Полусинтетический способ получения n-дебензоилпаклитаксела

Полусинтетический способ получения n-дебензоилпаклитаксела

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения N-дебензоилпаклитаксела(I)

который является предшественником, пригодным для получения известных соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

В соответствии с настоящим изобретением, производное формулы (I) получают конденсацией оксазолидина общей формулы (II) или его реакционноспособного производного,

в котором R1 является арильной или гетероарильной группой, с производным баккатина общей формулы (III)

в котором R2 является гидроксизащитной группой, которая удаляется кислотно-катализируемым сольволизом, с образованием соединения общей формулы (IV)

в котором R1 и R2 определены выше, указанное соединение подвергают воздействию среды с регулируемой кислотностью с одностадийным получением соединения формулы (I) - полезного промежуточного соединения для получения известных противоопухолевых соединений.

Преимущество настоящего изобретения по сравнению с синтетическими способами известного уровня техники заключается в том, что:

- оксазолидин общей формулы (II) неожиданно обогащен одним из эпимеров по С2;

- все азот- и кислородзащитные группы одновременно удаляют простым сольволизом;

- в условиях проведения реакции минимально образование изомеров и продуктов разложения.

R1 предпочтительно представляет фенил или фенил, замещенный одной и более С₁-С₃ алкоксигруппой, галогеном, С₁-С₃алкильной, галоген-С₁-С₂алкильной группами.

R2 может быть любой гидроксизащитной группой, которая может быть удалена кислотно-катализируемым сольволизом. Примерами подходящих защитных групп являются ацетали (особенно метоксипропил), алкоксикарбонилы (такой как трет-бутоксикарбонил), производные сульфенила (такие как 2-нитробензолсульфенил). Особенно предпочтительной защитной группой является 2-нитробензолсульфенильная группа.

В соответствии с настоящим изобретением, производное баккатина общей формулы (III) этерифицируют кислотой, солью или реакционноспособным производным общей формулы (II) в присутствии конденсирующего агента, например карбодиимида, такого как циклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, и активирующего агента, такого как 4-диметиламинопиридин или N-метилимидазол, в органических растворителях, выбранных из простых эфиров (в частности, тетрагидрофуран), углеводородов (таких как толуол или гексан), галогенированных углеводородов (особенно дихлорметан), или их смеси при температуре в интервале от 0 до 90°С. Особенно удобно проводить реакцию в толуоле и дихлорметане при температуре около 70°С.

Среди производных кислоты формулы (II) особенно предпочтительно использовать аммонийную соль формулы (V),

где R1 определен выше, и R3, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют С₁-С₆алкильную группу, в особенности этил, арильную или арилалкильную группу, предпочтительно бензил. Использование аммонийной соли обеспечивает менее жесткие условия проведения реакции и более высокую стабильность продуктов.

В принципе, любое активированное производное (III) карбоновой кислоты, такие как смешанные ангидриды, ацилгалогениды, пентафторфениловый эфир, сложные тиоэфиры, могут быть использованы в способе по изобретению в соответствие с известными методиками.

Кислород- и азотзащитные группы удаляют одностадийным кислотно-катализируемым сольволизом, предпочтительно обработкой метанолом и п-толуолсульфокислотой, при температуре в интервале от -20°С до 50°С.

Кислота формулы (II) может быть получена гидролизом эфира формулы (VI)

с получением соли формулы (VII)

где М представляет металл, имеющий заряд «у» от 1 до 2 и n является целым, всегда равным «у».

Гидролиз обычно проводят в щелочной среде неорганическими основаниями, такими как гидроксиды металлов или карбонаты металлов, в водно-спиртовой среде при температуре в интервале от 0°С до 40°С.

Триэтиламмониевые соли формулы (VIII)

могут быть получены обработкой солей формулы VII метанольным раствором хлорида триэтиламмония в широком диапазоне температур.

Сложный эфир (VI), в котором R1 представляет 2,4-диметоксифенил, может быть получен взаимодействием диметилацеталя 2,4-диметоксибензальдегида (X) с N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерином формулы (IX).

в инертном органическом растворителе или в смесях инертных органических растворителей в присутствии мягких кислотных катализаторов, таких как п-толуолсульфонат пиридиния при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения смеси. Пригодными растворителями являются углеводороды.

Соединение формулы IX может быть получено взаимодействием гидрохлорида метилового эфира 3-фенилизосерина с 2-нитробензолсульфенилхлоридом в двухфазной смеси, состоящей из несмешивающегося с водой инертного органического растворителя (предпочтительно этилацетат или дихлорметан) и водного основного буфера (такого как насыщенный раствор натрия бикарбоната), при температуре в интервале от 4°С до 50°С.

7-(2-Нитробензолсульфенил)-баккатин III может быть легко получен реакцией баккатина III с 2-нитробензолсульфенил хлоридом в инертных растворителях, в частности в простых эфирах или галогенированных углеводородах, в присутствии органического или неорганического основания при температуре в интервале от -10°С до 40°С.

Соединения:

7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III;

13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,О-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III;

2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолиденкарбоновая кислота и ее соли и С1-С3 алкиловые эфиры, в особенности натриевая и триэтиламмонийная соли и метиловый эфир;

N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерин,

являются новыми, полезными промежуточными соединениями и представляют другой объект изобретения.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.

ПРИМЕРЫ

Пример I: N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерин

5 г метилового эфира фенилизосерина, растворенного в 100 мл этилацетата, перемешивали со 130 мл насыщенного раствора NaHCO₃ в 500-мл круглодонной колбе. Двухфазную систему выдерживали при интенсивном перемешивании и прибавляли к ней 2-нитробензолсульфенилхлорид в течение 30 минут. Смесь оставляли при перемешивании в течение 30 минут, затем отделяли органическую фазу, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Оставшееся желтое масло очищали хромотографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, градиент от 25 до 50% этилацетата), что дало ожидаемый продукт с выходом 74%.

Пример II:Метиловый эфир2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты

К горячему раствору 6,6 г N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерина в 100 мл безводного бензола прибавляли 0,5 г п-толуолсульфоната пиридиния и 5,3 г диметилацеталя 2,4-диметоксибензальдегида. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После этого прибавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся желтое масло очищали хроматографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, 5:1 с 2% триэтиламина), что дало ожидаемый продукт с выходом 74%.

Пример III: 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилат натрия

22 мл 2% гидроксида натрия прибавляли к раствору 5 г метилового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты в 150 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником 1 час. Растворитель отгоняли и осадок сушили при 40°С под вакуумом в течение ночи.

Пример IV: 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилат триэтиламмония

К раствору 13 ммоль соли, описанной выше, в 20 мл безводного метанола прибавляли 1,83 г хлорида триэтиламмония. Смесь выдерживали при перемешивании 3 часа, затем разбавляли 150 мл толуола. Образовавшуюся суспензию отфильтровывали на вакуум-фильтре и маточный раствор выпаривали, получая ожидаемый продукт с почти количественным выходом. Продукт использовали без дальнейшей очистки.

Пример V: 7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III

8,8 г баккатина III и 3,13 г 2-нитробензолсульфенилхлорида растворяли в 100 мл безводного метиленхлорида в 500-мл круглодонной колбе. После охлаждения раствора до 0°С к нему по каплям прибавляли 5 мл пиридина с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 5°С. Смесь затем выдерживали при перемешивании при 0°С в течение 30 минут, затем разбавляли 50 мл метиленхлорида и промывали 5% NaHCO₃ и затем рассолом. После сушки сульфатом магния органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, 6:4), что дало 5,4 г ожидаемого продукта.

Пример VI: 13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,О-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III

К смеси 2,9 г 7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатина III, 2,9 г 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилата триэтиаммония в 15 мл метиленхлорида и 30 мл безводного толуола прибавляли 1,5 г дициклогексилкарбодиимида и 0,24 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Органическую фазу фильтровали на вакуум-фильтре, затем промывали 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем рассолом и выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали хроматографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, 7:3), что дало ожидаемый продукт с выходом 75%.

Пример VII: N-дебензоилпаклитаксел

4,4 г 13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,О-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатина III и 1,4 г п-толуолсульфокислоты растворяли в 15 мл безводного метанола при 0°С. Раствор оставляли при перемешивании при 0°С в течение 3-8 часов. Протекание реакции контролировали тонкослойной хроматографией (ТСХ). Затем прибавляли 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, растворитель выпаривали и осадок растворяли в этилацетате. Органический слой промывали водой и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и очистка на колонке (метиленхлорид-метанол 95:5) дали требуемый продукт с выходом 80%.

1. Способ получения N-дебензоилпаклитаксела (I)

который включает

(а) конденсацию кислоты общей формулы (II) или соли или ее активированного производного

в котором R1 представляет арильную или гетероарильную группу, с производным баккатина общей формулы (III)

в котором R2 представляет гидроксизащитную группу, удаляемую кислотно-катализируемым сольволизом, с образованием соединения формулы (IV)

в котором R1 и R2 определены выше;

b) удаление группы R2 и раскрытие оксазолидинового цикла в соединении формулы (IV) посредством кислотно-катализируемого сольволиза.

2. Способ по п.1, где R1 представляет 2,4-диметоксифенил и R2 представляет 2-нитробензолсульфенил.

3. Способ по п.1, в котором стадию а) выполняют в присутствии конденсирующего агента и активирующего агента в органическом растворителе, выбранном из простых эфиров, углеводородов, галогенированных углеводородов или их смесей при температурах в интервале от 0 до 90°С.

4. Способ по п.2, в котором стадию а) выполняют в присутствии конденсирующего агента и активирующего агента в органическом растворителе, выбранном из простых эфиров, углеводородов, галогенированных углеводородов или их смесей при температурах в интервале от 0 до 90°С.

5. Способ по пп.3, 4, в котором растворитель представляет собой смесь толуола и дихлорметана и температура реакции равна приблизительно 70°С.

6. Способ по любому из пп.1-4, в котором соединение (III) взаимодействует с аммонийной солью формулы (V)

где R1 определен выше и R3, R4 и R5 являются С1-С6 алкилом, арильной или арилалкильной группами.

7. Способ по п.5, в котором соединение (111) взаимодействует с аммонийной солью формулы (V)

где R1 определен выше и R3, R4 и R5 являются С1-С6 алкилом, арильной или арилалкильной группами.

8. Способ по пп.1-4, 7, в которой кислород- и азотзащитные группы одностадийно удаляют обработкой метанолом и п-толуолсульфокислотой при температуре в интервале от -20 до 50°С.

9. Способ по п.5, в которой кислород- и азотзащитные группы одностадийно удаляют обработкой метанолом и п-толуолсульфокслотой при температуре в интервале от -20 до 50°С.

10. Способ по любому из п.6, в которой кислород- и азотзащитные группы одностадийно удаляют обработкой метанолом и п-толуолсульфокислотой при температуре в интервале от -20 до 50°С.

11. Способ получения соединения формулы (II), включающий:

а) получение метилового эфира N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерина формулы (IX)

b) обработку соединения IX диметилацеталем альдегида с образованием соединения формулы (VI)

в котором R1 определен выше;

с) гидролиз сложного эфира формулы (VI) с образованием соли формулы (VII)

где R1 определен в п.1, М представляет металл с положительным зарядом у в пределах от 1 до 2, n представляет целое число, которое всегда равно у;

d) подкисление соли формулы (VII) с получением соединения формулы (II).

12. Способ по п.11, в котором гидролиз проводят в щелочной среде с помощью гидроксидов металлов или карбонатов металлов в водно-спиртовой среде при температуре в интервале от 0 до 40°С.

13. Способ по п.11, в котором стадию b) выполняют путем нагревания соединения (IX) с диметилацеталем 2,4-диметоксибензальдегида в инертном органическом растворителе или смесях инертных органических растворителей, в присутствии мягких кислотных катализаторов, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения смеси.

14. Способ получения соединения формулы (V), в котором R3, R4 и R5 представляют этил, обработкой соединения формулы (VII) как определено в п.11, в котором М предпочтительно представляет натрий, метанольным раствором хлорида триэтиламмония.

15. Соединение, выбранное из 7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатина III; 13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатина III; 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты и ее солей и С1-С3 алкиловых эфиров, в особенности натриевой и триэтиламмонийной соли и метилового эфира; N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерина.