1,5-бензотиазепины и их применение в качестве антигиперлипидемических средств

1,5-бензотиазепины и их применение в качестве антигиперлипидемических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Данное изобретение относится к производным бензотиазепина или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, сольватам таких солей и пролекарствам. Данные бензотиазепины обладают ингибирующей активностью в отношении транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке (ileal bile acid transport - IBAT), поэтому представляют интерес для лечения заболеваний, связанных с состояниями гиперлипемии, и полезны в способах лечения теплокровных животных, таких как человек. Изобретение также относится к способам получения указанных производных бензотиазепина, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к их применению в производстве лекарственных средств, предназначенных для ингибирования IBAT в организме теплокровного животного, такого как человек.

Хорошо известно, что состояния гиперлипемии, связанные с повышенными концентрациями общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, являются главными факторами риска для сердечно-сосудистого атеросклероза (см., например, «Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View» Assman G., Garmena R., Cullen P. et al.; Circulation 1999, 100, 1930-1938, «Diabetes and Cardiovascular Desease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association» Grundy S., Benjamin I., Burke G., et al.; Circulation, 1999, 100, 1134-46). Установлено, что нарушение циркуляции желчных кислот в полости кишечника снижает уровень холестерина. Разработанные ранее терапевтические методы снижения концентрации холестерина включают, например, лечение ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, предпочтительно, статинами, такими как симвастатин (simvastatin) и флувастатин (fluvastatin), или лечение веществами, связывающими желчную кислоту, такими как смолы. Широко применяемыми веществами, связывающими желчную кислоту, являются, например, холестирамин (cholestyramine) и холестипол (cholestipol). Один из предложенных ранее методов терапевтического лечения («Bile Acids and Lopoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era» Angelin B., Eriksson M., Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74) включает лечение веществами, обладающими ингибирующим действием в отношении IBAT.

Повторная абсорбция желчной кислоты из желудочно-кишечного тракта является нормальным физиологическим процессом, который протекает, главным образом, в подвздошной кишке по механизму IBAT. Ингибиторы IBAT могут использоваться в лечении гиперхолестеринемии (см., например, публикацию «Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties», Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287). Таким образом, подходящие соединения, обладающие такой ингибирующей активностью в отношении IBAT, полезны и при лечении болезненных состояний, связанных гиперлипемии. Соединения, обладающие такой ингибирующей активностью в отношении IBAT, были описаны в литературе (см., например, соединения, описанные в WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/181884, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906 и ЕР 0864582.

Дополнительный аспект данного изобретения относится к применению соединений данного изобретения при лечении дислипидемических состояний и расстройств, таких как гиперлипемия, гипертриглицеридемия, гипербеталипопротеинемия (высокий уровень содержания LDL), гипербеталипопротеинемия (высокий уровень содержания VLDL), гиперхиломикронемия, гиполипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия и гипоальфалипопротеинемия (низкое содержания HDL). Кроме того, ожидается, что эти соединения будут полезны для профилактики и лечения различных клинических состояний, таких как атеросклероз, сужение артерий, аритмия, гипертромботические состояния, сосудистая дисфункция, эндотелиальная дисфункция, сердечная недостаточность, коронарные болезни сердца, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, стенокардия, периферийные сосудистые заболевания, воспаление сердечно-сосудистых тканей, таких как сердце, клапан, сосудистая сеть, артерии и вены, аневризмы, стеноз, рестеноз, сосудистые бляшки, сосудистые жировые прожилки, лейкоцитарная, моноцитарная и/или макрофагоцитарная инфильтрация, уплотнение внутренней оболочки сосудов (intimital thickening), медиальное истончение сосудов (medial thinning), инфекционная и хирургическая травма и сосудистый тромбоз, удар и временные приступы ишемии.

Данное изобретение основано на открытии того факта, что некоторые производные бензотиазепина неожиданно ингибируют IBAT. Ожидается, что данные свойства представляют интерес для лечения заболеваний, связанных с состояниями гиперлипидемии.

Соответственно, данное изобретение предлагает соединение формулы (I):

где

R^V и R^W независимо выбраны из водорода или С_1-6алкила;

R¹ и R² независимо выбраны из С_1-6алкила;

R^x и R^y независимо выбраны из водорода или С_1-6алкила, или один из R^x и R^y представляет собой водород или С_1-6алкил, а другой представляет собой гидроксил или С_1-6алкокси;

R^z выбран из галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, С_1-6алканоилокси, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алканоиламино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_1-6алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкоксикарбониламино, уреидо, N'-(С_1-6алкил)уреидо, N-(С_1-6алкил)уреидо, N',N'-(С_1-6алкил)₂уреидо, N'-(С_1-6алкил)-N-(С_1-6алкил)уреидо, N',N'-(С_1-6алкил)₂-N-(С_1-6алкил)уреидо, N-(С_1-6алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила;

V принимает значение от 0 до 5;

один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (IA):

R³ и R⁶ и второй из R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-(C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, С_1-4алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2, С_1-4алкоксикарбонила, N-(C_1-4алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-4алкил)₂сульфамоила; где R³ и R⁶ и второй из R⁴ и R⁵ могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими R¹⁶;

D представляет собой -О-, -N(R^a)-, -S(O)_b- или -CH(R^a)-; где R^a представляет собой водород или С_1-6алкил, и b принимает значение от 0 до 2;

кольцо А представляет собой арил или гетероарил; где кольцо А является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁷;

R⁷ представляет собой водород, С_1-4 алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R⁷ является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁸;

R⁸ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, С_1-4 алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R¹⁰ является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁹;

R¹¹ представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, тетразолил, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) или

-P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбраны из С_1-6алкила; либо R¹¹ представляет собой группу формулы (IB):

где:

Х представляет собой -N(R^q)-, -N(R^q)C(O)-, -O- и -S(O)_a; где а принимает значение от 0 до 2, и R^q представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹² представляет собой водород или С_1-4 алкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, С_1-4алкила, карбоциклила, гетероциклила или R²³; где указанные С_1-4алкил, карбоциклил или гетероциклил могут быть независимо необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰;

R¹⁵ представляет собой карбокси группу, сульфо, сульфино, фосфоно, тетразолил, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^е),

-P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбраны из С_1-6алкила; или R¹⁵ представляет собой группу формулы (IC):

где

R²⁴ выбран из водорода или С_1-4 алкила;

R²⁵ выбран из водорода, С_1-4алкила, карбоциклила, гетероциклила или R²⁷; где указанные С_1-4алкил, карбоциклил или гетероциклил могут быть независимо необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁸;

R²⁶ выбран из карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, тетразолила, -P(O)(OR^g)(OR^h), -P(O)(OH)(OR^g), -P(O)(OH)(R^g) или

-P(O)(OR^g(R^h), где R^g и R^h независимо выбраны из С_1-6алкила;

р принимает значение от 1 до 3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

q принимает значение от 0 до 1;

r принимает значение от 0 до 3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m принимает значение от 0 до 2; где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными;

n принимает значение от 1 до 3; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

z принимает значение от 0 до 3; где значения R²⁵ могут быть одинаковыми или разными;

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-(C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, С_1-4алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2, С_1-4алкоксикарбонила, N-(C_1-4алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-4алкил)₂сульфамоила; где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ могут быть независимо необязательно замещенными по углероду одним или несколькими R²¹;

R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁷ и R²⁸ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-(C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, С_1-4алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2, С_1-4алкоксикарбонила, N-(C_1-4алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-4алкил)₂сульфамоила, карбоциклила, гетероциклила, сульфо, сульфино, амидино, фосфоно, P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) или -P(O)(OR^a)(R^b), где R^a и R^b независимо выбраны из С_1-6алкила; и где R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁷ и R²⁸ могут быть независимо необязательно замещенными по углероду одним или несколькими R²²;

R²¹ и R²² независимо выбраны из галогена, гидроксила, циано, карбамоила, уреидо, амино, нитро, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, трифторметила, трифтометокси, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, метоксикарбонила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила и N,N-диметилсульфамоила;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство.

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения, предложено соединение формулы (I'):

где

R¹ и R² независимо выбраны из С_1-6алкила;

один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (IA'):

R³ и R⁶ и второй из R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-(C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, С_1-4алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2, С_1-4алкоксикарбонила, N-(C_1-4алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-4алкил)₂сульфамоила; где R³ и R⁶ и второй из R⁴ и R⁵ могут быть необязательно замещенными по углероду одним или несколькими R¹⁶;

Кольцо А представляет собой арил или гетероарил; где кольцо А является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³;

R⁷ представляет собой водород, С_1-4 алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R⁷ является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁸;

R⁸ представляет собой водород, С_1-4алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R⁸ является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁵;

R⁹ представляет собой представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, тетразолил, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c),

-P(O)(OH)(R^d) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбраны из С_1-6алкила; или R⁹ представляет собой группу формулы (IB');

где

R¹⁰ представляет собой водород, С_1-4 алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R¹⁰ является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁶;

R¹¹ представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбраны из С_1-6алкила;

р принимает значение от 1 до 3; где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными;

m принимает значение от 0 до 2; где значения R⁸ могут быть одинаковыми или разными;

n принимает значение от 1 до 3; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-(C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, С_1-4алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2, С_1-4алкоксикарбонила, N-(C_1-4алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-4алкил)₂сульфамоила; где R¹², R¹³ и R¹⁴ могут быть независимо необязательно замещенными по углероду одним или несколькими R¹⁷;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-(C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, С_1-4алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2, С_1-4алкоксикарбонила, N-(C_1-4алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-4алкил)₂сульфамоила, сульфо, сульфино, амидино, фосфоно,

-P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) или -P(O)(OR^a)(R^b), где R^a и R^b независимо выбраны из С_1-6алкила; и где R¹⁵ и R¹⁶ могут быть независимо необязательно замещенными по углероду одним или несколькими R¹⁸;

R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из галогена, гидроксила, циано, карбамоила, уреидо, амино, нитро, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, трифторметила, трифтометокси, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, метоксикарбонила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила и N,N-диметилсульфамоила;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство.

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения, предложено соединение формулы (I''):

где

R¹ и R² независимо выбраны из С_1-6алкила;

один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (IA''):

R³ и R⁶ и второй из R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-(C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, С_1-4алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2, С_1-4алкоксикарбонила, N-(C_1-4алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-4алкил)₂сульфамоила; где R³ и R⁶ и второй из R⁴ и R⁵ могут быть необязательно замещенными по углероду одним или несколькими R¹⁶;

Кольцо А представляет собой арил или гетероарил; где кольцо А является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁷;

R⁷ представляет собой водород, С_1-4 алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R⁷ является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁸;

R⁸ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, С_1-4 алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R¹⁰ является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁹;

R¹¹ представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбраны из С_1-6алкила; или R¹¹ представляет собой группу формулы (IB'');

где

Х представляет собой -N(R^q)-, -N(R^q)C(O)-, -O- и -S(O)_a; где а принимает значение от 0 до 2, и R^q представляет собой водород или С_1-4алкил;

R¹² представляет собой водород или С_1-4 алкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, С_1-4алкила, карбоциклила или гетероциклила; где R¹³ и R¹⁴ могут быть независимо необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰;

R¹⁵ представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбраны из С_1-6алкила;

р принимает значение от 1 до 3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

q принимает значение от 0 до 1;

r принимает значение от 1 до 3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m принимает значение от 0 до 2; где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными;

n принимает значение от 1 до 3; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-(C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, С_1-4алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2, С_1-4алкоксикарбонила, N-(C_1-4алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-4алкил)₂сульфамоила; где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ могут быть независимо необязательно замещенными по углероду одним или несколькими R²¹;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидроксила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-(C_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, С_1-4алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2, С_1-4алкоксикарбонила, N-(C_1-4алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-4алкил)₂сульфамоила, карбоциклила, гетероциклила, сульфо, сульфино, амидино, фосфоно, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) или -P(O)(OR^a)(R^b), где R^a и R^b независимо выбраны из С_1-6алкила; и где R¹⁹ и R²⁰ могут быть независимо необязательно замещенными по углероду одним или несколькими R²²;

R²¹ и R²² независимо выбраны из галогена, гидроксила, циано, карбамоила, уреидо, амино, нитро, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, трифторметила, трифтометокси, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, метоксикарбонила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила и N,N-диметилсульфамоила;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство.

Следует понимать, что если далее в описании и в формуле изобретения, делается ссылка на соединение формулы (I), то это относится также к соединениям формулы (I') и соединениям формулы (I'').

Кроме того, квалифицированному специалисту должно быть ясно, что система нумерации в соединениях формулы (I) и соединения формулы (I') различается. Система нумерации, используемая далее, относится к соединениям формулы (I), но следует понимать, что эти формулировки также применимы и к соответствующим значениям формулы (I').

В данном описании термин «алкил» включает как прямые, так и разветвленные алкильные группы, но ссылки на отдельные алкильные группы, такие как «пропил» являются специфическими только для группы с прямой цепью. Например, термин «С_1-6алкил» включает С_1-4алкил, С_1-3алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Однако ссылки на отдельные алкильные группы, такие как «пропил», являются специфическими только для группы с прямой цепью, а ссылки на отдельные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как «изопропил», являются специфическими только для группы с разветвленной цепью. Это относится и к другим радикалам, например, термин «фенилС_1-6алкил» будет включать фенилС_1-4алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил. Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

В том случае, когда необязательные заместители выбраны из «одной или нескольких» групп, следует понимать, что это определение включает все заместители, которые выбраны из одной из указанных групп, или заместители, которые выбраны из двух или нескольких из указанных групп.

«Гетероарил» представляет собой полностью ненасыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 3-12 атомов, из которых, по меньшей мере, один атом выбран из атомов азота, серы или кислорода, и если не указано другого условия, данное кольцо может присоединяться через атом углерода или азота. Предпочтительно, термин «гетероарил» относится к полностью ненасыщенному моноциклическому кольцу, содержащему 5 или 6 атомов углерода, или бициклическому кольцу, содержащему 9 или 10 атомов, из которых, по меньшей мере, один атом выбран из атомов азота, серы или кислорода, и если не указано другого условия, указанное кольцо может присоединяться через атом углерода или азота. В еще одном аспекте данного изобретения термин «гетероарил» относится к полностью ненасыщенному моноциклическому кольцу, содержащему 5 или 6 атомов, или бициклическому кольцу, содержащему 8, 9 или 10 атомов, из которых, по меньшей мере, один атом выбран из азота, серы или кислорода, и если не указано другого условия, указанное кольцо может присоединяться через атом углерода или азота. Примерами и подходящими значениями термина «гетероарил» являются тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, пиридил и хинолил. Предпочтительно, термин «гетероарил» относится к тиенилу или индолилу.

«Арил» представляет собой полностью ненасыщенное моно- или бициклическое углеродное кольцо, которое содержит 3-12 атомов. Предпочтительно, «арил» представляет собой моноциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, или бициклическое кольцо, содержащее 9 или 10 атомов. Подходящие значения для термина «арил» включают фенил или нафтил. В частности, «арил» представляет собой фенил.

«Гетероциклил» представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 3-12 атомов, из которых, по меньшей мере, один атом выбран из азота, серы или кислорода, данное кольцо, если не указано другого условия, может присоединяться через атом углерода или азота, и в указанном кольце группа -СН₂- может необязательно замещаться на группу -С(О)- или кольцевой атом серы может необязательно подвергаться окислению с образованием S-оксидов. Предпочтительно, «гетероциклил» представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, из которых, по меньшей мере, один атом выбран из азота, серы или кислорода, данное кольцо, если не указано другого условия, может присоединяться через атом углерода и азота, и в указанном кольце группа -СН₂- может необязательно заменяться группой -С(О)- или кольцевой атом серы может необязательно подвергаться окислению с образованием S-оксида(ов). Примерами и подходящими значениями термина «гетероциклил» являются тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2,5-диоксопирролидинил, 2-бензоксазолинонил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2-оксо-1,3,4-(4-триазолинил), 2-оксазолидинонил, 5,6-дигидроурацинил, 1,3-бензодиоксолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 4-тиазолидонил, морфолино, 2-оксотетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, тетрагидропиранил, пиперидил, 1-оксо-1,3-дигидроизоиндолил, пиперазинил, тиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, тетрагидропиранил, 1,3-димоксоланил, гомопиперазинил, тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, 4-пиридонил, хинолил и 1-изохинолонил.

«Карбоциклил» представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моно- или бициклическое углеродное кольцо, которое содержит 3-12 атомов; и в указаннолм кольце группа -СН₂- может быть необязательно замещена группой -С(О). Предпочтительно, «карбоциклил» представляет собой моноциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, или бициклическое кольцо, содержащее 9 или 10 атомов. Подходящие значения термина «карбоциклил» включают циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил, тетралинил, инданил или 1-оксоинданил. В частности, «карбоциклил» представляет собой циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил или 1-оксоинданил.

Примером групп «С_1-6алканоилокси» и «С_1-4алканоилокси» является ацетоксигруппа. Примеры групп «С_1-6алкоксикарбонил» и «С_1-4алкоксикарбонил» включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- и трет-бутоксикарбонил. Примеры групп «С_1-6алкокси» и «С_1-4алкокси» включают метокси, этокси и пропокси. Примеры групп «С_1-6алканоиламино» и «С_1-4алканоиламино» включают формамидо, ацетамидо и пропиониламино. Примеры групп «С_1-6алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2» и «С_1-4алкилS(O)_a, где а принимает значение от 0 до 2» включают метилтио, этилтио, метилсульфинил, этилсульфйинил, мезил и этилсульфонил. Примеры групп «С_1-6алканоил» и «С_1-4алканоил» включают С_1-3алканоил, пропионил и ацетил. Примеры групп «N-(С_1-6алкил)амино» и «N-(С_1-4алкил)амино» включают метиламино и этиламино. Примеры групп «N,N-(C_1-6алкил)₂амино» и «N,N-(C_1-4алкил)₂амино» включают ди-N-метиламино, ди-(N-этил)амино и N-этил-N-метиламино. Примерами групп «С_2-6алкенил» и «С_2-4алкенил» являются винил, аллил и 1-пропенил. Примерами групп «С_2-6алкинил» и «С_2-4алкинил» являются этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примерами групп «N-(C_1-6алкил)сульфамоил» и «N-(C_1-4алкил)сульфамоил» являются N-(C_1-3алкил)сульфамоил, N-(метил)сульфамоил и N-(этил)сульфамоил. Примерами групп «N-(C_1-6алкил)₂сульфамоил» и «N-(C_1-4алкил)₂сульфамоил» являются N,N-(диметил)сульфамоил и N-(метил)-N-(этил)сульфамоил. Примерами групп «N-(C_1-6алкил)карбамоил» и «N-(C_1-4алкил)карбамоил» являются метиламинокарбонил и этиламинокарбонил. Примерами групп «N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоил» и «N,N-(C_1-4алкил)₂карбамоил» являются диметиламинокарбонил и метилэтиламинокарбонил. Примерами группы «С_1-6алкоксикарбониламино» являются этоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино. Примерами групп «N'-(C_1-6алкил)уреидо» являются N'-метилуреидо и N'-этилуреидо. Примерами группы «N-(C_1-6алкил)уреидо» являются N-метилуреидо и N-этилуреидо. Примерами группы «N-(C_1-6алкил)₂уреидо» являются N',N'-диметилуреидо и N'-метил-N'-этилуреидо. Примерами группы «N'-(C_1-6алкил)-N-(C_1-6алкил)уреидо являются N'-метил-N-метилуреидо и N'-пропил-N-метилуреидо. Примерами группы «N',N'-(C_1-6алкил)₂-N-(C_1-6алкил)уреидо» являются N',N'-диметил-N-метилуреидо и N'-метил-N'-этил-N-пропилуреидо.

Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения данного изобретения представляет собой, например, кислотно-аддитивную соль соединения данного изобретения, которое обладает достаточной основностью, например, кислотно-аддитивную соль неорганической или органической кислоты, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислоты. Кроме того, подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения данного изобретения, которая обладает достаточной кислотностью, является соль щелочного металла, например, натриевая или калиевая, соль щелочно-земельного металла, например, кальциевая или магниевая соль, аммониевая соль или соль с органическим основанием, которое образует физиологически приемлемый катион, например, соль с метиламином, диметиламином, триэтиламином, пиперидином, морфолином или трис(2-гидроксиэтил)амином.

Соединения формулы (I) могут вводиться в форме пролекарства, которое разлагается в организме человека или животного с получением соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают сложные эфиры соединения формулы (I), способные подвергаться гидролизу in vivo, и амиды соединения формулы (I), способные подвергаться гидролизу in vivo.

Способный подвергаться гидролизу сложный эфир соединения формулы (I), содержащего карбоксильную или гидроксильную группу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединения, содержащего карбоксильную группу, включают сложные С_1-6алкоксиметильные эфиры, например, сложный метоксиметильный эфир, сложные С_1-6алканоилоксиметильные эфиры, например, сложные пивалоилоксиметильный, фталидиловый эфиры, сложные С_3-8циклоалкилоксикарбонилоксиС_1-6алкильные эфиры, например, сложный 1-циклогексилкарбонилоксиэтильный эфир; сложные 1,3-диоксолен-2-онилметильные эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметильный эфир; и сложные С_1-6алкоксикарбонилоксиэтильные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтильный эфир, и они могут быть получены на любой карбоксильной группе соединений данного изобретения.

Способный гидролизоваться in vivo сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, включает сложные неорганические эфиры, такие как сложные фосфатные эфиры и простые α-ацилоксиалкильные эфиры, а также родственные им соединения, которые в качестве конечного продукта гидролиза in vivo, протекающего с расщеплением сложного эфира, дают исходную гидроксильную группу. Примеры простых α-ацилоксиалкильных эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилокси-метоксиэфиры. Выбор групп, образующих способный гидролизоваться in vivo сложный эфир с гидроксильной группой, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с получение сложных алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают морфолино и пиперазино, присоединенные через кольцевой атом азота и метиленовую группу в положение 3 или 4 бензольного кольца.

Подходящим примером способного подвергаться гидролизу in vivo амида соединения (I), содержащего карбоксильную группу, является, например, N-C_1-6алкил- или N,N-ди-С_1-6 алкиламид, такой как N-метил-, N-этил-, N-пропил, N,N-диметил-, N-этил-N-метил- или N,N-диэтиламид.

Некоторые соединения формулы (I) могут содержать хиральные центры и/или центры геометрической изомерии (Е- или Z-изомеры), и следует понимать, что изобретение включает все возможные диастереоизомеры и геометрические изомеры, которые обладают ингибирующей активностью в отношении IBAT.

Изобретение относится к любому и всем таутомерным формам соединений формулы (I), которые обладают ингибирующей активностью в отношении IBAT.

Следует также понимать, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать как в сольватированной, так и в несольватированной формах, таких как, например, гидратные формы. И следует понимать, что изобретение включает все сольватированные формы, которые обладают ингибирующей активностью в отношении IBAT.

Далее представлены предпочтительные значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶. Данные значения могут использоваться в подходящих случаях в любом из определений, пунктов формулы изобретения или воплощений.

Предпочтительно R^V и R^W оба представляют собой водород.

Предпочтительно, R¹ и R² независимо выбраны из С_1-4алкила.

Более предпочтительно, R¹ и R² независимо выбраны из этила или бутила.

Более предпочтительно, R¹ и R² независимо выбраны из этила, пропила или бутила.

В частности, в одном аспекте данного изобретения, R¹ и R² оба представляют собой бутил.

В еще одном аспекте данного изобретения, R¹ и R² оба представляют собой пропил.

В еще одном аспекте данного изобретения один из R¹ и R², в частности, представляет собой этил, а второй представляет собой бутил.

Предпочтительно, R^x и R^y независимо выбраны из водорода или С_1-6алкила.

Более предпочтительно, R^x и R^y оба представляют собой водород.

Предпочтительно, R^z выбран из галогена, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкоксикарбониламино или N'-(С_1-6алкил)уреидо.

Более предпочтительно, R^z выбран из хлора, амино, трет-бутила, трет-бутоксикарбониламино или N-(трет-бутил)уреидо.

Предпочтительно, v принимает значение 0 или 1.

В одном аспекте данного изобретения, более предпочтительно v принимает значение 0.

В одном аспекте данного изобретения, более предпочтительно, v принимает значение 1.

В одном аспекте данного изобретения R⁴ предпочтительно представляет собой группу формулы (IA) (которая представлена выше).

В другом аспекте данного изобретения R⁵ предпочтительно представляет собой группу формулы (IA) (которая представлена выше.)

Предпочтительно, R³ и R⁶ представляют собой водород.

Предпочтительно, второй из R⁴ и