Кристаллы соли неприродного стереоизомера монатина и их применение

Кристаллы соли неприродного стереоизомера монатина и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к кристаллам соли неприродного стереоизомера монатина и к их применению, более конкретно, оно относится к кристаллам соли стереоизомера (соли неприродного стереоизомера) природного монатина ((2S,4S)-изомера), являющегося превосходным подсластителем или его активным ингредиентом (подслащивающим средством), к кристаллам смеси солей неприродных стереоизомеров, к кристаллам смеси, содержащей, по меньшей мере, одну из таких солей неприродных стереоизомеров и соль природного монатина ((2S,4S)-изомера), а также к применению кристаллов таких солей. Соли неприродных стереоизомеров как таковые включают соли различных неприродных стереоизомеров, таких как (2S,4R)-изомер, (2R,4R)-изомер и (2R,4S)-изомер монатина, и типичными примерами таких солей являются индивидуальная соль (соль любого одного из неприродных стереоизомеров), смесь нескольких солей и смесь (композиция), содержащая, по меньшей мере, одну из данных солей.

Предпосылки создания изобретения

В последнее время в результате изменения привычного рациона питания стали проблемой ожирение, возникающее вследствие избыточного потребления сахаров, и сопровождающие его различные заболевания, и существует настоятельная потребность в разработке низкокалорийного заменителя сахара. Кроме интенсивности сладкого вкуса искомый подсластитель должен иметь много других характеристик и существенных признаков, таких как низкая калорийность, безопасность, стабильность при нагревании и воздействии кислой среды, качество сладкого вкуса, стоимость и др.

В настоящее время используются или предлагаются различные виды подсластителей. Например, использующимся на практике подсластителем, который обладает сильной интенсивностью сладкого вкуса (степень сладости), может серийно производиться в промышленном масштабе и широко применяется, является аспартам, у которого такие характеристики, как безопасность и качество сладости, являются превосходными. Кроме того, проводятся интенсивные исследования производных аспартама. Помимо них в качестве подсластителей были предложены вещества со сладким вкусом, имеющие различные характеристики, и были проведены исследования по их практическому применению. В настоящее время в качестве природных подсластителей также используются тауматин, глицирризин, стевиозид и др., получаемые из встречающихся в природе растений, которые могут быть собраны в больших количествах. В таких обстоятельствах существует потребность в разработке вещества со сладким вкусом, которое можно использовать на практике в качестве подсластителя и которое обладает высокой степенью сладости.

Монатин представляет собой природное производное аминокислоты, выделяемое из коры корня Schlerochiton ilicifolius, растения, произрастающего в природе в районе северного Трансвааля в Южной Африке; что касается его структуры, то, как описано R. Vleggaar et al. (cf. R. Vleggaar et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 3095-3098 (1992)), он представляет собой (2S,4S)-2-амино-4-карбокси-4-гидрокси-5-(3-индолил)пентановую кислоту ((2S,4S)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)глутаминовую кислоту; в соответствии со структурной формулой (1)). В вышеуказанном документе описано, что интенсивность сладкого вкуса (2S,4S)-изомера (природный монатин), полученного из природного растения, в 800-1400 раз выше, чем интенсивность сладкого вкуса сахарозы. Хотя были описаны различные способы синтеза монатина, многие из них относятся к способам синтеза смеси стереоизомеров, и почти не существует публикаций, описывающих синтез и выделение четырех стереоизомеров, имеющих химическую структуру природного монатина, в виде индивидуальных веществ, а также подробное исследование их свойств. (Примеры их синтеза можно найти в P. J. van Wyk et al., ZA 87/4288, ZA 88/4220; Holzapfel et al., Synthetic Communications, 24(22), 3197-3211 (1994); E.Abushanab et al., US 5994559 (1999); K. Nakamura et al., Organic Letters, 2, 2967-2970 (2000) и др).

Согласно патентным документам P. J. van Wyk et al., где монатин упоминается впервые, хотя авторы с помощью рентгеноструктурного анализа определили, что природным стереоизомером с интенсивным сладким вкусом является (2S,4S)-изомер или (2R,4R)-изомер, они сообщили, что вместе с результатами синтеза смеси (2S,4S)-изомера и (2S,4R)-изомера из (2S)-аспарагиновой кислоты это позволяет сделать вывод, что природным стереоизомером с интенсивным сладким вкусом с большой вероятностью является (2S,4S)-изомер. Затем, в вышеупомянутом документе R. Vleggaar et al., описано, что стереоизомером (пространственным изомером) монатина, присутствующим в природном растении, является только (2S,4S)-изомер, который по интенсивности сладкого вкуса превосходит сахарозу в 800-1400 раз. На основе такой информации можно сделать вывод, что природным стереоизомером (пространственным изомером) монатина и по существу носителем интенсивного сладкого вкуса является (2S,4S)-изомер.

В вышеупомянутом документе K. Nakamura et al. описали выделение гидрохлоридов (2S,4S)-изомера монатина и (2S,4R)-изомера монатина и показали, что данные вещества, соответственно, имеют интенсивность сладкого вкуса, подобную таковой природного изомера монатина ((2S,4S)-изомер), и небольшая интенсивность сладкого вкуса вероятно обусловлена монатином ((2S,4S)-изомер), предположительно из-за присутствия примеси монатина в виде (2S,4S)-изомера, хотя конкретная интенсивность сладкого вкуса не указана. Таким образом, хотя в данном документе впервые упоминается об интенсивности сладкого вкуса неприродного стереоизомера (отличного от (2S,4S)-изомера) монатина, в нем сообщается, что гидрохлорид (2S,4R)-изомера монатина почти не имеет сладкого вкуса.

С одной стороны, T.Kitahara et al. описали способ избирательного синтеза каждого стереоизомера монатина как подсластителя (подслащивающего средства), но не указали степень сладости каждого стереоизомера (ссылка на T. Kitahara et al., Abstracts of Papers Presented at the General Meeting in 2000 of the Agricultural Chemical Society of Japan, 3B128β (р.221)).

Если рассматривать вышеуказанную информацию в целом, можно отметить следующее.

(1) Стереоизомером (пространственным изомером) монатина, присутствующим в природе и по интенсивности сладкого вкуса превосходящим сахарозу в 800-1400 раз, является (2S,4S)-изомер; и

(2) что касается других неприродных стереоизомеров монатина, хотя некоторые из них выделены в небольшом количестве, не существует примеров, в которых чистое вещество выделяют и очищают и затем подтверждают его сладкий вкус.

Таким образом, до сих пор не было четких данных по интенсивности сладкого вкуса для каждого стереоизомера монатина в использующихся на практике концентрациях, соответствующих концентрациям сахарозы 5-10%, за исключением природного монатина ((2S,4S)-изомер). Соответственно, невозможно выяснить из уже доступных документов, патентных документов и др., могут ли неприродные стереоизомеры монатина, кроме монатина ((2S,4S)-изомера), использоваться в качестве подсластителей. Другими словами, имеется мало надежной информации по степени сладости (интенсивности сладкого вкуса), за исключением природного монатина ((2S,4S)-изомера), и, если рассматривать информацию, относящуюся к предыдущему уровню техники в целом, в данной ситуации можно лишь сделать вывод, что неприродные стереоизомеры монатина, за исключением природного монатина ((2S,4S)-изомера), имеют низкую степень сладости и предположительно не могут применяться в качестве подсластителей.

Одной из причин недостаточного количества информации является то, что до настоящего времени не существовало способа, с помощью которого можно было бы синтезировать, выделить и очистить каждый из вышеупомянутых стереоизомеров.

Соответственно, существует потребность в выделении и получении в виде индивидуальных веществ по меньшей мере несколько сотен миллиграммов или больше каждого соединения из числа природного монатина и трех типов его неприродных стереоизомеров и в получении четких данных по оптической чистоте и интенсивности сладости каждого из них, а также по применению монатина ((2S,4S)-изомера) и его стереоизомеров (т.е. неприродных стереоизомеров) в качестве подсластителей, в результате чего может быть разработан подсластитель, содержащий компонент с высокой степенью полезности.

Получить каждый стереоизомер с высокой степенью чистоты позволяет, прежде всего, метод кристаллизации. По этой причине ниже приводится некоторая поясняющая информация по кристаллам монатина (включая свободные соединения, соли и др.).

В соответствии с опубликованными до настоящего времени материалами в вышеупомянутой публикации R. Vleggaar et al. описано, что кристаллы свободного монатина ((2S,4S)-изомера) получают из смеси растворителей, включающей воду, уксусную кислоту и этанол (1:1:5) и что точка плавления данных кристаллов составляет 216-220°С. В патентном документе P. J. van Wyk et al. описано, что точка плавления свободного монатина (кристаллическое твердое вещество, (2S,4S)-изомер) составляет 247-265°С (разложение), тогда как различные соли, как сообщается, представляют собой аморфные твердые вещества. В вышеупомянутой публикации C. W. Holzapfel et al. кристаллы смеси свободных (2S,4S)-изомера и (2R,4R)-изомера синтетического монатина получают двукратной кристаллизацией из смеси растворителей, включающей воду и уксусную кислоту (10:1), также описано, что точка плавления данных кристаллов составляет 212-214°С. Соответственно, что касается неприродных стереоизомеров монатина и смеси нескольких таких стереоизомеров, кроме приведенных выше двух примеров, таких как свободный (2S,4S)-изомер монатина, не только свободные соединения, но и различные соли не были выделены в кристаллической форме, в результате чего отсутствуют данные по их физическим свойствам, а также другая информация. Таким образом, что касается монатина, неизвестен способ кристаллизации как способ очистки, который был бы наиболее простым и эффективным по сравнению с традиционными способами очистки, такими как ионообменная хроматография, кроме того, отсутствуют данные по кристаллам, полученным с помощью данного способа, за исключением двух случаев, свободного монатина ((2S,4S)-изомера) и смеси свободных (2S,4S)-изомера и (2R,4R)-изомера монатина. Полностью отсутствуют данные по кристаллам солей. Соответственно, с точки зрения практического применения различных стереоизомеров монатина в качестве подсластителей вначале нужно исследовать разные физические свойства данных кристаллов.

Описание изобретения

Задача, которую предполагается решить с помощью данного изобретения, заключается в том, чтобы предложить вещество со сладким вкусом, которое предположительно может использоваться на практике в качестве подсластителя и обладает высокой интенсивностью сладкого вкуса. Более конкретно, задача заключается в выделении каждого соединения из числа природного монатина и трех неприродных стереоизомеров в виде индивидуальных веществ, в особенности в виде кристаллов, в установлении способа подтверждения их оптической чистоты и в подтверждении интенсивности сладкого вкуса (величины сладости; степени сладости) природного монатина ((2S,4S)-изомера), который по данному показателю превосходит сахарозу в 800-1400 раз, а также в определении интенсивности сладкого вкуса трех других стереоизомеров и, как результат, практического значения данных стереоизомеров как подсластителей. Кроме того, важной задачей является получение четких характеристик для кристаллов каждой из солей указанных стереоизомеров, таких как различные физические свойства, на основе которых можно определить практическое значение данных веществ.

Между тем, как уже упоминалось, природный монатин по своей пространственной структуре представляет собой (2S,4S)-изомер, в то же время в настоящем изобретении все соединения, имеющие такую же химическую структурную формулу, называют "монатин" и, следовательно, неприродные стереоизомеры монатина называют "стереоизомер природного монатина", "неприродный монатин", "(2S,4R)-изомер монатина", "(2R,4S)-изомер монатина", "(2R,4R)-изомер монатина", и т.д. Кроме того, монатин ((2S,4S)-изомер) добавляют к таким стереоизомерам и их называют "четыре вида стереоизомеров", в частности природный монатин называют "монатин", "монатин ((2S,4S)-изомер)" или "(2S,4S)-изомер монатина" и т.д.

Способы решения задач

Для решения указанных выше задач авторы настоящего изобретения проводят тщательное исследование монатина. Вначале по способу K. Nakamura et al. синтезируют стереоизомеры (смесь изомеров), включающие (2S,4S)-изомер монатина и (2S,4R)-изомер монатина, а также стереоизомеры, включающие (2R,4R)-изомер монатина и (2R,4S)-изомер монатина, затем из данных смесей стереоизомеров с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) на обращенной фазе выделяют целевой стереоизомер. Полученный таким способом стереоизомер кристаллизуют в виде солей разных оснований, используя упомянутый ниже способ, который позволяет получить кристаллы с более высокой степенью чистоты. После чего методом ВЭЖХ с оптически активным носителем подтверждают оптическую чистоту данных стереоизомеров. Затем определяют интенсивность сладкого вкуса четырех стереоизомеров монатина, используя сахарозу в качестве стандартного раствора.

В результате было обнаружено, что интенсивность сладкого вкуса природного монатина ((2S,4S)-изомер) гораздо ниже, чем было ранее описано, а все другие стереоизомеры имеют более высокую интенсивность сладкого вкуса, чем монатин ((2S,4S)-изомер), и что некоторые из них демонстрируют гораздо более высокую интенсивность сладкого вкуса, чем (2S,4S)-изомер, и являются превосходными подсластителями.

Таким образом, недавно было обнаружено, что интенсивность сладкого вкуса (2R,4S)-изомера монатина и (2R,4R)-изомера монатина, соответственно, приблизительно в 1300 и приблизительно в 2700 раз выше, чем интенсивность сладкого вкуса 5% водного раствора сахарозы, и что среди неприродных стереоизомеров (2R)-изомеры являются особенно превосходными подсластителями.

Затем авторы настоящего изобретения разработали способ, в котором смесь стереоизомеров монатина, полученных по указанному выше способу синтеза и пр., кристаллизуют в виде солей разных оснований, способ, в котором смесь кристаллизуют в виде производных, способ, в котором производное выделяют, используя колонку для разделения оптических изомеров и пр., и с помощью данных способов авторам удалось получить каждый стереоизомер в виде оптически чистого вещества. Авторы настоящего изобретения разработали разные условия кристаллизации для каждого изомера и их смеси, полученной как таковая, им удалось впервые получить кристаллы разных солей и исследовать различные физические свойства, такие как интенсивность сладкого вкуса. Было обнаружено, что кристаллы данных солей оснований, которые были получены впервые, особенно кристаллы солей неприродных стереоизомеров монатина, имеют превосходные свойства с точки зрения простоты выделения/очистки, стабильности в кристаллическом состоянии и пр. по сравнению с традиционно известными кристаллами свободных соединений, таких как (2S,4S)-изомер, упомянутый в публикации R. Vleggaar et al., и различными аморфными солями, которые в патентном документе P. J. van Wyk et al. упоминаются только как аморфные твердые вещества. Калиевая соль (2R,4R)-изомера монатина, имеющая особенно высокую интенсивность сладкого вкуса, является превосходной как наиболее практичная форма продукта, так как не содержит включенного органического растворителя, используемого для кристаллизации (такого как спирт для кристаллизации), обладает высокой стабильностью при нагревании и едва окрашена по сравнению со свободным соединением, где кристаллизацию проводят в кислых условиях и т.п.

Кроме того, было обнаружено, что кристаллы солей неприродных стереоизомеров монатина можно использовать для получения подсластителей, напитков/продуктов и т.п.

Основой настоящего изобретения являются указанные выше различные открытия.

По существу, в соответствии с настоящим изобретением впервые были осуществлены выделение и очистка монатина ((2S,4S)-изомера), который представляет собой природный стереоизомер, выделение и очистка четырех типов стереоизомеров (оптических изомеров), включая природный, имеющих одинаковую химическую структуру, подтверждение их оптической чистоты, а также коррекция интенсивности сладости всех стереоизомеров (четырех типов) монатина. В результате было обнаружено, что новые кристаллы солей неприродных стереоизомеров монатина являются превосходными как вещества со сладким вкусом (подсластители), а также как используемая на практике форма продукта в качестве вещества со сладким вкусом (подсластителя) по сравнению с получаемыми традиционными способами кристаллами свободных соединений, таких как (2S,4S)-изомер и аморфные соли, упомянутые в указанном выше патенте, и, соответственно, что кристаллы солей неприродных стереоизомеров монатина могут использоваться в качестве подсластителей. Также было подтверждено, что кристаллы соли (2R,4R)-изомера монатина имеют самую высокую степень сладости среди четырех изомеров, чего нельзя было предположить исходя из стандартных исследований, и что они являются наиболее подходящими подсластителями или их ингредиентами для применения на практике.

Таким образом, в одном из воплощений настоящее изобретение относится к кристаллам соли неприродного стереоизомера монатина. Настоящее изобретение относится к кристаллам соли неприродного стереоизомера монатина, который является подсластителем (веществом со сладким вкусом) аминокислотного типа, причем соль стереоизомера включает, по меньшей мере, одну из числа соли (2R,4R)-изомера, соли (2R,4S)-изомера и соли (2S,4R)-изомера монатина.

В настоящем изобретении соединение, которое образует кристаллы соли стереоизомера, представляет собой соль вышеуказанного неприродного стереоизомера и может находиться в виде гидрата, сольвата и т.п. Кроме того, данное соединение может находиться в виде лактона или лактама, образовавшегося в результате циклизации молекулы такой соли монатина, и/или может содержать по меньшей мере одну защищенную функциональную группу.

Не существует специального ограничения по типу, разновидности и т.п. соли, содержащейся в кристаллах настоящего изобретения. Если они в конечном счете применяются для получения продуктов питания, то по умолчанию выбирают соль, которая может использоваться в качестве пищевого продукта. Помимо вышесказанного, также можно использовать соль, подходящую в качестве промежуточного продукта. Такое понятие (вышеупомянутая форма кристаллов, а также тип, разновидность и т.п. соли) относится не только к разновидности соли неприродного стереоизомера (кристаллы) монатина, но и к разновидности соли природного стереоизомера (кристаллы) монатина при применении в смеси, как описано ниже.

Разновидность такой соли включает, например, соль щелочного металла, такого как литий, натрий и калий, соль щелочноземельного металла, такого как кальций и магний, аммониевую соль, например, соль аммония и т.п., соль аминокислоты, такой как лизин и аргинин, соль неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота и серная кислота, соль органической кислоты, такой как лимонная кислота и уксусная кислота, и соль, образованную другим подсластителем или его компонентом, таким как сахарин, ацесульфам, цикламовая кислота, глицирризиновая кислота и аспартам, и все вышесказанное относится, как упомянуто выше, к соли стереоизомера, используемой в настоящем изобретении, а также, в случае использования, к соли природного монатина.

Что касается способа получения упомянутой выше соли, желаемую соль можно получить, используя приведенные в настоящем изобретении разъяснения (такие как примеры) и, при необходимости, традиционно используемый или широко известный способ получения солей.

Вышеупомянутый стереоизомер, включая, в случае использования, природный монатин, содержит такие функциональные группы, как карбоксильная, гидроксильная, аминогруппа и индолильная (индол) группа, причем указанные функциональные группы могут быть защищены. Что касается защитной группы, она может представлять собой защитную группу, традиционно используемую в органической химии, особенно в химии аминокислот и пептидов, для защиты каждого из них.

Настоящее изобретение охватывает кристаллы, описанные в нижеследующих пунктах [1]-[6].

В этой связи, (2S,4S)-изомер, который является природным монатином, а также (2S,4R)-изомер, (2R,4R)-изомер и (2R,4S)-изомер, которые являются неприродным монатином, представлены приведенными ниже структурными формулами (1), (2), (3) и (4).

[1] Что касается соли неприродного стереоизомера, приведены соль (2S,4R)-изомера, соль (2R,4R)-изомера и соль (2R,4S)-изомера монатина. Кристаллы соли могут находиться в виде гидрата, сольвата и т.п.

Среди данных солей стереоизомеров более предпочтительными являются соли (2R,4S)-изомера и (2R,4R)-изомера монатина, и соль (2R,4R)-изомера монатина является наиболее предпочтительной. Кристаллы соли, как таковые, охватываемые настоящим изобретением, являются предпочтительными вследствие простоты выделения и очистки, а также вследствие превосходной стабильности при хранении.

[2] вышеупомянутые кристаллы соли неприродного стереоизомера настоящего изобретения могут содержать соль стереоизомера (включая ее гидрат, сольват и т.п.), химическая чистота которой составляет, по меньшей мере, приблизительно 95%, или, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 97%.

[3] Оптическая чистота вышеупомянутых кристаллов соли неприродного стереоизомера настоящего изобретения может составлять предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 94%, и, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 98%. В качестве примера может быть приведена соль (2R,4R)-изомера монатина (включая гидрат, сольват и смесь солей), как продукт с высокой степенью оптической чистоты.

[4] что касается вышеупомянутых кристаллов соли стереоизомера настоящего изобретения, могут быть выбраны кристаллы смеси, состоящей по меньшей мере из двух солей стереоизомеров, выбранных из (2R,4S)-изомера, (2R,4R)-изомера и (2R,4S)-изомера монатина.

[5] что касается вышеупомянутых кристаллов соли неприродного стереоизомера настоящего изобретения, могут быть выбраны кристаллы, которые по интенсивности сладости превосходят сахарозу, используемую в концентрации 5-10%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 200 раз, или более предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 1000 раз.

[6] Вышеупомянутые кристаллы соли стереоизомера настоящего изобретения можно использовать в смеси с кристаллами соли природного монатина ((2S,4S)-изомера). В данном случае содержание (2S,4S)-изомера монатина предпочтительно может составлять не более 70% или, более предпочтительно, не более 50% от общего содержания монатина.

Соединение, которое образует кристаллы соли природного монатина, представляет собой соль природного монатина и может использоваться в виде гидрата, сольвата и т.п. Кроме того, данное соединение можно использовать в виде соли монатина как таковой, которая находится в виде лактона или лактама, образовавшегося в результате циклизации молекулы, и/или которая содержит, по меньшей мере, одну защищенную функциональную группу.

Даже в этом случае можно получить целевую смесь кристаллов, по интенсивности сладости превосходящую сахарозу в указанной выше рабочей концентрации, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно в 200 раз, или, более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно в 1000 раз, даже в том случае, если структура кристаллов включает природный стереоизомер.

В качестве предпочтительных примеров вышеупомянутых кристаллов могут быть приведены кристаллы смеси солей (2S,4S)-изомера монатина и (2R,4R)-изомера монатина, или, в особенности, кристаллы смеси соли (2S,4S)-изомера монатина и соли (2R,4R)-изомера монатина в соотношении (массовом) приблизительно 1:0,5-2 или, в особенности предпочтительно приблизительно 1:1.

В другом воплощении настоящее изобретение также относится к подсластителю, который характеризуется тем, что содержит вышеуказанные кристаллы солей неприродного стереоизомера настоящего изобретения (включая любые из приведенных выше в пунктах [1]-[6]).

Подсластитель может содержать носитель и/или наполнитель (средство, составляющее основную массу) и др., используемые для подсластителей.

Он может содержать носитель или наполнитель, который обычно используют для подсластителей или который может быть разработан для такого применения. Разумеется, он также может содержать добавку, которую можно использовать для подсластителей. Подсластитель предназначен для употребления животными, такими как млекопитающие, особенно человеком.

В следующем воплощении настоящее изобретение относится к продукту, такому как напиток или пищевой продукт, которому сладкий вкус придает подсластитель, отличающийся тем, что он содержит вышеуказанные кристаллы соли неприродного стереоизомера настоящего изобретения (включая любые из приведенных выше в пунктах [1]-[6]).

Кристаллы могут использоваться, по меньшей мере, как часть подсластителя для получения продуктов, предназначенных для потребления животными, особенно, напитков и пищевых продуктов, предназначенных для потребления человеком, которые должны иметь сладкий вкус. Помимо вышесказанного, кристаллы можно использовать для гигиены полости рта, например, в составе средств для ухода за зубами и медикаментов или для перорально вводимых продуктов с целью придания им сладкого вкуса.

Вышеупомянутые продукты, такие как подсластитель и напиток/пищевой продукт, в соответствии с настоящим изобретением также могут содержать, по меньшей мере, один элемент (одно соединение), выбранный из других компонентов-подсластителей (подслащивающих средств), в частности, сахаридов и других искусственных и природных подсластителей. Например, можно одновременно использовать сахарозу, аспартам, ацесульфам, сукралозу, сахарин, стевиозид, ксилозу, трегалозу, сорбит, мальтит и т.п.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 13 непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.2 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 13.

Фиг.3 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 13.

Ордината и абсцисса показывают интенсивность дифракции и угол дифракции 2θ [град], соответственно (как и в последующих дифрактограммах порошкового рентгеноструктурного анализа).

Фиг.4 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 14 непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.5 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 14.

Фиг.6 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 14.

Фиг.7 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 15 непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.8 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 15.

Фиг.9 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов аммониевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 15.

Фиг.10 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина сравнительного примера 1 непосредственно перед отделением от раствора.

Фиг.11 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина сравнительного примера 1.

Фиг.12 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов свободного (2R,4R)-изомера монатина сравнительного примера 1.

Фиг.13 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) аморфной твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина сравнительного примера 2 после сушки.

Фиг.14 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа аморфной твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина сравнительного примера 2 после сушки.

Фиг.15 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 17.

Фиг.16 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 18.

Фиг.17 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 2.

Фиг.18 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 2.

Фиг.19 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S,4R)+(2R,4S)]-изомеров монатина примера 2.

Фиг.20 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов аммониевой соли [(2S,4R)+(2R,4S)]-изомеров монатина примера 2.

Фиг.21 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 3.

Фиг.22 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 3.

Фиг.23 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов калиевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 4.

Фиг.24 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли [(2S,4S)+(2R,4R)]-изомеров монатина примера 4.

Фиг.25 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4S)-изомера монатина примера 11.

Фиг.26 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4S)-изомера монатина примера 11.

Фиг.27 представляет собой оптическую микрофотографию (увеличение: 200-кратное) высушенных кристаллов натриевой соли (2S,4R)-изомера монатина примера 12.

Фиг.28 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2S,4R)-изомера монатина примера 12.

На фиг.29 приведены кривые адсорбции и десорбции (адсорбция/десорбция) пара для калиевой соли (температура кристаллизации: 10°С, 35°С, 60°С) (2R,4R)-изомера монатина примера 19.

Ордината: влажность (массовый %); абсцисса: относительная влажность (%)

▵: адсорбция при 10°С; ▴: десорбция при 10°С; : адсорбция при 35°С; : десорбция при 35°С; ○: адсорбция при 60°С; ●: десорбция при 60°С.

Фиг.30 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов натриевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера 20.

Фиг.31 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера А.

Фиг.32 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера B.

Фиг.33 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера С.

Фиг.34 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера D.

Фиг.35 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера Е.

Фиг.36 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера F.

Фиг.37 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера G.

Фиг.38-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера H.

Фиг.38-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера H.

Фиг.39-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера I.

Фиг.39-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера I.

Фиг.40-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера J.

Фиг.40-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера J.

Фиг.41-1 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера K.

Фиг.41-2 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа высушенных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера K.

Фиг.42 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа влажных кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера L.

Фиг.43 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа твердой калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера М.

Фиг.44 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера N.

Фиг.45 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера O.

Фиг.46 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера P.

Фиг.47 представляет собой дифрактограмму порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллов калиевой соли (2R,4R)-изомера монатина примера Q.

Способ осуществления изобретения

Здесь иллюстрируется возможный способ осуществления настоящего изобретения.

(2S)-Изомеры монатина (смесь (2S,4S)-изомера и (2S,4R)-изомера монатина), (2R)-изомеры монатина (смесь (2R,4R)-изомера и (2R,4S)-изомера монатина) и смесь четырех стереоизомеров можно синтезировать по указанному выше способу K. Nakamura et al., а из полученных смесей можно выделить каждый стереоизомер и, что касается способа синтеза монатина, содержащего разные стереоизомеры, он не ограничивается вышеуказанным способом K. Nakamura et al., можно также использовать другие способы.

Далее кратко описаны примеры, в которых каждый стереоизомер выделяют из монатина, содержащего разные стереоизомеры, и очищают. Данные примеры являются иллюстративными, и настоящее изобретение не ограничивается ими.

Что касается (2S)-изомеров монатина и (2R)-изомеров монатина, синтезированных по способу K. Nakamura et al., их можно разделить и получить с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе, однако способ разделения стереоизомеров не ограничивается данным методом.

Можно также разделить четыре стереоизомера, синтезированных по уже описанному способу и т.п., с получением индивидуальных стереоизомеров. Например, можно использовать способ, где четыре стереоизомера монатина кристаллизуют в виде соли или производного, и способ, где произв