Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, их применение, фармацевтическая композиция для ингибирования вич

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, их применение, фармацевтическая композиция для ингибирования вич

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к области антивирусной терапии, в частности, предлагает ненуклеозидные ингибиторы ревертазы (обратной транскриптазы) для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Изобретение предлагает новые соединения пиразола, фармацевтические композиции, включающие эти соединения, методы лечения или профилактики заболеваний, вызванных ВИЧ, при использовании указанных соединений в монотерапии или в комплексной терапии.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), заболевания, характеризующегося нарушением иммунной системы, в частности, клеток CD4⁺Т с сопровождающейся подверженностью инфекциям. ВИЧ инфекция является также предшественницей комплекса заболеваний, связанных со СПИД (КЗСС), синдромом, характеризующимся такими проявлениями, как устойчивая генерализованная лимфоаденопатия, лихорадка и потеря веса. Вместе с другими ретровирусами геном ВИЧ кодирует протеиновые предшественники, известные как ген вируса гэг (gag) и комбинация генов гэг-пол, которые производятся вирусной протеазой для создания протеазы, ревертазы (Р), эндонуклеазы/интегразы и сформировавшихся структурных белков ядра вируса. Прерывание этого процесса предотвращает производство нормальных вирусов инфекции. Предпринимаются значительные усилия для ограничения ВИЧ путем ингибирования ферментов, кодируемых вирусом.

Современная химиотерапия «бьет» по следующим ключевым вирусным ферментам: ВИЧ протеазе и ВИЧ ревертазе (J.S.G. Montaner и др., Antiretroviral therapy: "The State of the Art", Biomed. и Pharmacother, 53, 1999, сс. 63-72; R.W.Shafer и D.A.Vuitton, Highly active antiretroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother, 53, 1999, cc.73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap., Curr. Med. Chem., 8, 2001, cc.1543-1572). Идентифицированы два основных класса ингибиторов ревертазы (ИР): нуклеозидные ингибиторы ревертазы (НИР) и ненуклеозидные ингибиторы ревертазы (ННИР).

Типичными представителями НИР являются аналоги 2′,3′-дидеоксинуклеозида (ддН), которые должны быть фосфорилированы до взаимодействия с вирусной Р. Соответствующие трифосфаты действуют как конкурентные ингибиторы или альтернативные субстраты для вирусной Р. После внедрения в нуклеиновые кислоты нуклеозидные аналоги встраиваются в конец цепи процесса удлинения. ВИЧ ревертаза имеет ДНК, имеющую такие характеристики, которые вызывают устойчивость к подавлению блокады, создаваемой присоединяющимся нуклеозидным аналогом, и способность к продолжению цепи. Современные используемые НИР включают зидовудин (AZT), диданозин (ddI), зальцитабин (ddC), ставудин (d4T), ламивудин (3ТС) и тенофовир (РМРА).

ННИР впервые были открыты в 1989 г. ННИР являются аллостерическими ингибиторами, которые обратимо привязываются к несубстратному связывающему месту в ВИЧ ревертазе, изменяя таким образом форму активного места связывания или блокируя полимеразную активность (R.W.Buckheit, мл., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs, 10, №8, 2001, cc.1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Res., 38, 1998, cc.153-179; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs, 61, №1, 2001, cc.19-26). В лабораториях были идентифицированы более тридцати структурных классов ННИР, но только три соединения опробованы в лечении ВИЧ: эфавиренз, невирапин и делавирдин. Заявленные вначале как обещающие, многие классы соединений ННИР при изучениях in vitro и in vivo проявляли низкий барьер к возникновению устойчивых к лекарствам штаммов ВИЧ при использовании в монотерапии и к тому же имели высокую класс-специфическую токсичность. Устойчивость к действию лекарства часто проявляется уже при единичной мутации в Р.

При комбинированной терапии с применением НИР и ННИР вирусная нагрузка существенно снижается, и развитие заболевания замедляется, однако, остаются значительные терапевтические проблемы. Смеси лекарств не являются эффективными для всех пациентов, часто возникают острые негативные реакции, доказана также быстрая репродукция ВИЧ вирусов, умело создающая мутантные, устойчивые к лекарствам варианты дикого типа протеазы и ревертазы.

Остается необходимость создания безопасных лекарств против дикого типа и часто возникающих устойчивых штаммов ВИЧ.

WO 02/100852 (В.W.Dymock и др.) описывает новые производные пиразола, процессы получения новых пиразолов, фармацевтические композиции, содержащие пиразолы, и применение пиразолов в качестве ингибиторов ревертазного фермента вируса ВИЧ, который включен в репликацию вируса. WO 02/30907 (В.W.Dymock и др.) также описывает новые пиразолы, пригодные для ингибирования ревертазы ВИЧ. Эти патенты полностью включены в предлагаемое изобретение в виде ссылок.

US 6,005,109 (W.S.Faraci) EP 0691128 (G.M.Bright и др.) и ЕР 0959074 (G.M.Bright и др.) описывают производные пиразола, которые обладают активностью антагонистов высвобождения кортикотропина.

ЕР 1072597 (Banks, B.J. и др.) описывает производные пиразола с активностью антагонистов эндотелина. WO 97/04773 (J.I.Luengo и др.) описывает фенилпиразолы в качестве антагонистов рецепторов эндотелина для лечения сердечно-сосудистых или почечных нарушений.

WO 02/04424 (R.G.Corbau и др.) описывает использование производных пиразола для получения ингибитора или модулятора ревертазы, новые производные пиразола и процессы получения производных пиразола и композиций, включающих новые производные пиразола. WO 02/085860 (L.Н.Jones и др.) описывает пиразольные соединения, процессы получения пиразольных соединений и применение этих соединений для ингибирования или модулирования вирусного фермента ревертазы. Описано также применение пиразолов для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

WO 00/66562 (V.В.Lohray и др.) описывает фенилсульфенил-, фенилсульфонил- и фенилтиозамещенные соединения пиразола, которые ингибируют r-hu COX-2, что является полезным для ингибирования биосинтеза простагландинов и лечения боли, вызванной лихорадкой или воспалением. WO 01/16138 (Т.Kolasta и М.V.Patel) и WO 01/64669 (Н. Cheng и др.) также описывает сульфонилфенилзамещенные пиразолы, ингибирующие СОХ-2.

Описаны гидроксипиразолы, имеющие пестицидную активность. WO 99/33813 (Р.Desbordes и др.) описывает арилоксипиразолы с фунгицидной активностью.

Предлагаемое изобретение включает соединения формулы I, методы лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека, путем введения соединений формулы I и фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека, и содержащих соединение формулы I,

в котором

R¹ выбирают из ряда, содержащего C₁-С₆алкил, C₁-С₆галоалкил, С₃-С₆алкенил, С₃-С₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкил, фенил и бензил, в которых указанные фенил и бензил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего группы C₁-С₆алкил, C₁-С₆галоидалкил, C₁-С₆алкокси-, C₁-С₆галоидалкокси-, C₁-С₆алкилтио-, нитро-, циано-группу или галоид;

R² означает фенил или пиридил, необязательно замещенные одним или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего группы: галоид, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкоксикарбонил и CONR⁶R⁷;

R³ означает замещенный С₁-С₆алкил, замещенный C₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкил, замещенный С₃-С₆алкенил, С₃-С₇циклоалкил, необязательно замещенную C₁-С₆алкокси-группу, -(CH₂)_nR⁵, -CH(OH)R⁵, -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR⁵, NR⁶R⁷, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z или группы IIa-c,

в которых

указанный алкил, С₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкил и алкенил замещены группами -ОН,

-NR⁶R⁷, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_q-С₁-С₆алкил; -SO₂NR⁶R⁷, -SO₂NHNH₂ или NR⁶SO₂-C₁-C₆алкил;

указанная алкокси-группа необязательно замещена группами -ОН, -NR⁶R⁷,

-C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_q-C₁-C₆ алкил, -SO₂NR⁶R⁷ или -SO₂NHNH₂;

R¹² означает водород, C₁-С₆алкил или -C(=Y)Z;

R⁵ означает фенил или гетероарильное кольцо в соответствии с формулами IIIa-IIIh,

в которых

Х¹ выборочно означает группы, состоящие из -R¹⁰C=CR^10а-, -О-, -S-, -NR⁶- и -CHR⁶;

Х² выборочно означает группы, состоящие из -R¹⁰C=CR^10а-, -О-, -S- и -CHR⁶;

Х³ выборочно означает группы, состоящие из водорода, гидроксила и тиола; указанные фенил и гетероарильное кольцо необязательно замещены галоидом, группами OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)Z, -X(C=O)Z;

R¹⁰ и R^10a независимо выбираются из ряда, состоящего из водорода или C₁-С₆алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего группы: гидро-, C₁-С₆алкокси-, тиол, C₁-С₆алкилтио-, C₁-С₆алкилсульфонил, галоид, амино-, C₁-С₆алкиламино-, C₁-С₃диалкиламино-, амино-С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкиламино-C₁-С₃алкил и C₁-С₃диалкиламино-С₁-С₃алкил;

R⁴ означает C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₇циклоалкил, C₁-С₃ алкокси-C₁-С₃алкил, (CH₂)_nR¹¹ или -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹, где

указанные алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил могут быть выборочно замещены группами -ОН, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(-Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_q-C₁-С₆алкил, -SO₂NR⁶R⁷ или -SO₂NHNH₂;

R¹¹ означает фенил или гетероарильное кольцо, выбранное из ряда, содержащего: пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиррол, имидазол, пиразол и тиофен; указанные гетероарильное кольцо и фенил могут быть выборочно замещены одной -тремя независимо выбранными группами, представляющими собой галоид, циано-, C₁-С₃алкил, C₁-С₃галоидалкил и C₁-С₃алкокси; или R¹¹ означает N[(CH₂)₂]₂W, где W выбирают из ряда, содержащего группы: NR⁶, (CH₂)_s, -N(C=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶ CHNHC(=O)Z и CHNR⁶R⁷;

n, о и р определены ниже, a s означает 0 или 1;

R⁶, R⁷ и R⁹ (а) независимо выбраны из ряда, состоящего из групп: водород, C₁-С₆ алкил, C₁-С₆гидроксиалкил, С₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкил, C₁-С₃алкиламино-C₁-С₃алкил и С₁-С₃диалкиламино-С₁-С₃алкил или (б) R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин;

Х и Y независимо друг от друга означают О или NR⁶;

Z означает водород, гидроксил, C₁-С₆алкоксигруппу, NR⁶R¹³, C₁-С₆алкил, C₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкил, где R¹³ означает R⁷ или фенил, необязательно замещенный одной -тремя группами, независимо выбранными из ряда: галоид, циано-, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃галоидалкил и C₁-С₃алкоксигруппа;

n означает от 0 до 3;

о и р независимо означают от 0 до 4 и о+р≤5;

q означает от 0 до 2;

k, r1 и r2 независимо означают от 0 до 4, и 5≥(r1+r2)≥2;

а также их кислотно-аддитивные соли, гидраты и сольваты;

с условием, что в тех случаях, когда R⁴ означает (CH₂)_nR¹¹, n равно 1, а R¹¹ означает замещенный фенил, R² не означает незамещенный фенил.

Одна часть предлагаемого изобретения относится к соединению, соответствующему формуле I,

в которой R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, а также его гидратам, сольватам и кислотно-аддитивным солям.

Другая часть предлагаемого изобретения относится к соединению, соответствующему формуле I, в которой R¹ выбрано из ряда, состоящего из групп: C₁-С₆алкил, C₁-С₆галоидалкил, С₃-С₇циклоалкил, С₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкил и необязательно замещенный фенил; R² означает необязательно замещенный фенил; R⁴ означает C₁-С₆алкил, С_з-С₇циклоалкил, -(CH₂)_nR¹¹ или -(CH₂)_о-О-(CH₂)_pR¹¹, где

указанные алкил и циклоалкил выборочно замещены группами -ОН, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R¹¹ означает необязательно замещенный фенил; а R² и другие группы определены выше.

Другая часть предлагаемого изобретения относится к соединению, соответствующему формуле I, в которой R¹ выбрано из ряда, состоящего из групп: C₁-С₆алкил, C₁-С₆галоидалкил, С₃-С₇циклоалкил, C₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкил и необязательно замещенный фенил; R² означает необязательно замещенный фенил; R³ означает C₁-С₆алкил, -(CH₂)_nR⁵, где R⁵ соответствует формулам IIIa-IIIh или IIa-с, R⁴ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, -(CH₂)_nR¹¹ или -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹, где указанные алкил и циклоалкил выборочно замещены группами -ОН, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R¹¹ означает необязательно замещенный фенил; а другие группы определены выше.

Другая часть предлагаемого изобретения относится к соединению, соответствующему формуле I, в которой R¹ выбрано из ряда, состоящего из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоидалкила, С₃-С₇циклоалкила, С₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкила и фенила; R² означает необязательно замещенный фенил; R³ означает -(CH₂)_nNR⁶R⁷, -(CH₂)_nC(=O)Z или -(CH₂)_nXC(=O)Z; R⁴ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, -(CH₂)_nR¹ или -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹, где указанные алкил и циклоалкил выборочно замещены группами -ОН, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R¹¹ означает необязательно замещенный фенил; а другие группы определены выше.

Другая часть предлагаемого изобретения относится к соединению, соответствующему формуле I, в которой R¹ выбрано из ряда, состоящего из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоидалкила, С₃-С₇циклоалкила, С₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкила и необязательно замещенного фенила; R² означает необязательно замещенный фенил; R⁴ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, -(CH₂)_nR¹¹ или -(СН₂)_о-O-(CH₂)_pR¹¹, где указанные алкил и циклоалкил выборочно замещены группами -ОН, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R¹¹ означает необязательно замещенное гетероарильное кольцо, выбранное из ряда, состоящего из групп: пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиррол, имидазол, пиразол и тиофен; а R³ и другие группы определены выше.

Другая часть предлагаемого изобретения относится к соединению, соответствующему формуле I, в которой R¹ выбрано из ряда, состоящего из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоидалкила, С₃-С₇циклоалкила, C₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкила и необязательно замещенного фенила; R² означает необязательно замещенный фенил; R³ означает C₁-С₆алкил, -(CH₂)_nR⁵, где R⁵ соответствует формулам IIIa-IIIh или IIa-с, R⁴ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, -(CH₂)_nR¹¹ или -(СН₂)_о-O-(CH₂)_pR¹¹, где указанные алкил и циклоалкил выборочно замещены группами -ОН, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R¹¹ означает необязательно замещенное гетероарильное кольцо, а другие группы определены выше.

Другая часть предлагаемого изобретения относится к соединению, соответствующему формуле I, в которой R¹ выбрано из ряда, состоящего из C₁-С₆ алкила, C₁-С₆галоидалкила, С₃-С₇циклоалкила, С₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкила и необязательно замещенного фенила; R² означает необязательно замещенный фенил; R³ означает -(CH₂)_nNR⁶R⁷, -(CH₂)_nC(=O)Z или -(СН₂)_nХС(=O)Z; R⁴ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, -(CH₂)_nR¹¹ или -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹, где указанные алкил и циклоалкил необязятельно замещены группами -ОН, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R¹¹ означает необязательно замещенное гетероарильное кольцо, выбранное из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиррола, имидазола, пиразола и тиофена, а другие группы определены выше.

Другая часть предлагаемого изобретения относится к соединению, соответствующему формуле I, в которой R¹ выбрано из ряда, состоящего из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоидалкила, С₃-С₇циклоалкила, С₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкила и необязательно замещенного фенила; R² означает необязательно замещенный фенил; R⁴ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, -(CH₂)_nR¹¹, или -(СН₂)_о-O-(CH₂)_pR¹¹, где указанные алкил и циклоалкил выборочно замещены группами -ОН, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R¹¹ означает N[(CH₂)₂]₂W, где W выбирают из ряда, состоящего из групп: NR⁶, (CH₂)_s, NC(=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z и CHNR⁶R⁷; a R³ и другие группы определены выше.

Другая часть предлагаемого изобретения относится к соединению, соответствующему формуле I, в которой R¹ выбрано из ряда, состоящего из С₁-С₆алкила, C₁-С₆галоидалкила, С₃-С₇циклоалкила, С₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкила и необязательно замещенного фенила; R² означает необязательно замещенный фенил; R³ означает C₁-С₆алкил, -(CH₂)_nR⁵, где R⁵ соответствует формулам IIIa-IIIh или IIa-c; R⁴ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, -(CH₂)_nR¹¹ или -(СН₂)_о-O-(CH₂)_pR¹¹, где указанные алкил и циклоалкил выборочно замещены группами -ОН, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R¹¹ означает N[(CH₂)₂]₂W, где W выбирают из ряда, состоящего из групп: -NR⁶, (CH₂)_s, NC(=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z и CHNR⁶R⁷; а другие группы определены выше.

Другая часть предлагаемого изобретения относится к соединению, соответствующему формуле I, в которой R¹ выбрано из ряда, состоящего из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоидалкила, С₃-С₇циклоалкила, С₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкила и необязательно замещенного фенила; R² означает необязательно замещенный фенил; R³ означает -(CH₂)_nNR⁶R⁷, -(CH₂)_nC(=O)Z или -(CH₂)_nXC(=O)Z; R⁴ означает C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, -(CH₂)_nR¹¹, или -(CH₂)_o-O-(CH₂)_pR¹¹, где указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены группами -ОН, -OR⁶, -NR⁸R⁹, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R¹¹ означает N[(CH₂)₂]₂W, где W выбирают из ряда, состоящего из групп: -NR⁶, (CH₂)_s, NC(=O)Z, CHOR⁶, CHR⁶, CHNHC(=O)Z и CHNR⁶R⁷; а другие группы определены выше.

В другой части изобретения предлагается метод лечения ВИЧ инфекции или профилактики ВИЧ инфекции или лечения СПИД или КЗСС, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически активного количества соединения формулы I, в которой R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, и его гидратов, сольватов или кислотно-аддитивных солей.

В другой части изобретения предлагается метод лечения ВИЧ инфекции или профилактики ВИЧ инфекции или лечения СПИД или КЗСС, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически активного количества соединения формулы I, в которой R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, и его гидратов, сольватов или кислотно-аддитивных солей; при этом по крайней мере одно соединение выбрано из ряда, состоящего из ингибиторов ВИЧ протеазы, нуклеозидных ингибиторов ревертазы, ненуклеозидных ингибиторов ревертазы, CCR5 ингибиторов и ингибиторов слияния вирусов.

В другой части изобретения предлагается метод лечения ВИЧ инфекции или профилактики ВИЧ инфекции или лечения СПИД или КЗСС, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически активного количества соединения формулы I, в которой R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, и его гидратов, сольватов или кислотно-аддитивных солей, а также ингибиторов ревертазы, выбранных из группы, состоящей из зидовудина, ламивудина, диданозина, зальцитабина и ставудина, рескриптора, сустива и вирамуна и/или ингибитора протеазы, выбранного из группы, состоящей из сакъюнавира, ритонавира, нельфинавира, индинавира, ампренавира, лопинавирата и атаназавира.

В другой части изобретения предлагается метод ингибирования ретровируса ревертазы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в которой R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, а также его гидратов, сольватов или кислотно-аддитивных солей.

В другой части изобретения предлагается метод лечения ВИЧ инфекции или профилактики ВИЧ инфекции или лечения СПИД или КЗСС, при которых больной инфицирован штаммом ВИЧ, выделяющим ревертазу с, по крайней мере, одной мутацией, включающий введение больному, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в которой R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, а также его гидратов, сольватов или кислотно-аддитивных солей.

В другой части изобретения предлагается метод лечения ВИЧ инфекции или профилактики ВИЧ инфекции или лечения СПИД или КЗСС, при которых указанный штамм ВИЧ проявляет пониженную восприимчивость к эфаверенцу, делавирдину или невирапину, включающий введение больному, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в которой R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, а также его гидратов, сольватов или кислотно-аддитивных солей.

В другой части изобретения предлагается терапевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I, в которой R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, а также его гидратов, сольватов или кислотно-аддитивных солей в виде смеси с, по крайней мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, достаточным для введения больному разовой или многократной дозы, для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита, или для ингибирования ВИЧ.

Артикль единственного числа, используемый в изобретении, относится к одному или более объектам, например, если указано «соединение», то это может означать одно или более соединений, по крайней мере, одно. Выражения «одно», «одно или более» и «по крайней мере, одно» могут быть в тексте изобретения взаимозаменяемы.

Выражение «как указано (определено) выше» относится к первому упоминанию в кратком описании сущности изобретения.

Термин «алкил» означает неразветвленную или разветвленную цепь насыщенного моновалентного углеводородного остатка, содержащего 1-6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, низшие алкильные группы, включающие метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил или пентил, изо-пентил, нео-пентил и гексил.

Термин «алкилен» означает бивалентный неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода и имеющий 1-6 атомов углерода, если не указано другое. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не исчерпываются ими, метилен, этилен, пропилен, 2-метилэтилен, 3-метилпропилен, 2-этилэтилен, пентилен, гексилен и тому подобное.

Термин «галоидалкил» используется для определения алкильной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано выше, в которой 1, 2, 3 или более атомов водорода замещены галогеном. Примерами являются 1-фторметил, 1-хлорметил, 1-бромметил, 1-йодметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-йодэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дихлорэтил, 3-бромпропил или 2,2,2-трифторэтил. Термин «фторалкил» означает галоидалкил, в котором галоидом является фтор.

Термин «циклоалкил» используется для обозначения насыщенного карбоциклического кольца, включающего 3-7 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин «алкенил» означает радикал с ненасыщенной углеводородной цепью, имеющей 2-6 атомов углерода и одну или две олефиновые двойные связи. Примерами являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил) или 2-бутенил (кротил).

Термин «алкинил» означает радикал с ненасыщенной углеводородной цепью, имеющей 2-6 атомов углерода и одну, а там где возможно, две тройные связи. Примерами являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил или 3-бутинил.

Термин «алкокси» используется для обозначения ненасыщенной или насыщенной цепи алкоксигруппы, где термин «алкил» определен выше, такой как группы: метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси, включая их изомеры.

Термин «галоидалкокси» означает O-галоидалкильную группу, где галоидалкил определен выше. Примеры галоидалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси и 1,1,1,3,3,3-гексафтор-изо-пропокси-группы.

Термин «тиоалкил» или «алкилтио» означает группу -SR, в которой R означает алкильную группу, как это определено выше, такую как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изо-пропилтио и н-бутилтио-группу, включая их изомеры.

Термин «алкоксиалкил» используется для обозначения радикала R′R′′- где R′ радикал означает алкокси-группу, как указано выше, а R′′ означает алкеновый радикал, как определено выше, имея в виду, что прикрепление алкоксиалкеновой группы происходит по алкеновому радикалу. Примерами являются группы метоксиметильная, метоксиэтильная, метоксипропильная, этоксиметильная, этоксиэтильная, этоксипропильная, пропоксипропильная, метоксибутильная, этоксибутильная, пропоксибутильная, бутоксибутильная, трет-бутоксибутильная, метоксипентильная, этоксипентильная, пропоксипентильная, включая их изомеры.

Термин «гидроксиалкил» означает радикал R′R′′, в котором R′ означает гидроксильный радикал, а R′′ означает алкеновый, как определено выше; при этом местом прикрепления гидроксиалкильного радикала является алкеновый радикал.

Термин «ацил» используется для определения группы с формулой C(=O)R («алкилкарбонил»), в которой R означает водород, разветвленный или неразветвленный алкил с числом атомов углерода 1-6, циклоалкил с числом атомов углерода 3-7, арил, алкокси-группу или группу NR′R′′. Термин ацил включает также группу формулы C(=O)OR⁶ («алкоксикарбонил») или C(=O)NR⁶R⁷(«карбамоил»), где R означает алкильную группу, а R⁶ и R⁷ определены выше.

Термин «ацилирующий агент» используется для определения реагента, который способен переносить ацильную группу, определенную ранее, к другой функциональной группе, способной реагировать с ацилирующим агентом. Как правило, алкилкарбонил вводится при взаимодействии с ангидридом или ацилгалогенидом. Термин «ангидрид» означает соединения общей формулы RC(O)-O-C(O)R, что определено в предыдущем параграфе. Термин «ацилгалогенид» используется для обозначения группы RC(O)X, где Х означает бром или хлор. Как правило, алкоксикарбонильная группа вводится при взаимодействии с алкоксикарбонилхлоридом. Термин «алкоксикарбонилхлорид» означает соединения с общей формулой RC(O)Cl. Как правило, карбамоильная группа вводится взаимодействием с изоцианатом. Термин «изоцианат» означает соединения с общей формулой RN=C=O.

Функциональная группа, описываемая как «-XC(=Y)Z», в которой Х и Y независимо друг от друга означают О или NR⁶, a Z означает C₁-С₆алкокси, NR⁶R⁷, алкил или алкоксиалкил, преимущественно относится к «гуанидинам» (-NR⁶(=NR⁶) NR⁶R⁷), «имидатам» (-OC(=NR⁶)алкил), «амидинам» (-NR⁶C(=NR⁶)алкил), «карбонатам» (-OC(=O)OR), «карбаматам» (-ОС(=O)NR⁶R⁷ или -NR⁶C(=O)OR), «мочевинам» (-NR⁶C(=O)NR⁶R⁷), «амидам» (-NR⁶С(=O)алкил) или «эфирам» (-ОС(=O)алкил), где R⁶ и R⁷ определены выше, а R означает алкильную группу.

Функциональная группа «C(=Y)Z» относится к эфирам, амидам, имидатам и амидинам.

Термин «гетероциклоалкил» означает радикал -R′R′′, в котором R′ означает алкиленовый радикал, а R′′ означает гетероциклический радикал. Примерами гетероциклоалкильных радикалов являются, но не исчерпываются ими, тетрагидропиран-2-илметил, 2-пиперидинилметил, 3-пиперидинилметил, морфолин-1-илпропил и тому подобные.

Термин «алкиламино» означает радикал NR′R′′, в котором R′ означает водород, а R′′ означает алкильный радикал. Термин «диалкиламино» означает радикал NR′R′′, в котором R′ и R′′ означают алкильные радикалы. Примеры алкиламино радикалов включают, но не исчерпываются ими, радикалы: метиламино, этиламино, циклопропилметиламино, дициклопропилметиламино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, ди-(1-метилэтил)амино и тому подобные.

Термин «арил» определяет необязательно замещенную моно- или полициклическую ароматическую группу, содержащую атомы углерода и водорода. Примеры подходящих арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил и нафтил (например, 1-нафтил или 2-нафтил). Подходящие заместители для арильного радикала могут быть выбраны из ряда, содержащего С₁-С₆алкил, C₁-С₆галоидалкил, C₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоидалкокси, C₁-С₆алкилтио, алкоксикарбонил, CONR⁶R⁷, нитро-, галоид- или циано-группу. Необязательно замещенный фенил в R² может быть, например, 2-хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2,3-дихлорфенилом, 2,4-дихлорфенилом, 2,5-дихлорфенилом, 2,6-дихлорфенилом, 3,4-дихлорфенилом, 3,5-дихлорфенилом, 2,3,4-трихлорфенилом, 3,4,5-трихлорфенилом, 2,3,4,5,6-пентахлорфенилом, 2-цианофенилом, 3-цианофенилом, 4-цианофенилом, 2,3-дицианофенилом, 2,4-дицианофенилом, 2,5-дицианофенилом, 2,6-дицианофенилом, 3,4-дицианофенилом, 3,5-дицианофенилом, 3,6-дицианофенилом, 2-бромфенилом, 3-бромфенилом, 4-бромфенилом, 2,3-дибромфенилом, 2,4-дибромфенилом, 2,5-дибромфенилом, 2,6-дибромфенилом, 3,4-дибромфенилом, 3,5-дибромфенилом, 3,6-дибромфенилом или 3-хлор-5-цианофенилом.

Термин «гетероарил» или «гетероароматический» означает моно- или бициклический радикал с числом атомов в кольце 5-12, имеющий, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, содержащее 4-8 атомов на одно кольцо, включающий один или более гетероатомов N, О или S с остальными углеродными атомами в кольце; при этом подразумевается, что присоединение указанного гетероарильного радикала происходит по указанному ароматическому кольцу. Как известно специалистам, гетероарильные кольца обладают меньшей ароматичностью, чем их полностью углеродные противоположные части. Для целей изобретения необходимо, чтобы гетероарильная группа имела только хоть какую-нибудь степень ароматичности. Примеры гетероарильных единиц включают моноциклические ароматические гетероциклы с числом атомов кольца 5 или 6 и с числом гетероатомов 1-3, включая, но не ограничиваясь ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинон, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолин и оксадиаксолин, которые могут быть необязательно замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из ряда, содержащего группы: гидрокси, циано, алкил, алкокси, тио, низший галоидалкокси, алкилтио, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоид, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитро, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил и диалкилкарбамоил.

Термин «гетероциклоалкил» означает радикал R′R′′, в котором R′ означает алкиленовый радикал, а R′′ означает гетероциклический радикал, как это определено выше. Примеры гетероциклалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 2-пиперидинилметил, 3-пиперидинилметил, морфолин-1-илпропил и тому подобное.

Термин «гетероцикл» или «гетероциклический» означает здесь неароматическое моно- или полициклическое кольцо, включающее атомы углерода и водорода и один или более гетероатомов N, S или О. Гетероциклическая группа может иметь в кольце одну или более двойных связей углерод-углерод или углерод-гетероатом, не вызывающих своим присутствием ароматического характера. Примерами таких групп являются пирролидинил, пирролидино, пиперидинил, пиперидино, пиперазинил, пиперазино, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино. Гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной подходящими одним-тремя заместителями, выбранными из ряда групп: гидрокси, циано, алкил, алкокси, тио, низший галоидалкокси, алкилтио, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоид, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитро, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил и диалкилкарбамоил.

Термины «амино», «алкиламино» и «диалкиламино» относятся к группам -NH₂, -NHR и NR₂, соответственно, где R означает алкил, как определено выше. Две алкильные группы, соединенные с атомом азота в диалкиламино-группе, могут быть одинаковыми или различными. Термины «аминоалкил», «алкиламиноалкил» и «диалкиламиноалкил» относятся здесь к группам NH₂(CH₂)_n-, RHN(CH₂)_n- и R₂N(СН₂)_n- соответственно, где n равно 1-6, a R означает алкил, как определено выше.

Термин «ациламино» означает радикал формулы -NH-C(=O)R, где R означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода или арил.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «алкилтио» или «тиоалкил» означает группу -S-алкил, в которой алкил определен выше, такую как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изо-пропилтио, н-бутилтио, гексилтио и их изомеры.

Термин «алкилсульфинил» означает радикал -S(O)R′, в котором R′ означает алкил, как определено выше. Примеры алкилсульфинильной группы включают, но не ограничиваются ими, группы метилсульфинил и изо-пропилсульфинил.

Термин «алкилсульфонил» означает радикал -S(O)₂R′, в котором R′ означает алкил, как определено выше. Примеры алкилсульфонилов включают, но не ограничиваются, группы метилсульфонил и изо-пропилсульфонил.

Термин «сульфонилирующий агент» здесь означает реагент, способный трансформировать алкилсульфонильную группу, как она определена выше, в другую функциональную группу, способную взаимодействовать с сульфонилирующим агентом, таким как Cl-SO₂-R.

Приставка «карбамоил» означает здесь радикал -CONH₂. Приставка «N-алкилкарбамоил» и «N,N-диалкилкарбамоил» здесь означает радикал CONHR′ или CONR′R′′ соответственно, где R′ и R′′ группы независимо друг от друга означают алкил, как определено выше.

Термин «гомологичный» относится здесь к серии родственных соединений, структура которых в какой-то части молекулы отличается от других членов серии только группами -(СН₂)- или -(СН₂)_n.

Соединения формулы I проявляют таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в двух или более взаимопревращающихся формах. Прототропные таутомеры являются следствием миграции ковалентно связанных атомов водорода между двумя атомами. В общем случае существует равновесие между таутомерами, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно приводят к получению смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химического строения молекулы. Например, для многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацет