Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения

Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лекарственных препаратов для людей и теплокровных животных, применяемых для лечения болезней и состояний, связанных с избыточной активностью (секрецией) адренокортикотропного гормона (АКТГ), в частности врожденной или приобретенной гиперплазии коры надпочечников, синдрома и болезни Кушинга. Изобретение относится также к новым «молекулярным фармакологическим инструментам» для исследований (in vitro и in vivo) биохимических механизмов действия кортикостероидных гормонов и их специфических рецепторов, в частности меланокортинового рецептора-2 (MC2R), агонистом которого является АКТГ.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных субстанций соединения, включающие фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, а также к способу получения этих композиций и способу применения этих композиций для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также к использованию соединений, включающих фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, в качестве «молекулярных фармакологических инструментов» для исследований (in vitro и in vivo) биохимических механизмов действия кортикостероидных гормонов и их специфических рецепторов, в частности меланокортинового рецептора-2 (MC2R), агонистом которого является АКТГ.

Кора надпочечников производит стероидные гормоны, играющие исключительную роль в физиологии человека и животных [a) Silverman M.L., Lee A.K. Anatomy and pathology of the adrenal glands. Urol. Clin. North. Am. 1989; 16:417-32; b) Rosol T.J., Yarrington J.T., Latendresse J., Capen C.C. Adrenal gland: structure, function, and mechanisms of toxicity. Toxicol. Pathol. 2001; 29:41-8]. К этим стероидам относятся минералокортикоид алдостерон, глюкокортикриды кортизон и кортикостерон, а также ряд андрогенов. Продукция данных стероидов регулируется АКТГ, секрецией которого управляет кортикотропин-релизинг гормон [Brodish A., Lymangrover J.R. The hypothalamic-pituitary-adrenocortical system. Int. Rev. Physiol. 1977; 16:93-149]. АКТГ, вырабатывающийся гипофизом, действует, связываясь специфически со своим рецептором, так называемым меланокортиновым рецептором МС-2, что приводит к усилению стероидогенеза [Schioth H.B., Chhajlani V., Muceniece R., Klusa V., Wikberg J.E. Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors. Life Sci. 1996; 59:797-801]. Пониженная секреция АКТГ, вызываемая врожденной или приобретенной дисфункцией гипофиза, приводит к гипоадренализму. Избыточная секреция АКТГ приводит к врожденной или приобретенной гиперплазии коры надпочечников, синдрому и болезни Кушинга, а также к эктопической выработке АКТГ.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (иначе - адреногенитальный синдром) является клиническим симптомокомплексом, развитие которого связано с нарушением секреции кортикостероидов вследствие врожденного дефекта ферментов, ответственных за биосинтез этих гормонов [Collett-Solberg P.F. Congenital adrenal hyperplasia: from genetics and biochemistry to clinical practice, part 2. Clin. Pediatr. (Phila) 2001; 40:125-32]. Сниженное образования кортизола приводит к повышению секреции АКТГ с последующим развитием гиперплазии коркового слоя коры надпочечников. Врожденная гиперплазия коры надпочечников встречается не столь редко и составляет от 1:10000 до 1:20000 новорожденных в США [New M.I., Newfield R.S. Congenital adrenal hyperplasia. Curr. Ther. Endocrinol. Metab. 1997; 6:179-87], что делает ее одним из наиболее распространенных врожденных метаболических болезней [New M.I. Inborn errors of adrenal steroidogenesis. Mol. Cell. Endocrinol. 2003; 211:75-83]. В настоящее время нет эффективного медикаментозного способа лечения этого заболевания, практически единственный метод лечения - хирургический [Merke D.P., Camacho C.A. Novel basic and clinical aspects of congenital adrenal hyperplasia. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2001; 2:289-96].

Синдром Кушинга объединяет симптомы, вызываемые постоянно повышенным уровнем свободного кортизола в крови, в то же время болезнь Кушинга (болезнь Иценко-Кушинга) представляет собой особый гипофизарный АКТГ-зависимый подтип этого синдрома [Giraldi P.P., Putignano P., Cavagnini F. Cushing's syndrome. Lancet 2001; 357:2138]. По статистике каждый год появляется 3 новых случая болезни Кушинга на 100000 населения [Cavagnini F., Pecori Giraldi F. Epidemiology and follow-up of Cushing's disease. Ann. Endocrinol. (Paris) 2001; 62:168-72]. Основными методоми лечения болезни Иценко-Кушинга остаются адреналэктомия и облучение гипофиза, которое может сочетаться с адреналэктомией. Как правило, эти методы сопровождаются болезненными побочными эффектами [Semple P.L., Laws E.R. Complications in a contemporary series of patients who underwent transsphenoidal surgery for Cushing's disease. J. Neurosurg. 1999; 91:175-9]. Эффективные способы медикаментозного лечения отсутствуют.

Таким образом в настоящее время не существует ни одного лекарственного средства в клинической практике, ни одного разрабатываемого лекарственного кандидата, способного селективно и эффективно блокировать действие избыточно секретируемого АКТГ. Фактически до сих пор не было обнаружено ни одного низкомолекулярного непептидного антагониста MC2R рецептора. В то же время открытие таких антагонистов может привести к созданию принципиально новых лекарственных препаратов для лечения эндокринных и других заболеваний человека и животных, связанных с избыточной активностью АКТГ.

Следует отметить, что в научной и патентной литературе до настоящего времени отсутствовали сведения об активности азагетероциклических соединений по отношению к MC2R рецептору.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых биологически активных соединений, способных селективно и эффективно блокировать действие избыточно секретируемого АКТГ, изобретатели впервые обнаружили непептидные антагонисты MC2R рецептора, а именно азагетероциклические соединения, включающие фрагмент 4'-карбамоил-1'-карбонил[1,4']бипиперидинила, индола или 2-(4-оксо-5-сульфамоил-4Н-тиено [2,3-d]пиримидин-3-ил)ацетамида.

Более конкретно данное изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей азагетероциклические соединения, включающие фрагмент 4'-карбамоил-1'-карбонил[1,4']бипиперидинила, индола или 2-(4-оксо-5-сульфамоил-4Н-тиено[2,3-d]пиртиидин-3-ил)ацетамида, в виде активных субстанций, а также к способу ее получения и способу ее применения для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с действием избыточно секретируемого АКТГ (врожденной или приобретенной гиперплазии коры надпочечников, синдрому и болезни Кушинга и др.).

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которых приведены в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической С-Н связи. Алифатический радикл может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный арилгетероциклил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероцикленил.

«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь.

Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-, G¹G²NSO₂-, где G¹ и G² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G¹ и G² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.

«Алкенилокси» означает алкенил-O- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилоксигруппами являются аллилокси и 3-бутенилокси.

«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-O-алкилгруппу, в которой алкил и алекнил определены в данном разделе.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, в которой алкильные группы. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-, G¹G²NC(=S)-, G¹G²NSO₂-, где G¹ и G² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G¹ и G² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил.

«Алкилоксиалкил» означает алкил-O-алкилгруппу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.

«Алкилтио» означает алкил-S-группу, в которой алкилгруппа определена в данном разделе.

«Алкокси» означает алкил-O- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

«Алкоксикарбонил» означает алкил-O-С(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.

«Алкоксикарбонилалкил» означает алкил-O-С(=O)-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метоксикарбонилметил и этоксикарбонилметил и метоксикарбонилэтил и этоксикарбонилэтил.

«Аминогруппа», означает G¹G²N- группу замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы», G¹ и G², значение которых определено в данном разделе, например амино (H₂N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.

«Аминокислота» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислот могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин и цистеин.

«Анелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой анелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «анелирован», имеют как минимум два общих атома.

«Анелированный арилгетероциклоалкенил» означает анелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкенил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1Н-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.

«Анелированный арилгетероциклоалкил» означает анелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиоксол и т.п.

«Анелированный арилциклоалкенил» означает анелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Анелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями анелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин, инден и т.п.

«Анелированный арилциклоалкил» означает анелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Анелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями анелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.

«Анелированный гетероарилалциклоалкенил» означает анелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бензимидазолил и т.п.

«Анелированный гетероарилалциклоалкил» означает анелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазолил и т.п.

«Анелированный гетероарилгетероцикленил» означает анелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящийся в гетероцикленильной части, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п.

«Анелированный гетероарилгетероциклил» означает анелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п.

«Аралкенил» означает арилалкенилгруппу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенилгруппой.

«Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.

«Аралкиламино» означает арил-алкил-NH-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.

«Аралкилсульфинил» означает аралкил-SO-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкилсульфонил» означает аралкил-SO₂-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкилтио» означает аралкил-S-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкокси» означает аралкил-O-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.

«Аралкоксиалкил» означает аралкил-O-алкилгруппу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-O-алкильной группы является бензилоксиэтил.

«Аралкоксикарбонил» означает аралкил-O-С(=O)группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

«Аралкоксикарбонилалкил» означает аралкил-O-С(=O)-алкил-группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Арилкарбамоил» означает арил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилокси» означает арил-O- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксигрупп являются фенокси и 2-нафтилокси.

«Арилоксикарбонил» означает арил-O-С(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.

«Арилсульфинил» означает арил-SO- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилсульфонил» означает арил-SO₂- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилтио» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио.

«Ароиламино» означает ароил-NH- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.

«Ароил» означает арил-С(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.

«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н-связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, анелированный циклоалкениларил, анелированный циклоалкиларил, анелированный гетероциклиларил, анелированный гетероциклениларил, гетероарил, анелированный циклоалкилгетероарил, анелированный циклоалкенилгетероарил, анелированный гетероцикленилгетероарил и анелированный гетероциклилгетероарил.

«Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей согласно правилу Хюккеля (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть анелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Ацил» означает Н-С(=O)- или алкил-С(=O)-, циклоалкил-С(=O)-, гетерциклил-С(=O)-, гетероциклилалкил-С(=O)-, арил-С(=O)- арилалкил-С(=O)- или гетероарил-С(=O)-, гетероарилалкил-С(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Ациламино» означает ацил-NH- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.

«Бифункциональный реагент» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакцииях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например 2-формилбензойная кислота, 2-(2-оксоэтилкарбамоил)бензойная кислота, 2-(3-формилтиофен-2-ил)бензойная кислота или 2-(2-формилфенил)тиофен-3-карбоновая кислота.

«1,2-Винильный радикал» означает -СН=СН- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гетероанелированный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.

«Гетероаралкенил» означает гетероарилалкенилгруппу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероаралкенил включает низшую алкильную группу. Представителями гетероаралкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п.

«Гетероаралкил» означает гетероарилалкилгруппу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п.

«Гетероаралкилокси» означает гетероарилалкил-O- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероаралкилоксигрупп являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п.

«Гетероароил» означает гетероарил-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероарилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил. и др.

«Гетероарилсульфонилкарбамоил» означает гетероарил-SO₂-NH-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.

«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один гетероатом, значение которых в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, которая содержит по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.

«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гетероциклилокси» означает гетероциклил-O- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Гидроксиалкил» означает НО-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбоксильный», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.

«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-, G¹G²NSO₂-, где G¹ и G²независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил или G¹ и G² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей алкильных» определено в данном разделе.

«Заместитель ацила» означает заместитель, выбранный из ряда алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, присоединенный к атому углерода карбонильной группы ацила, в которых ацил, алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.

«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-алкил, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбамоильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-алкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил.

«Заместитель карбоксильный» означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-алкил, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбоксильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N- алкил, G¹G²NC(=O)-алкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил.

«Заместитель нуклеофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, глоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикле