одному из атомов углерода V с образованием цикла;

R⁴ отсутствует, если X представляет О или N или если двойная связь соединяет атомы углерода, к которым присоединены R³ и R⁶, или R⁴ обозначает гидрокси, С_0-6алкил, С_1-6алкилгидрокси, -O-C_1-3алкил, -CO₂R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ или -CN;

или R³ и R⁴ объединены вместе, образуя 1H-инденил, 2,3-дигидро-1H-инденил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил, 2,3-дигидробензотиофуранил, 1,3-дигидроизобензотиофуранил, 6H-циклопента[d]изоксазол-3-олил, циклопентанильное или циклогексанильное кольцо, где данный полученный цикл необязательно является замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, гидрокси, C_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -C_0-3CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ или -С_0-3гетероциклила;

или R³ и R⁵, или R⁴ и R⁶ объединены вместе, образуя фенил или гетероциклическое кольцо, где данный цикл является необязательно замещенным 1-7 независимыми заместителями из галогена, трифторметила, гидрокси, C_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰ или -CONR¹⁰R¹⁰;

R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород, гидрокси, С_1-6алкил, С_1-6алкил-CO₂R¹⁰, С_1-6алкилгидрокси, -O-C_1-3алкил или галоген, или =О, если R⁵ или R⁶ присоединен к данному кольцу через двойную связь;

если Z=C, R⁷ обозначает водород, гидрокси, галоген, С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, -O-C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, -NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰CO₂R¹¹, -NR¹⁰CONR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰SO₂-NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰-SO₂-R¹¹, гетероцикл, -CN, -CONR¹⁰R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -NO₂, -S-R¹⁰, -SO-R¹¹, -SO₂-R¹¹ или -SO₂-NR¹¹R¹¹;

если Z=N, R⁷ отсутствует или является оксидом (давая в результате N-оксид пиридина);

R⁸ обозначает водород, С_1-6алкил, трифторметил, трифторметокси, хлор, фтор, бром или фенил;

R⁹ обозначает SO₂R¹¹, COR¹⁰, CONHR¹⁰, CO₂R¹¹ или SO₂NHR¹⁰;

R¹⁰ обозначает водород, -C_1-6алкил, бензил, фенил или -С_0-6алкил-C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 независимыми заместителями из галогена, C_1-3алкила, C_1-3алкокси или трифторметила;

R¹¹ обозначает C_1-6алкил, -С_0-6алкил-C_3-6циклоалкил, бензил или фенил, необязательно замещенный 1-3 независимыми заместителями из галогена, C_1-3алкила, C_1-3алкокси или трифторметила;

n¹ и n² независимо равны 0, 1 или 2, причем сумма n¹ и n² равна 0, 1, 2 или 3, и

пунктирная линия представляет необязательную связь.

В варианте данного одного аспекта настоящее изобретение касается соединений, представленных формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей или индивидуальных диастереомеров, в которых

X обозначает C;

Y обозначает O, S, SO, SO₂ или NR⁹;

Z обозначает C или N;

R¹ обозначает водород, -С_0-6алкил-W-(С_1-6алкил)-, -(С_0-6алкил)-W-(С_0-6алкил)-(С_3-7циклоалкил)-(С_0-6алкил), -(С_0-6алкил)-W-фенил или -(С_0-6алкил)-W-гетероцикл, где алкил, фенил, гетероцикл и циклоалкил необязательно являются замещенными 1-7 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -O-С_1-3алкила, трифторметила, С_1-3алкила, -O-С_1-3алкила, -CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰COR¹⁰, -NR¹⁰SO₂R¹¹ или -CONR¹⁰R¹⁰;

W обозначает простую связь, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CO₂-, -CONR¹⁰- или -NR⁹-;

R² обозначает -галоген, -С_0-6алкил, С_0-6алкил-W-С_1-6алкил, С_0-6алкил-W-C_3-7циклоалкил, С_0-6алкил-W-фенил или С_0-6алкил-W-гетероцикл, где С_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, фенил и гетероцикл необязательно являются независимо замещенными 1-6 заместителями из галогена, трифторметила, -CN, -C_1-6алкила или гидрокси;

R³ обозначает -ОН, -С_0-6алкил, -(С_0-6алкил)фенил, -(С_0-6алкил)гетероцикл, -(С_0-6алкил)C_3-7циклоалкил, -(С_0-6алкил)-CO₂R¹⁰, -(С_0-6алкил)-(C_2-6алкенил)-CO₂R¹⁰, -(С_0-6алкил)-SO₃H, -(С_0-6алкил)-W-С_0-4алкил, -(С_0-6алкил)-CONR¹⁰-фенил, -(С_0-6алкил)-CONR¹²-V-CO₂R¹⁰, -O-SO₂-фенил-С_0-6алкил, -C(O)-N-(С_0-6алкил)(С_0-6алкил), -оксазолил-С_0-6алкил, -оксазолил-С_0-6алкил-O-С_0-6алкил, фенил, пиридил, диазолил, тетразолил, тиадиазолонил, оксадиазолонил, тиазолфенил или N-оксидпиридил, и где R³ отсутствует, если X представляет O, и где С_0-6алкил является необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -С_0-6алкила, -O-C_1-3алкила, трифторметила или -С_0-2алкилфенила, и где фенил, пиридил, диазолил, тетразолил, тиадиазолонил, оксадиазолонил, тиазолфенил, N-оксидпиридил, гетероцикл, циклоалкил или С_0-4алкил является необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями из галогена, трифторметила, гидрокси, С_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -C_0-3-CO₂R¹⁰, -CN, -(С_0-6алкил)-C(O)-(С_0-6алкил), -NR¹⁰R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ или -(C_0-3алкил)гетероцикла, где фенил и гетероцикл могут быть сконденсированы с другим гетероциклом, который сам необязательно может быть замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, -CO₂R¹⁰ или -C_1-3алкила, и где алкенил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C_1-3алкила, фенила или гетероцикла;

V обозначает С_1-6алкил или фенил;

R¹² обозначает водород, С_1-4алкил или R¹² присоединен через связь из 1-5 углеродных атомов к одному из атомов углерода V с образованием цикла;

R⁴ отсутствует, если X представляет О или N, или если двойная связь соединяет атомы углерода, к которым присоединены R³ и R⁶, или R⁴ обозначает гидрокси, С_0-6алкил, С_1-6алкилгидрокси, -O-C_1-3алкил, -CO₂R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ или -CN;

или R³ и R⁴ объединены вместе, образуя 1H-инденил, 2,3-дигидро-1H-инденил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил, 2,3-дигидробензотиофуранил, 1,3-дигидроизобензотиофуранил, 6H-циклопента[d]изоксазол-3-олил, циклопентанильный или циклогексанильное кольцо, где данный полученный цикл необязательно является замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, гидрокси, C_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -C_0-3CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ или -С_0-3гетероциклила;

или R³ и R⁵, или R⁴ и R⁶ объединены вместе, образуя фенил или гетероциклическое кольцо, где данный цикл является необязательно замещенным 1-7 независимыми заместителями из галогена, трифторметила, гидрокси, C_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰ или -CONR¹⁰R¹⁰;

R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород, гидрокси, С_1-6алкил, С_1-6алкил-CO₂R¹⁰, С_1-6алкилгидрокси, -O-C_1-3алкил или галоген; или =О, если R⁵ или R⁶ присоединен к данному кольцу через двойную связь;

если Z=C, R⁷ обозначает водород, гидрокси, галоген, С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, -O-C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора, -NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰CO₂R¹¹, -NR¹⁰CONR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰SO₂-NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰-SO₂-R¹¹, гетероцикл, -CN, -CONR¹⁰R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -NO₂, -S-R¹⁰, -SO-R¹¹, -SO₂-R¹¹ или -SO₂-NR¹¹R¹¹;

если Z=N, R⁷ отсутствует или является оксидом (давая в результате N-оксид пиридина);

R⁸ обозначает водород, С_1-6алкил, трифторметил, трифторметокси, хлор, фтор, бром или фенил;

R⁹ обозначает SO₂R¹¹, COR¹⁰, CONHR¹⁰, CO₂R¹¹ или SO₂NHR¹⁰;

R¹⁰ обозначает водород, -C_1-6алкил, бензил, фенил или -С_0-6алкил-C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 независимыми заместителями из галогена, C_1-3алкила, C_1-3алкокси или трифторметила;

R¹¹ обозначает C_1-6алкил, -С_0-6алкил-C_3-6циклоалкил, бензил или фенил, необязательно замещенный 1-3 независимыми заместителями из галогена, C_1-3алкила, C_1-3алкокси или трифторметила;

n¹ и n² независимо равны 0, 1 или 2, причем сумма n¹ и n² равна 2, и

пунктирная линия представляет необязательную связь.

В другом варианте данного одного аспекта настоящее изобретение касается соединений, представленных формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей или индивидуальных диастереомеров, в которых

X обозначает C;

Y обозначает O, S, SO, SO₂ или NR⁹;

Z обозначает C или N;

R¹ обозначает водород, -С_0-6алкил-W-(С_1-6алкил)-, -(С_0-6алкил)-W-(С_0-6алкил)-(С_3-7циклоалкил)-(С_0-6алкил), -(С_0-6алкил)-W-фенил или -(С_0-6алкил)-W-гетероцикл, где алкил, фенил, гетероцикл и циклоалкил необязательно являются замещенными 1-7 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -O-С_1-3алкила, трифторметила, С_1-3алкила, -O-С_1-3алкила, -CO₂R¹⁰, -CN, -NR¹⁰R¹⁰, -NR¹⁰COR¹⁰, -NR¹⁰SO₂R¹¹ или -CONR¹⁰R¹⁰;

W обозначает простую связь, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -CO₂-, -CONR¹⁰- или -NR⁹-;

R² обозначает -галоген, -С_0-6алкил, С_0-6алкил-W-С_1-6алкил, С_0-6алкил-W-C_3-7циклоалкил, С_0-6алкил-W-фенил или С_0-6алкил-W-гетероцикл, где С_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, фенил и гетероцикл необязательно являются независимо замещенными 1-6 заместителями из галогена, трифторметила, -CN, -C_1-6алкила или гидрокси;

R³ обозначает -ОН, -С_0-6алкил, -(С_0-6алкил)фенил, -(С_0-6алкил)гетероцикл, -(С_0-6алкил)C_3-7циклоалкил, -(С_0-6алкил)-CO₂R¹⁰, -(С_0-6алкил)-(C_2-6алкенил)-CO₂R¹⁰, -(С_0-6алкил)-SO₃H, -(С_0-6алкил)-W-С_0-4алкил, -(С_0-6алкил)-CONR¹⁰-фенил, -(С_0-6алкил)-CONR¹²-V-CO₂R¹⁰, -O-SO₂-фенил-С_0-6алкил, -C(O)-N-(С_0-6алкил)(С_0-6алкил), -оксазолил-С_0-6алкил, -оксазолил-С_0-6алкил-O-С_0-6алкил, фенил, пиридил, диазолил, тетразолил, тиадиазолонил, оксадиазолонил, тиазолфенил или N-оксидпиридил, и где R³ отсутствует, если X представляет O, и где С_0-6алкил является необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями из галогена, гидрокси, -С_0-6алкила, -O-C_1-3алкила, трифторметила или -С_0-2алкилфенила, и где фенил, пиридил, диазолил, тетразолил, тиадиазолонил, оксадиазолонил, тиазолфенил, N-оксидпиридил, гетероцикл, циклоалкил или С_0-4алкил является необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями из галогена, трифторметила, гидрокси, С_1-3алкила, -O-C_1-3алкила, -C_0-3-CO₂R¹⁰, -CN, -(С_0-6алкил)-C(O)-(С_0-6алкил), -NR¹⁰R¹⁰, -CONR¹⁰R¹⁰ или -(C_0-3алкил)гетероцикла, где фенил и гетероцикл могут быть сконденсированы с другим гетероциклом, который сам необязательно может быть замещенным 1-2 з