Новые бензодиоксолы

Новые бензодиоксолы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным бензодиоксола, их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств. Активные соединения настоящего изобретения полезны для лечения ожирения и других заболеваний.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

R¹ и R² независимо представляют собой незамещенный фенил или фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, перфтор-низшим алкилом, перфтор-низшим алкокси, алканоилом, циано, нитро или галогеном; или R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют остаток 10',11'-дигидро-2,5'-[5Н]дибензо[a,d]циклогептена;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, перфтор-низший алкил, алканоил или циано;

R⁵ представляет собой водород, низший алкил, низший алкилсульфонил, циклоалкил-низший алкил или гидрокси-низший алкил;

R⁶ представляет собой Y-R⁸, низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, низший алкиламинокарбонил-низший алкил, гетероциклил, циклоалкил, фенил- или фенилнизший алкил, где фенильная группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, независимо, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, перфтор-низшим алкилом, гидрокси, алканоилом или циано; или

R⁶ представляет собой водород, когда Х представляет собой -С(O)- или -SO₂-;

или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 8-, 9-, 10- или 12-членное бициклическое, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или два других гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно является моно-, ди- или тризамещенным, независимо, низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом, ди-низшим алкилкарбамоилом, карбамоилом, низшим алкилкарбониламино, оксо, диоксо, алканоилом, амино-низшим алкилом, гидрокси, низшим алкокси, галогеном, перфтор-низшим алкилом, циано, гетероарилом или фенилом или фенил-низшим алкилом, где фенильная группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, независимо, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, перфтор-низшим алкилом, гидрокси, алканоилом или циано;

R⁷ представляет собой водород, галоген, низший алкил или циано;

R⁸ представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил;

Х представляет собой одинарную связь, -CH₂-, -С(O)-, -SO₂- или -SO₂NH-;

Y представляет собой -СН₂-, -С(O)-, -NH- или -SO₂-;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Было выделено два различных подтипа каннабиноидных рецепторов (CB₁ и СВ₂), и оба принадлежат к семейству рецептора, связываемого с G-белком. Также была описана альтернативная сплайсинговая форма CB₁, CB_1A, но она не проявляла других свойств в отношении связывания с лигандом и активации рецептора по сравнению с CB₁ (D. Shire, С. Carrillon, M. Kaghad, В. Calandra, М. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31). CB₁ рецептор главным образом сосредоточен в мозге, тогда как СВ₂ рецептор преимущественно распространен в периферийной системе, в первую очередь в селезенке и клетках иммунной системы (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61). Следовательно, для устранения побочных эффектов необходимы CB₁-селективные соединения.

Δ⁹-тетрагидроканнабинол (Δ⁹-ТНС) является основным психоактивным соединением в ряде гашиша (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), canabis savita (марихуана), который давно используется в медицине (R. Mechoulam (Ed.) "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp.1-20, CRC Press). Δ⁹-ТНС является неселективным агонистом CB₁/₂ рецептора и известен в США как дронабинол (marinol^®) для лечения рвоты, вызванной химиотерапией рака (CIE), и прекращения потери веса у пациентов, больных СПИДом, путем стимулирования аппетита. В Великобритании наболинон (LY-109514, Cesamet^®), синтетический аналог Δ⁹-ТНС, используется против CIE (R.G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314).

Анандамид (арахидонилэтаноламид) был обнаружен в качестве эндогенного лиганда (агониста) для CB₁ (R.G.Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9). Анандамид и 2-арахидоноилглицерин (2-AG) модулируют терминальную отрицательную аденилатциклазу пресинаптического нерва и зависимых от напряжения Са²⁺ каналов и активируют внутреннее состояние К⁺ канала (V. Di Marzo, D.Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends в Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8), таким образом воздействуя на высвобождение и/или действие нейротрансмиттера, уменьшая высвобождение нейротрансмиттера (А.С. Porter, С.С. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60).

Анандамид Δ⁹-ТНС также повышает потребность в пище с помощью CB₁ рецептор-медиируемого механизма. CB₁ селективные антагонисты блокируют повышение необходимости в пище, связанной с введением анандамида (С.М. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; С.С. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.Т. Simpson, К. Mackie, W.A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (16) (1993) 7656-60), и вызывают подавление аппетита и снижение веса (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, С.Lobina, R.Reali, G.L.Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117).

Лептин является первичным сигналом, с помощью которого гипоталамус воспринимает чувство голода и модулирует потребление пищи и баланс энергии. После временного ограничения в пище, мыши с введенным CB1 рецептором меньше потребляли пищу по сравнению с обычными особями, и CB1 антагонист SR141716A уменьшал потребление пищи у обычных мышей, но не у обработанных мышей. Кроме того, неправильная передача лептина связана с повышенными уровнями в гипоталамусе, но не в церебральной коре, эндоканнабиноидов у тучных db/db и ob/ob мышей и Zucker крыс. Лечение лептином нормальных крыс и ob/ob мышей снижает уровни анандамида и 2-арахидоноилглицерина в гипоталамусе. Это открытие показало, что эндоканнабиноиды в гипоталамусе могут тонизирующе активировать СВ1 рецепторы для поддержания потребления пищи и составляют часть нервной схемы регулирования лептином (V.Di Marzo, S.К. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.I. Miura, R.D. Palmiter, T. Sugiura, G.Kunos, Nature 410 (6830) 822-825).

SR-141716A, CB1 селективный антагонист/обратный агонист в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний для лечения ожирения. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в дозах 5, 10 и 20 мг в день, SR 141716 значительно снижает вес тела по сравнению с плацебо (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001).

Другими соединениями, которые могут быть предложены в качестве антагонистов СВ1 рецептора и, соответственно, обратных агонистов, являются аминоалкилиндолы (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183), такие как 6-бром-(WIN54661; F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) или 6-йодправадолин (АМ630, К. Hosohata, R.M. Quock, R.M. Hosohata, T.H.Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I.Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55).

Арилбензо[b]тиофен и бензо[b]фуран (LY320135, С.С. Felder, К.Е. Joyce, Е.M. Briley, M. Glass, К.Р. Mackie, К.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.С. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7), описанные в WO 9602248, US 5596106, 3-алкил-(5,5-дифенил)имидазолидиндионы (M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, Е. Hermans, J.H. Poupaert, D.M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236), a также 3-алкил-5-арилимидазолидиндионы (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T.Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756), как известно, являются антагонистами CB₁ рецептора, соответственно действуя как обратный агонист на hCB₁ рецептор. WO 0015609 (FR 2783246-A1), WO 0164634 (FR 2805817-A1), WO 0228346, WO 0164632 (FR 2805818-A1), WO 0164633 (FR 2805810-A1) раскрывают замещенные производные 1-бис(арил)метил-азетидинов в качестве антагонистов CB₁. В WO 0170700 описаны производные 4,5-дигидро-1H-пиразола в качестве CB₁ антагонистов. В некоторых патентах описаны мостиковые и немостиковые 1,5-дифенил-3-пиразолкарбоксамидные производные в качестве CB₁ антагонистов/обратных агонистов (WO 0132663, WO 0046209, WO 9719063, ЕР 658546, ЕР 656354, US 5624941, ЕР 576357, US 3940418). Недавно были описаны другие различные структурные классы в качестве модуляторов СВ рецептора (WO 0158869, WO 0224630).

Целью настоящего изобретения является обеспечение селективных, прямых антагонистов и соответственно обратных агонистов СВ1 рецептора. Такие антагонисты/обратные агонисты являются полезными в медицине, особенно для лечения и/или предотвращения заболеваний, которые связаны с модулированием СВ1 рецепторов.

Если не указано иное, следующие определения иллюстрируют и определяют значения и объем различных терминов, используемых для описания изобретения.

В этом описании термин "низший" обозначает группу, состоящую из от одного до шести, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор, фтор и бром, наиболее предпочтительно хлор и фтор.

Термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал с одним-двадцатью атомами углерода, предпочтительно с одним-шестнадцатью атомами углерода, более предпочтительно с одним-шестью атомами углерода.

Термин "низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный алкильный радикал с одним-шестью атомами углерода, предпочтительно с одним-четырьмя атомами углерода. Этот термин представлен радикалами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и им подобными.

Термин "циклоалкил" обозначает моновалентный карбоциклический радикал с тремя-шестью, предпочтительно с тремя-пятью атомами углерода. Этот термин представлен радикалами, такими как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин "низший алкилсульфонил" обозначает группу R'-SO₂-, где R' представляет собой низший алкил.

Термин "низший алкилкарбонил" обозначает группу R'-CO-, где R' представляет собой низший алкил.

Термин "алкокси" обозначает группу R'-O-, где R' представляет собой алкил. Термин "низший алкокси" обозначает группу R'-O-, где R' представляет собой низший алкил. Примерами низших алкоксигруп являются, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и гексилокси, где метокси является особенно предпочтительной.

Термин "низший алкоксикарбонил" обозначает группу R'-O-C(O)-, где R' представляет собой низший алкил.

Термин "перфтор-низший алкил" обозначает низшую алкильную группу, где все атомы водорода низшей алкильной группы замещены фтором. Предпочтительными перфтор-низшими алкильными группами являются трифторметил, пентафторэтил и гексафторпропил, где трифторметил является особенно предпочтительным.

Термин "алканоил" обозначает группу C(O)-R, где R представляет собой водород или низший алкил. Примерами алканоилгрупп являются формил, ацетил, пропионил и им подобные.

Термин "фенил-низший алкил" обозначает фенильную группу, которая присоединена к остатку молекулы через низшую алкиленовую группу, такую как метилен, этилен пропилен или бутилен, предпочтительно метилен и этилен. Предпочтительными фенил-низшими алкильными остатками являются бензил и 1-фенилэтил.

Термин "амино-низший алкил" обозначает низший алкильный радикал, замещенный аминогруппой.

Термин "гетероциклил" обозначает 5- или 6-членный насыщенный гетероциклический остаток, содержащий один или два гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. Примерами гетероциклильных остатков являются морфолино, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил и азепанил.

Термин "гетероарил" обозначает ароматический моновалентный моно- или поликарбоциклический радикал, имеющий по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, пиразинил и пиримидинил. Такие гетероарильные остатки могут быть необязательно моно-, ди- или тризамещенными, независимо, низшим алкокси, низшим алкилом, перфтор-низшим алкилом, циано и алканоилом, предпочтительно галогеном и перфтор-низшим алкилом.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, салициловая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и им подобные, которые не являются токсичными для живых организмов. Предпочтительными солями с кислотами являются форматы, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли с метансульфоновой кислотой, где гидрохлориды являются особенно предпочтительными.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

R¹ и R² независимо представляют собой незамещенный фенил или фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, перфтор-низшим алкилом, алканоилом, циано или галогеном;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, перфтор-низший алкил, алканоил или циано;

R⁵ представляет собой водород или низший алкил;

R⁶ представляет собой фенил или фенил-низший алкил, где фенильная группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, независимо, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, перфтор-низшим алкилом, гидрокси, алканоилом или циано; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 9- или 10-членное бициклическое, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или два других гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно-, ди- или тризамещенным, независимо, низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, гидрокси-низшим алкилом, алканоилом, амино-низшим алкилом, гидрокси, низшим алкокси, галогеном, перфтор-низшим алкилом, циано, гетероарилом или фенилом или фенил-низшим алкилом, где фенильная группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, независимо, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, перфтор-низшим алкилом, гидрокси, алканоилом или циано;

Х представляет собой -CH₂-, -С(O)- или -SO₂-;

и их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления R¹ и R² представляют собой незамещенный фенил. В другом варианте осуществления R¹ и R² независимо представляют собой фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным, предпочтительно моно- или дизамещенным, независимо, гидрокси, низшим алкилом, таким как метил, низшим алкокси, таким как метокси, перфтор-низшим алкилом, таким как трифторметил, перфтор-низшим алкокси, таким как трифторметокси, алканоилом, циано, нитро или галогеном, таким как хлор, фтор и бром.

В другом варианте осуществления R¹ и R² независимо представляют собой незамещенный фенил или фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным, предпочтительно моно- или дизамещенным, независимо, низшим алкилом, таким как метил, низшим алкокси, таким как метокси, перфтор-низшим алкилом, таким как трифторметил, перфтор-низшим алкокси, таким как трифторметокси, циано, нитро или галогеном, таким как хлор, фтор и бром.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как описано выше, где R¹ и R² независимо представляют собой фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, перфтор-низшим алкилом, алканоилом, циано или галогеном; предпочтительными заместителями фенильных остатков R¹ и R² являются низший алкил, такой как метил, низший алкокси, такой как метокси, и галоген, такой как фтор и хлор. Предпочтительно R¹ и R² независимо представляют собой фенил, который является моно- или дизамещенным, независимо, галогеном, предпочтительно фтором, хлором или бромом, более предпочтительно фтором или хлором, или низшим алкокси, предпочтительно метокси.

Замещенные фенильные остатки R¹ и R² предпочтительно замещены, как описано выше, в орто- и/или пара-положении, более предпочтительно в пара-положении.

В другом варианте осуществления R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют остаток 10',11'-дигидро-2,5'-[5Н]дибензо[а,d]циклогептена.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как описано выше, где R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, перфтор-низший алкил, алканоил или циано. Предпочтительными остатками галогена R³ и R⁴ являются фтор, хлор и бром, где фтор является особенно предпочтительным. Предпочтительный низший алкильный остаток в R³ и R⁴ представляет собой метил. Предпочтительный низший алкоксиостаток в R³ и R⁴ представляет собой метокси. Предпочтительный перфтор-низший алкильный остаток в R³ и R⁴ представляет собой трифторметил.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как описано выше, где R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, гидрокси или галоген, такой как фтор, хлор или бром. Предпочтительными заместителями R³ и R⁴ являются водород и фтор, где водород является особенно предпочтительным.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 8-, 9-, 10- или 12-членное бициклическое, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или два других гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно-, ди- или тризамещенным, предпочтительно моно- или дизамещенным, независимо, низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом, ди-низшим алкилкарбамоилом, карбамоилом, низшим алкилкарбониламино, оксо, алканоилом, амино-низшим алкилом, гидрокси, низшим алкокси, галогеном, перфтор-низшим алкилом, циано, гетероарилом или фенилом или фенил-низшим алкилом, где фенильная группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, предпочтительно моно- или дизамещенной, независимо, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, перфтор-низшим алкилом, гидрокси, алканоилом или циано.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как описано выше, где R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 9- или 10-членное бициклическое, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или два других гетероатома, независимо выбранных из О и N, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным, независимо, низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, гидрокси-низшим алкилом, алканоилом, гидрокси или фенилом или фенил-низшим алкилом, где фенильная группа может быть необязательно моно- или дизамещенной, независимо, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или перфтор-низшим алкилом.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как описано выше, где R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один другой гетероатом, выбранный из О и S, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным, независимо, гидрокси или галогеном, таким как фтор.

В одном варианте осуществления предпочтительными гетероциклическими кольцами, полученными из R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются пиперазинил, морфолино, пиперидинил, пиперидин-4-он, пирролидинил, тиоморфолино, азепанил, 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил, 1,2,3,6-тетрагидро-пиридинил, [1,4]-диазепанил, 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил, 2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил и 3-гидрокси-8-аза-бицикло[3,2,1.]окт-8-ил, необязательно замещенные, как указано выше, предпочтительно моно-, ди- или тризамещенные, предпочтительно моно- или дизамещенные, независимо, низшим алкилом, таким как метил и изопропил; низшим алкоксикарбонилом, таким как этоксикарбонил; гидрокси-низшим алкилом, таким как гидроксиметил; низшим алкокси-низшим алкилом, таким как метоксиметил; ди-низшим алкилкарбамоилом, таким как диметилкарбамоил; карбамоилом; низшим алкилкарбониламино, таким как ацетиламино; оксо; диоксо; алканоилом, таким как формил; гидрокси; низшим алкокси, таким как метокси и этокси; галогеном, таким как фтор; перфтор-низшим алкилом, таким как трифторметил; гетероарилом, таким как незамещенный пиразинил, незамещенный пиридинил, пиридинил, дизамещенный хлор и/или трифторметил; или фенилом или фенилнизшим алкилом, таким как бензил, где фенильная группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, предпочтительно моно- или дизамещенной, независимо, низшим алкилом, таким как метил, низшим алкокси, таким как метокси, галогеном, таким как хлор и фтор, или перфтор-низшим алкилом, таким как трифторметил.

В другом варианте осуществления предпочтительными гетероциклическими кольцами, полученными из R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются пиперазинил, морфолино, пиперидинил, пиперидин-4-он, пирролидинил, 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил, 1,2,3,6-тетрагидро-пиридинил, [1,4]-диазепанил и 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил, где пиперазинил, морфолино и пиперидинил являются особенно предпочтительными. В другом предпочтительном варианте осуществления гетероциклическое кольцо, полученное из R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, является пиперидинил.

Другими предпочтительными гетероциклическими кольцами, полученными из R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются пиперидинил, морфолино, тиоморфолино и пирролидинил, необязательно замещенные, как указано выше, предпочтительно необязательно моно- или дизамещенные, независимо, гидрокси или галогеном, таким как фтор. Более предпочтительным гетероциклическим кольцом, полученным из R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, является морфолино.

В одном варианте осуществления гетероциклические кольца, полученные из R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются незамещенными.

В другом варианте осуществления гетероциклические кольца, полученные R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются моно-, ди- или тризамещенными, предпочтительно моно- или дизамещенными, независимо, низшим алкилом, таким как метил и изопропил; низшим алкоксикарбонилом, таким как этоксикарбонил; гидрокси-низшим алкилом, таким как гидроксиметил; низшим алкокси-низшим алкилом, таким как метоксиметил; динизшим алкилкарбамоилом, таким как диметилкарбамоил; карбамоилом; низшим алкилкарбониламино, таким как ацетиламино; оксо; диоксо; алканоилом, таким как формил; гидрокси; низшим алкокси, таким как метокси и этокси; галогеном, таким как фтор; перфтор-низшим алкилом, таким как трифторметил; гетероарилом, таким как незамещенный пиразинил, незамещенный пиридинил, пиридинил, дизамещенный хлор и/или трифторметил; или фенил или фенил-низшим алкилом, таким как бензил, где фенильная группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, предпочтительно моно- или дизамещенной, независимо, низшим алкилом, таким как метил, низшим алкокси, таким как метокси, галогеном, таким как хлор и фтор, или перфтор-низшим алкилом, таким как трифторметил.

В другом варианте осуществления гетероциклические кольца, полученные из R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются предпочтительно моно- или дизамещенными, независимо, метилом, пропилом, этоксикарбонилом, гидроксиметилом, формилом, гидрокси, незамещенным пиразинилом, незамещенным пиридинилом, пиридинилом, дизамещенным хлором и/или трифторметилом; или фенилом или фенилметилом, где фенильная группа может быть необязательно моно- или дизамещенной, независимо, метилом, метокси, хлором, фтором и/или трифторметилом.

В предпочтительным варианте осуществления гетероциклические кольца, полученные из R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются необязательно моно- или дизамещенными, независимо, гидрокси или галогеном, таким как фтор.

Замещенные 6-членные гетероциклические кольца, полученные из R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются предпочтительно замещенными в положении 4 кольца; замещенные 5-членные кольца являются предпочтительно замещенными в положении 3 кольца.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R⁵ представляет собой водород, низший алкил, низший алкилсульфонил, циклоалкил-низший алкил или гидрокси-низший алкил. Предпочтительными низшими алкильными остатками R⁵ являются метил и этил, где метил является особенно предпочтительным. Предпочтительным низшим алкилсульфонильным остатком R⁵ является н-бутилсульфонил. Предпочтительным циклоалкильным низшим алкильным остатком R⁵ является циклопропилметил. Предпочтительным гидрокси-низшим алкильным остатком R⁵ является 2-гидроксиэтил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R⁶ представляет собой Y-R⁸, низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, низший алкилкарбамоил-низший алкил, гетероциклил, циклоалкил, фенил или фенил-низший алкил, где фенильная группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, предпочтительно моно- или дизамещенной, независимо, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, перфтор-низшим алкилом, гидрокси, алканоилом или циано.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R⁶ представляет собой низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, низший алкилкарбамоил-низший алкил, гетероциклил, циклоалкил, фенил или фенил-низший алкил, где фенильная группа может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, предпочтительно моно- или дизамещенной, независимо, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, перфтор-низшим алкилом, гидрокси, алканоилом или циано.

Предпочтительными низшими алкильными остатками R⁶ являются этил, н-пропил и изопропил. Предпочтительными низшими алкоксиостатками R⁶ являются трет-бутокси и метокси. Предпочтительным гидрокси-низшим алкильным остатком R⁶ является 2-гидроксиэтил. Предпочтительным низшим алкокси-низшим алкильным остатком R⁶ является метоксиэтил. Предпочтительными гетероциклильными остатками R⁶ являются морфолино, тетрагидрофуранил и пирролидинил. Гетероциклильные остатки R⁶, предпочтительно пирролидинильный остаток R⁶, могут быть необязательно моно-замещенными низшим алкокси-низшим алкилом, таким как метоксиметил. Предпочтительными циклоалкильными остатками R⁶ являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогептил. Предпочтительными фенильными низшими алкильными остатками R⁶ являются бензил и фенилэтил. Фенильные группы остатков фенил-низшего алкила R⁶, предпочтительно фенилэтильный остаток R⁶, могут быть необязательно моно-замещенными низшим алкокси, таким как метокси. Предпочтительным низшим алкилкарбамоил-низшим алкильным остатком R⁶ является 2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R⁶ представляет собой Y-R⁸.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R⁶ представляет собой водород, когда Х представляет собой -С(O)- или -SO₂-.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как описано выше, где R⁷ представляет собой водород, циано, галоген, такой как фтор, или низший алкил, такой как метил. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой циано, галоген, такой как фтор, или низший алкил, такой как метил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как описано выше, где R⁷ представляет собой водород. Предпочтительно, R⁷ представляет собой галоген, где фтор является особенно предпочтительным.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как описано выше, где R⁸ представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил.

Предпочтительным циклоалкильным остатком R⁸ является циклогексил. Предпочтительными низшими алкильными остатками R⁸ являются н-пропил, например, когда Y представляет собой -С(O)-, метил и н-бутил (например, когда Y представляет собой -SO₂-). Предпочтительными гетероциклильными остатками R⁸ являются морфолино, пиперидинил и азепанил. Предпочтительным гетероарильным остатком R⁸ является пиридинил.

В предпочтительном варианте осуществления R⁸ представляет собой гетероциклильный остаток, такой как морфолино, пиперидинил и азепанил, где пиперидинил является особенно предпочтительным.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где Х представляет собой одинарную связь, -CH₂, -C(O)-, -SO₂- или -SO₂NH-.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где Х представляет собой одинарную связь, R³, R⁴ и R⁷ представляют собой водород и R¹, R², R⁵ и R⁶ являются такими, как описано выше.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как описано выше, где Х представляет собой -С(O)- или -SO₂-, где -С(O)- является особенно предпочтительным.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как описано выше, где Y представляет собой -СН₂-, -С(O)-, -NH- или -SO₂-. Предпочтительно, Y представляет собой -СН₂- или -NH-.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R¹ и R² независимо представляют собой фенил, который является моно- или дизамещенным, независимо, низшим алкокси, таким как метокси, или предпочтительно галогеном, таким как фтор, хлор и бром; R³ и R⁴ каждый представляет собой водород; R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один другой гетероатом, выбранный из О и S, такое как пиперидинил, морфолино, тиоморфолино и пирролидинил, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным, независимо, гидрокси или галогеном, таким как фтор; R⁷ представляет собой галоген, такой как фтор; Х представляет собой -С(O)-; и их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительные соединения общей формулы (I) выбраны из группы, состоящей из:

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-пиперидин,

1-(4-хлор-фенил)-4-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-пиперазин,

1-(2,3-диметил-фенил)-4-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-пиперазин,

1-(2,4-дихлор-фенил)-4-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-пиперазин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-(4-фтор-фенил)-пиперазин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-(3-хлор-фенил)-пиперазин,

4-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-морфолин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-фенил-пиперазин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-пирролидин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-(3-метокси-фенил)-пиперазин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-(4-метокси-фенил)-пиперазин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-(2-метокси-фенил)-пиперазин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-(2-хлор-фенил)-пиперазин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-(2-фтор-фенил)-пиперазин,

фенэтил-амид 2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфоновой кислоты,

1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-пиперазин,

4-бензил-1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-пиперидин,

2-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин,

бензил-метил-амид 2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфоновой кислоты,

бензиламид 2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфоновой кислоты,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-метил-[1,4]диазепан,

1-(3-хлор-5-трифторметил-пиридин-2-ил)-4-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-[1,4]диазепан,

фениламид 2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфоновой кислоты,

[2-(4-метокси-фенил)-этил]-амид 2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфоновой кислоты,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-метил-пиперазин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-(4-фтор-фенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин,

4-(4-хлор-фенил)-1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил)-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин,

рацемический 1-[2-(2-хлор-фенил)-2-(4-метокси-фенил)-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический 1-[2-(2-хлор-фенил)-2-(4-фтор-фенил)-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический 1-[2-(2-хлор-фенил)-2-п-толил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический 1-[2-(4-хлор-фенил)-2-(4-метокси-фенил)-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический 1-[2-(4-хлор-фенил)-2-п-толил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

1-[2,2-бис-(4-хлор-фенил)-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический 1-[2-(4-фтор-фенил)-2-фенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический 1-[2-(4-метокси-фенил)-2-фенил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический 1-[2-(4-хлор-фенил)-2-п-толил-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-4-(4-фтор-фенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин,

рацемический 1-[2-(4-хлор-фенил)-2-(4-фтор-фенил)-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический 1-[2-(2,4-дихлор-фенил)-2-(4-фтор-фенил)-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

1-[2,2-бис-(4-фтор-фенил)-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический 1-[2-(3-хлор-фенил)-2-(4-фтор-фенил)-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический 1-[2-(4-хлор-фенил)-2-(2-хлор-фенил)-бензо[1,3]диоксол-5-сульфонил]-пиперидин,

рацемический (2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон,

4-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-карбонил)-пиперазин-1-карбальдегид,

(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-метанон,

(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-метанон,

(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон,

(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон,

(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-метанон,

1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-карбонил)-пиперидин-4-он,

(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон,

(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-пирролидин-1-ил-метанон,

рацемический этиловый эфир 1-(2,2-дифенил-бензо[1,3]диоксол-5-карбонил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[4-(5-хлор-2-метокси-фенил)-пиперазин-1-ил]-(2,2-дифенил-бензо[1,3]