Производные гексагидродиазепинона, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение для получения лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого диабета

Производные гексагидродиазепинона, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение для получения лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Диабет относится к патологическому процессу, вызванному многочисленными этиологическими факторами, и характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме либо гипергликемией натощак или после введения глюкозы при проведении теста на толерантность к глюкозе при пероральном приеме. Стойкая или неконтролируемая гипергликемия связана с повышенным числом заболеваний и преждевременной смертностью. Часто аномальный гомеостаз глюкозы связан как с прямыми, так и опосредованными изменениями метаболизма липидов, липопротеинов и аполипопротеинов и другим метаболическим и гемодинамическим нарушением. Следовательно, пациенты, страдающие сахарным диабетом типа 2, имеют особенно повышенный риск макрососудистых и микрососудистых осложнений, включающих коронарную болезнь сердца, инсульт, заболевание периферических сосудов, гипертензию, нефропатию, нейропатию и ретинопатию. Поэтому терапевтическое регулирование гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов и гипертензии является крайне важным в клинической терапии и при лечении сахарного диабета.

Существуют две обычно определяемые формы диабета. При диабете типа 1 или инсулинзависимом сахарном диабете (ИЗСД) у пациентов вырабатывается небольшое количество инсулина либо не вырабатывается инсулин, гормон, который регулирует утилизацию глюкозы. При диабете типа 2 или инсулиннезависимом сахарном диабете (ИНЗСД) содержание инсулина в плазме пациентов часто такое же или даже повышенное по сравнению с таковым у людей, которые не страдают диабетом; однако у таких пациентов развивается резистентность к инсулинстимулирующему действию на глюкозу и метаболизм липидов в основных тканях, чувствительных к инсулину, таких как мышцы, печень и жировые ткани, и содержание инсулина в плазме, хотя и повышенное, является недостаточным для компенсации четко выраженной резистентности к инсулину.

Резистентность к инсулину, по существу, не является следствием уменьшенного количества инсулиновых рецепторов, а следствием дефекта связывания пост-инсулинового рецептора, который еще не изучен. Такая резистентность к инсулиновой восприимчивости приводит в результате к недостаточной активации инсулина при накоплении глюкозы, окислению и сохранению глюкозы в мышцах, и недостаточному подавлению инсулина при липолизисе в жировых тканях и продуцированию и секреции глюкозы в печени.

Доступные способы лечения диабета типа 2, которые не изменились существенным образом за многие годы, выявили ряд ограничений. Несмотря на то, что физические упражнения и снижение калорий в пищевом рационе может эффективно улучшить диабетическое состояние, соблюдение такого лечения является очень сложным из-за прочно укрепившегося малоподвижного образа жизни и избытка потребления пищи, особенно пищи, содержащей высокое количество насыщенных жиров. Увеличение уровня инсулина в плазме путем введения сульфонилмочевины (например, толбутамида и глипизида) или меглитинида, которые стимулируют β-клетки поджелудочной железы для секреции большего количества инсулина, и/или путем инъекции инсулина, если сульфонилмочевина или меглитинид становятся неэффективными, могут привести к концентрациям инсулина выше достаточной для стимуляции особенно инсулин-резистентных тканей. Однако опасно низкие уровни глюкозы в плазме могут быть результатом введения инсулина или стимуляторов секреции инсулина (сульфонилмочевины или меглитинида) и могут привести к повышенному уровню резистентности к инсулину вследствие даже более высоких уровней инсулина в плазме. Бигуаниды увеличивают чувствительность к инсулину, приводящую к некоторой коррекции гипергликемии. Однако два бигуанидина, фенформин и метформин могут индуцировать лактоцидоз и тошноту/диарею. Метформин имеет меньше побочных эффектов, чем фенформин, и часто назначается при лечении диабета типа 2.

Глитазоны (т.е. 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) представляют собой недавно описанный класс соединений с потенциалом улучшения многих симптомов диабета типа 2. Такие агенты, по существу, увеличивают чувствительность к инсулину в мышцах, печени и жировой ткани в некоторых моделях животных диабета типа 2, что приводит в результате к частичной или полной коррекции повышенных уровней глюкозы в плазме без случаев гипогликемии. Глитазоны, которые продаются в настоящее время, являются агонистами рецептора, активируемыми пролифераторами пероксисом (PPAR), главным образом подтипа PPAR-гамма. Обычно предполагается, что PPAR-гамма агонизм является ответственным за улучшение сенсибилизации к инсулину, которая обнаружена с помощью глитазонов. Более новые агонисты PPAR, которые начали тестировать для лечения диабета типа 2, являются агонистами подтипа альфа, гамма или дельта, или их комбинацией и во многих случаях химически отличаются от глитазонов (т.е. они не являются тиазолидиндионами). Серьезные побочные эффекты (например, гепатотоксичность) возникали с некоторыми глитазонами, такими как троглитазон.

Другие способы лечения заболевания все еще находятся на стадии исследования. Новые биохимические достижения, которые введены недавно или все еще находятся на стадии разработки, включают в себя лечение ингибиторами альфа-глюкозидов (например, акарбоз) и ингибиторами протеина тирозин-фосфатазы-1B (PTP-1B).

Соединения, которые являются ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-IV ("DP-IV" или "DPP-IV"), также находятся на стадии исследования как лекарственные средства, которые могут быть пригодными при лечении диабета, и более конкретно диабета типа 2. См., например, WO 97/40832, WO 98/19998, патент США №. 5939560, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163-1166 (1996); и Bioorg. Med. Chem. Lett. 6: 2745-2748 (1996). Применимость ингибиторов DP-IV при лечении диабета типа 2 основана на том факте, что DP-IV in vivo легко инактивирует глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) и гастроингибирующий кишечный пептид (GIP). GLP-1 и GDP являются инкретинами и продуцируются при потреблении пищи. Инкретины стимулируют продуцирование инсулина. Ингибирование DP-IV приводит к снижению инактивации инкретинов и это, в свою очередь, приводит к увеличению эффективности инкретинов при стимуляции продуцирования инсулина поджелудочной железой. Таким образом, ингибирование DP-IV приводит в результате к повышенному уровню инсулина в сыворотке. Преимущественно, поскольку инкретины продуцируются телом только при приеме пищи, предполагается, что ингибирование DP-IV не увеличивает уровень инсулина в несоответствующие моменты времени, такие как между приемами пищи, что может привести к чересчур низкому уровню сахара в крови (гипогликемии). Следовательно, предполагается, что ингибирование DP-IV увеличивает инсулин без увеличения риска гипогликемии, которая представляет собой опасный побочный эффект, связанный с использованием стимуляторов секреции инсулина.

Ингибиторы DP-IV также имеют другие терапевтические применения, как изложено в настоящем описании. Ингибиторы DP-IV в настоящее время еще не изучены в достаточной степени, особенно с точки зрения их применимости в отношении не только диабета, но и других заболеваний. Для того чтобы можно было обнаружить улучшенные DP-IV для лечения диабета и потенциально других заболеваний и состояний, необходимы новые соединения. Терапевтический потенциал ингибиторов DP-IV для лечения диабетов типа 2 обсуждается D. J. Drucker в Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003) и K. Augustyns, и др., в Exp. Opin. Ther. Patents. 13: 499-510 (2003).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-IV ("DP-IV inhibitors") и могут использоваться при лечении или предупреждении заболеваний, в которые вовлечен фермент дипептидилпептидаза-IV, таких как диабет и более конкретно диабет типа 2. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений и композиций для предупреждения или лечения таких заболеваний, в которые вовлечен фермент дипептидилпептидаза-IV.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к производным гексагидродиазепинона, которые могут использоваться в качестве ингибитора дипептидилпептидазы-IV. Соединения по настоящему изобретению описываются структурной формулой I:

или ее фармацевтически приемлемой солью; где каждый n, независимо, равен 0, 1 или 2;

Ar представляет собой фенил, замещенный от одного до пяти заместителями R³;

R¹ выбран из группы, состоящей из

водорода,

C_1-10алкила, где алкил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкокси, карбокси, C_1-6алкилоксикарбонила и фенил-C_1-3алкокси, где алкокси является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-арила, где арил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, гидрокси, R², OR², NHSO₂R², NR²SO₂R², SO₂R², CO₂H, и C_1-6алкилоксикарбонила,

(CH₂)_n-гетероарила, где гетероарил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из оксо, гидрокси, галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-C_3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена; и

где любой атом углерода метилена (CH₂) в R¹ является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C_1-4алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из

водорода,

галогена,

циано,

гидрокси,

C_1-6алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена,

C_1-6алкокси, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена,

карбокси,

алкоксикарбонила,

амино,

NHR²,

NR²R²,

NHSO₂R²,

NR²SO₂R²,

NHCOR²,

NR²COR²,

NHCO₂R²,

NR²CO₂R²,

SO₂R²,

SO₂NH₂,

SO₂NHR² и

SO₂NR²R²;

каждый R² независимо представляет собой C_1-6алкил, незамещенный или замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, CO₂H и C_1-6алкилоксикарбонила;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из:

водорода,

циано,

карбокси,

C_1-6алкилоксикарбонила,

C_1-10алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкокси, карбокси, C_1-6алкилоксикарбонила, и фенил-C_1-3алкокси, где алкокси является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-арила, где арил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-гетероарила, где гетероарил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из оксо, гидрокси, галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-C_3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_nCONR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, тетразолила, тиазолила, (CH₂)_n-фенила, (CH₂)_n-C_3-6циклоалкила и C_1-6алкила, где алкил является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена, и где фенил и циклоалкил являются незамещенными или замещенными от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена и;

или где R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина; и где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена; и где любой атом углерода метилена (CH₂) в R⁴ или R⁵ является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C_1-4алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена; и

R⁸ и R⁹, каждый, независимо, представляют собой водород или C_1-6алкил.

В одном из вариантов осуществления соединений по настоящему изобретению атом углерода, помеченный *, имеет Rконфигурацию, как изображено на формуле Ia:

где Ar, R¹, R⁴, R⁵, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в настоящем описании.

Во втором варианте осуществления соединений по настоящему изобретению R³ выбран из группы, состоящей из

водорода,

галогена,

циано,

гидрокси,

C_1-6алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена, и

C_1-6алкокси, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена.

В классе таких вариантов осуществления R³ выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, трифторметила и метила. В подклассе указанного класса R³ выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора.

В третьем варианте осуществления соединений по настоящему изобретения R¹ выбран из группы, состоящей из:

водорода,

C_1-6алкила, где является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкокси, карбокси, C_1-6алкилоксикарбонила и фенил-C_1-3алкокси, где алкокси является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-C_3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена; и

где любой атом углерода метилена (CH₂) в R¹ является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C_1-4алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена.

В классе такого варианта осуществления соединений по настоящему изобретению R¹ выбран из группы, состоящей из

водорода,

C_1-4алкила,

2,2,2-трифторэтила,

метоксикарбонилметила,

карбоксиметила,

гидроксиэтила,

бензилоксиметила,

бензилоксиэтила и

циклопропила.

В подклассе указанного класса R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, трет-бутила и циклопропила.

В четвертом варианте осуществления соединений по настоящему изобретению R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из:

водорода,

С_1-10алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкокси, карбокси, C_1-6алкилоксикарбонила и фенил-C_1-3алкокси, где алкокси является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-арила, где арил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-гетероарила, где гетероарил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из оксо, гидрокси, галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-C_3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

где любой атом углерода метилена (CH₂) в R⁴ или R⁵ является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C_1-4алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена.

В классе такого варианта осуществления соединений по настоящему изобретению R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из:

водорода,

C_1-6алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкокси, карбокси, C_1-6алкилоксикарбонила и фенил-C_1-3алкокси, где алкокси является незамещенным или замещенным от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-арила, где арил является незамещенным или замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-гетероарила, где гетероарил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена,

(CH₂)_n-C_3-6циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где алкил и алкокси являются незамещенными или замещенными от одного до пяти атомами галогена, и

где любой атом углерода метилена (CH₂) в R⁴ или R⁵ является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C_1-4алкила, незамещенного или замещенного от одного до пяти атомами галогена.

В подклассе указанного класса R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из:

водорода,

CH₃,

CH₂CH₃,

CH₂CH(CH₃)₂,

CH₂-циклопропила,

CH₂-циклогексила,

CH₂OCH₂Ph,

CH₂OH

CH₂Ph,

CH₂(3-OCF₃-Ph),

CH₂(4-OCF₃-Ph),

CH₂(3-CF₃,5-CF₃-Ph),

CH₂(2-CF₃-Ph),

CH₂(2-Cl-Ph),

CH₂(2-Me-Ph),

CH₂(2-Me,5-Me-Ph),

CH₂(2-Ph-Ph),

CH₂(2-F,5-F-Ph),

CH₂(2-F-Ph),

CH₂(2-F,3-F-Ph),

CH₂(2-пиридинил),

CH₂(3-пиридинил),

CH₂(4-пиридинил),

CH₂(1-оксидопиридин-2-ил),

CH₂(1-оксидопиридин-3-ил),

CH₂(1H-пиразол-1-ил),

CH₂(2-F,6-F-Ph) и

CH₂CF₃.

В дополнительном подклассе указанного класса R⁵ представляет собой водород.

В пятом варианте осуществления соединений по настоящему изобретению R⁸ и R⁹ независимо выбираны из водорода и метила.

В классе такого варианта осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

В шестом варианте осуществления по настоящему изобретению представлены соединения формулы Ia, где R¹ выбран из группы, состоящей из

водорода,

C_1-4алкила,

2,2,2-трифторэтила,

метоксикарбонилметила,

карбоксиметила,

гидроксиэтила,

бензилоксиметила,

бензилоксиэтила и

циклопропила;

R³ представляет собой водород, хлор или фтор;

R⁴ выбран из группы, состоящей из:

водорода,

CH₃,

CH₂CH₃,

CH₂CH(CH₃)₂,

CH₂-циклопропила,

CH₂-циклогексила,

CH₂OCH₂Ph,

CH₂OH

CH₂Ph,

CH₂(3-OCF₃-Ph),

CH₂(4-OCF₃-Ph), и

CH₂(3-CF₃,5-CF₃-Ph),

CH₂(2-CF₃-Ph),

CH₂(2-Cl-Ph),

CH₂(2-Me-Ph),

CH₂(2-Me,5-Me-Ph),

CH₂(2-Ph-Ph),

CH₂(2-F,5-F-Ph),

CH₂(2-F-Ph),

CH₂(2-F,3-F-Ph),

CH₂(2-пиридинил),

CH₂(3-пиридинил),

CH₂(4-пиридинил),

CH₂(1-оксидопиридин-2-ил),

CH₂(1-оксидопиридин-3-ил),

CH₂(1H-пиразол-1-ил),

CH₂(2-F,6-F-Ph) и

CH₂CF₃; и

R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

В классе такого варианта осуществления R⁵ представляет собой водород.

Иллюстративные, но не ограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов дипептидилпиптедазы-IV являются следующими:

или их фармацевтически приемлемые соли.

Как используется в настоящем описании, применяются нижеследующие определения:

"Алкил", а также другие группы, имеющие приставку "алк", такие как алкокси и алканоил, обозначают углеродную цепь, которая может быть линейной или разветвленной, и их сочетания, кроме углеродной цепи, определенной иным способом. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и т.п. Там, где допускается определенное количество атомов углерода, например из C_3-10, термин алкил также включает в себя циклоалкильные группы и сочетания линейных или разветвленных алкильных цепей, объединенных с циклоалкильными структурами. Если количество атомов углерода не указано, подразумевается C_1-6.

"Циклоалкил" представляет собой подкласс алкила и означает насыщенное углеводородное кольцо, имеющее определенное количество атомов углерода. Примеры циклоалкила включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п. Обычно циклоалкильная группа представляет собой моноциклическую, кроме установленных иным способом. Группы циклоалкила являются насыщенными, кроме определенных иным способом.

Термин "алкокси" относится к алкоксидам линейной или разветвленной цепи с определенным количеством атомов углерода (например, C_1-6алкокси) или любым количеством внутри данного диапазона [т.е. метокси (MeO-), этокси, изопропокси и т.д.].

Термин "алкилтио" относится к алкилсульфидам линейной или разветвленной цепи с определенным количеством атомов углерода (например, C_1-6алкилтио) или любым количеством внутри данного диапазона [т.е. метилтио (MeS-), этилтио, изопропилтио и т.д.].

Термин "алкиламино" относится к линейным или разветвленным алкиламинам с определенным количеством атомов углерода (например, C_1-6алкиламино) или любым количеством внутри данного диапазона [т.е. метиламино, этиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, и т.д.].

Термин "алкилсульфонил" относится к алкилсульфонилам линейной или разветвленной цепи с определенным количеством атомов углерода (например, C_1-6алкилсульфонил) или любым количеством внутри данного диапазона [т.е. метилсульфонил (MeSO₂-), этилсульфонил, изопропилсульфонил, и т.д.].

Термин "алкилоксикарбонил" относится к сложным эфирам, линейной или разветвленной цепи, производным карбоновых кислот по настоящему изобретению с определенным количеством атомов углерода (например, C_1-6 алкилоксикарбонил), или любым количеством внутри данного диапазона [т.е. метилоксикарбонил (MeOCO-), этилоксикарбонил или бутилоксикарбонил].

"Арил" означает моно- или систему полициклических ароматических колец, содержащих атомы углерода. Предпочтительными арилами являются моноциклические или системы бициклических 6-10-членных ароматических колец. Фенил и нафтил являются предпочтительными арилами. Наиболее предпочтительным арилом является фенил.

"Гетероцикл" и "гетероциклил" относятся к насыщенным или ненасыщенным неароматическим кольцам или системам колец, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S и N, дополнительно включающим в себя окисленные формы серы, а именно SO и SO₂. Примеры гетероциклов включают в себя тетрагидрофуран (THF), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п.

"Гетероарил" означает ароматический или частично ароматический гетероцикл, который содержит, по меньшей мере, один гетероатом в кольце, выбранный из O, S и N. Таким образом, гетероарилы включают в себя гетероарилы, слитые с другими видами колец, такими как арилы, циклоалкилы и гетероциклы, которые не являются ароматическими. Примеры гетероарильных групп включают в себя: пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил, триазинил, тиенил, пиримидил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензофуранил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, карбазолил, бензодиоксолил, хиноксалинил, пуринил, фуразанил, изобензилфуранил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, хинолил, индолил, изихинолил, дибензофуранил и т.п. Для гетероциклильных и гетероарильных групп включаются кольца и системы колец, содержащие от 3-15 атомов, образующие 1-3 кольца.

"Галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. В общем случае хлор и фтор являются предпочтительными. Фтор является наиболее предпочтительным, если галогены являются замещенными на алкильной или алкокси группе (например, CF₃O и CF₃CH₂O).

Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров и таким образом могут встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, одних энантиомеров, смесей диастереомеров и отдельных диастереомеров. Соединения по настоящему изобретению имеют один асимметрический центр на атоме углерода, помеченном * в формуле Ia. Дополнительные асимметрические центры могут присутствовать в молекуле в зависимости от природы различных заместителей. Каждый такой асимметрический центр может независимо создавать два оптических изомера и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем по настоящему изобретению. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы указанных соединений.

Некоторые соединения, представленные в настоящем описании, содержат олефиновые двойные связи, и, если только не указано противное, подразумевается, что они включают в себя как E, так и Z геометрические изомеры.

Некоторые соединения, представленные в настоящем описании, могут существовать в виде таутомеров, которые имеют разные точки присоединения водорода, сопровождаемые одним или несколькими перемещениями двойных связей. Например, кетон и его енольная форма представляют собой кето-енольный таутомер. Отдельные таутомеры, а также их смеси охватываются соединениями по настоящему изобретению.

Формула I показывает структуры класса соединений без предпочтительной стереохимии. Формула Ia показывает предпочтительную стереохимию атома углерода, к которому присоединена аминогруппа бета-аминокислоты, из которой эти соединения получают.

Независимый синтез этих диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть осуществлены, как известно, в данной области техники, при помощи подходящей модификации методов, описанных в настоящем описании. Их абсолютная стереохимия может быть определена при помощи рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые преобразуют, если необходимо, с помощью реагентов, содержащих асимметричный центр известной абсолютной конфигурации.

При желании, рацемические смеси соединений могут быть разделены для того, чтобы выделить отдельные энантиомеры. Разделение может быть осуществлено способами, хорошо известными в данной области техники, такими как связывание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением для образования смеси диастереомеров, с последующим разделением отдельных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция присоединения часто представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистых кислоты или основания. Затем производные диастереомеров могут быть преобразованы в чистые энантиомеры расщеплением дополнительных хиральных остатков. Рацемические смеси таких соединений также могут быть разделены непосредственно хроматографическими способами, использующими хиральные неподвижные фазы, способами, которые хорошо известны в данной области техники.

В качестве альтернативы любой энантиомер соединения может быть получен стереоселективным синтезом, используя оптически чистые исходные вещества или реагенты известной конфигурации, способами, хорошо известными в данной области техники.

Должно быть понятно, как используется в настоящем описании, что ссылки на соединения структурной формулы I также означают включение фармацевтически приемлемых солей, а также солей, которые не являются фармацевтически приемлемыми, если они использованы в качестве предшественников для свободных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, или при других синтетических манипуляциях.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде фармацевтически приемлемой соли. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли основных соединений, охваченные термином "фармацевтически приемлемая соль", относятся к нетоксичным солям соединений по настоящему изобретению, которые обычно получают при взаимодействии реакции свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Характерные соли основных соединений по настоящему изобретению включают в себя, без ограничения, следующие: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, глюколлиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, соль N-метилглюкамин аммония, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), палмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Кроме того, если соединения по настоящему изобретению несут кислую составляющую, их подходящие фармацевтически приемлемые соли включают в себя, без ограничения, соли, полученные из неорганических оснований, включающих в себя алюминий, аммоний, кальций, медь, железо (III), железо (II), литий, магний, марганец (III), марганец (II), калий, натрий, цинк и т.п. Более конкретно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов, циклических аминов и основных неионнообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.

Также в случае присутствия в соединениях по настоящему изобретению группы карбоновой кислоты (-COOH) или спирта могут использоваться фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные карбоновых кислот, такие как метиловый, этиловый, или пивалоилоксиметиловый, или ацильные производные спиртов, такие как ацетат или малеат. Включены эфиры и ацильные группы, известные в данной области техники для модификации характеристик растворимости или гидролиза для использования в качестве составов с замедленным высвобождением или пролекарства.

Сольваты и более конкретно гидраты соединений структурной формулы I также включены в настоящее изобретение.

Иллюстрацией по настоящему изобретению является применение соединений, приведенное в примерах и настоящем описании.

Целевые соединения пригодны в способе ингибирования фермента дипептидилпептидазы-IV у пациента, такого как млекопитающее, при необходимости такого ингибирования, путем введения эффективного количества соединения. Настоящее изобретение относится к применению соединений, приведенных в настоящем описании, в качестве ингибиторов активности фермента дипептидилпептидазы-IV.

Помимо приматов, например людей, согласно способу по настоящему изобретению, может быть излечено множество других млекопитающих. Например, могут быть излечены млекопитающие, включающие в себя, без ограничения, коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, морских свинок, крыс или другие виды крупного рогатого скота, мелкого рогатого скота, лошадиных, псовых, кошачьих, грызунов или мышевидных. Однако способ также может быть применен к другим видам, таким как виды птиц (например, цыплята).

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения лекарственного средства для ингибирования активности фермента дипептидилпептидазы-IV у людей и животных, включающего объединение соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Объектом, излечиваемым настоящими способами, обычно является млекопитающее, предпочтительно человек, мужчина или женщина, у которого желательно ингибировать активность фермента дипептидилпептидазу-IV. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество целевого соединения, которое может вызвать биоло