Фармацевтические соли и лекарственное средство

Фармацевтические соли и лекарственное средство

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям, получаемым из биологически активного вещества и по меньшей мере одного заменителя сахара, к лекарственным средствам, содержащим эти соли, а также к применению этих солей для получения соответствующих лекарственных средств.

Многие фармацевтические действующие вещества, обладающие исключительно высокой эффективностью, при пероральном приеме часто вызывают у пациента самые неприятные ощущения, такие как горечь, приступы тошноты, вплоть до полного неприятия. Подобные отрицательные вкусовые ощущения приводят к тому, что некоторые пациенты не соблюдают точно предписанную дозировку и не относятся с должным пониманием к соответствующим лекарственным средствам, которые высвобождают такое действующее вещество уже при приеме.

При получении лекарственных средств с использованием хорошо растворимых в воде фармацевтических действующих веществ фармацевтике во многих случаях приходится сталкиваться с определенными проблемами. Так, в частности, получение лекарственных форм с контролируемым высвобождением действующих солей часто связано с серьезными трудностями, обусловленными высокой водорастворимостью этих солей. Ретардирование таких действующих веществ хотя и можно в определенной степени обеспечить за счет, например, нанесения на лекарственные формы соответствующего пленочного покрытия, однако, во-первых, такой тип ретардирования связан с относительно высокими материально-техническими затратами, а во-вторых, подобные пленочные покрытия из водных покровных систем часто не представляют собой достаточно надежного диффузионного барьера для обладающих хорошей водорастворимостью действующих веществ. Поэтому для получения таких ретард-композиций действующих веществ требуются относительно дорогостоящие методы нанесения многослойных пленочных покрытий. Если же для ретардирующих покрытий использовать органические растворители, то связанные с этим проблемы экологии и удаления или рециркуляции остатков растворителей дополнительно удорожают получение соответствующих композиций.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить фармацевтические соединения действующих веществ, не имеющие горького привкуса. Кроме того, предусматривалась возможность получения таких соединений более простым путем и более эффективная их ретардация.

Согласно изобретению указанная задача решается благодаря предлагаемым в нем фармацевтическим, т.е. физиологически совместимым, солям, получаемым из фармацевтического действующего вещества и по меньшей мере одного заменителя сахара.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются фармацевтические соли, получаемые из фармацевтического действующего вещества (далее: солеобразующее действующее вещество) и по меньшей мере одного заменителя сахара, за исключением тех фармацевтических солей, которые получают из заменителя сахара и трамадола, (+)-трамадола, (-)-трамадола, (+)-деметилтрамадола, соответственно (-)-деметилтрамадола.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения растворимость предлагаемых в нем фармацевтических солей в воде составляет ≤250 мг/мл воды, предпочтительно ≤200 мг/мл, особенно предпочтительно ≤150 мг/мл и наиболее предпочтительно ≤100 мг/мл. Данное преимущество предлагаемых в изобретении фармацевтических солей станет еще более убедительным, если сравнить их водорастворимость с этим показателем обладающей наилучшей способностью растворяться в воде соли соответствующего действующего вещества, указанной в перечне фармацевтических веществ Pharmazeutische Stoffliste, 12-е изд. ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn/Taunus, предпочтительно в сравнении с соответствующим гидрохлоридом, а именно: водорастворимость солей по изобретению ниже по меньшей мере на 50%, предпочтительно по меньшей мере на 65%, особенно предпочтительно по меньшей мере на 75% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 85%. Соответствующая публикация включена в этой части в настоящее описание в качестве ссылки.

В качестве заменителей сахара приемлемы согласно изобретению все заменители сахара, которые с образованием по меньшей мере однократно отрицательно заряженной формы могут образовывать с соответствующим действующим веществом соль. Согласно изобретению имеются в виду также такие фармацевтические соли, в которых наряду с фармацевтическим действующим веществом содержатся два или более различных заменителей сахара. Предпочтительно предлагаемые в изобретении фармацевтические соли содержат в качестве солеобразующих заменителей сахара сахарин, цикламат или ацесульфам, особенно предпочтительно сахарин.

В качестве действующих веществ приемлемы согласно изобретению все фармацевтические действующие вещества, которые с образованием по меньшей мере однократно положительно заряженной формы могут образовывать соль с соответствующим(-ми) заменителем(-ями) сахара, присутствующим(-ми) в анионной форме.

Согласно еще одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения солеобразующее действующее вещество в составе фармацевтической соли по изобретению выбрано из группы, включающей солеобразующие анальгетики, средства против ожирения, аналептики, противогипоксемические средства, антиревматические средства, антагонисты опиоидов, противоглистные средства, антиаллергены, антиаритмические средства, антибиотики, ноотропные средства, антидиабетические средства, противорвотные средства, средства против головокружения, антиэпилептические средства, гипотензивные средства, антигипотонические средства, противогрибковые средства, противовоспалительные средства, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, средства против артериосклероза, блокаторы β-рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, бронхолитики, противоастматические средства, антихолинергические средства, диуретики, средства, способствующие кровоснабжению, средства, предназначенные для отвыкания от вредных привычек, гериатрические средства, снотворные средства, седативные средства, иммуномодуляторы, средства для лечения ротовой полости, средства для лечения глотки, средства для лечения коронарного кровообращения, средства, понижающие уровень липидов в крови, местно-анестезирующие средства, средства невральной терапии, желудочные средства, кишечные средства, средства против мигреней, миорелаксанты, наркотические средства, невропатические препараты, глазные средства, отологические средства, средства против болезни Паркинсона, психофармацевтические средства, ринологические средства, средства для лечения синусита, спазмолитические средства, средства, подавляющие агрегацию тромбоцитов, противотуберкулезные средства, урологические средства и цитостатики. Особенно предпочтительно солеобразующее действующее вещество, выбранное из группы, включающей солеобразующие анальгетики, аналептики, противогипоксемические средства, антиаллергены, антиаритмические средства, противорвотные средства, средства против головокружения, гипотензивные средства, антигипотонические средства, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, блокаторы β-рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, глазные средства, отологические средства, спазмолитические средства и урологические средства. Наиболее предпочтительным является солеобразующее действующее вещество, выбранное из группы солеобразующих анальгетиков, за исключением трамадола, (+)-трамадола, (-)-трамадола, (+)-деметилтрамадола, соответственно (-)-деметилтрамадола.

В том случае, когда фармацевтическое действующее вещество представляет собой солеобразующий анальгетик, речь идет предпочтительно о солеобразующем опиоиде либо о солеобразующем аналоге опиоида, описанных у Е.Friderichs, Т.Christoph, H.Buschmann в "Analgesics and Antipyretics", Ullmann`s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6-е издание на компакт-диске, изд-во Wiley-VCH, Weinheim (2000) или в Pharmaceuticals, под ред. J.L.McGuire, Analgesics and Antipyretics, том 2, ее. 341-434, изд-во Wiley-VCH, Weinheim, или речь идет об эфедрине, хлорохине, лидокаине, этаверине, преглуметацине или трифлупромазине. Вышеназванные публикации включены в этой части в настоящее описание в качестве ссылки. Особенно предпочтительным является солеобразующий анальгетик, выбранный из группы, включающий морфин, кодеин, этилморфин, диацетилморфин, дигидрокодеин, эторфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, оксикодон, оксиморфон, петидин, кетобемидон, фентанил, альфентанил, ремифентанил, суфентанил, левометадон, левометадил, декстроморамид, декстропропоксифен, дифеноксилат, пиритрамид, тилидин, бупренорфин, буторфанол, дезозин, мептазинол, налбуфин, налорфин, пентазоцин, флупиртин и нефопам, или представитель из группы, включающей эфедрин, хлорохин, лидокаин, этаверин, преглуметацин и трифлупромазин. К наиболее предпочтительным в качестве солеобразующего анальгетика относится солеобразующий опиоид или аналог опиоида, выбранный из группы, включающей морфин, кодеин, гидрокодон, гидроморфон, оксикодон, тилидин, фентанил и бупренорфин.

Предпочтительным в качестве солеобразующего действующего вещества является в равной степени солеобразующее соединение из числа 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений общей формулы I

в которой соответственно

Х обозначает ОН, F, Cl, Н или группу OCOR⁶,

R¹ представляет собой алкильную группу,

R² представляет собой Н или С_1-4алкильную группу, а

R³ представляет собой Н или С_1-4алкильную группу с прямой цепью или

R² и R³ вместе образуют С_4-7циклоалкильную группу и,

если R⁵ обозначает Н, то R⁴ представляет собой группу O-Z в мета-положении, где Z обозначает Н, C_1-3алкил, РО(O-С_1-4алкил)₂, СО(ОС_1-5алкил), CONH-С₆Н₄-(C_1-3алкил), СО-С₆Н₄-R⁷, при этом R⁷ представляет собой ОСОС_1-3алкил в орто-положении или группу CH₂N(R⁸)₂ в мета- либо пара-положении, где R⁸ обозначает С_1-4алкил или 4-морфолиногруппу, либо R⁴ представляет собой S-С_1-3алкил в мета-положении, мета-Cl, мета-F, группу CR⁹R¹⁰R¹¹ в мета-положении, где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ обозначают Н или F, ОН-группу в орто-положении, O-С_2-3алкил в орто-положении, пара-F или группу CR⁹R¹⁰R¹¹ в пара-положении, где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ обозначают Н или F, или, если R⁵ обозначает находящиеся в пара-положении Cl, F, ОН-группу или O-С_1-3алкил, то R⁴ представляет собой находящиеся в мета-положении Cl, F, ОН-группу или O-С_1-3алкил, или

R⁴ и R⁵ вместе образуют группу 3,4-ОСН=СН- либо 3,4-ОСН=СНО-,

R⁶ обозначает С_1-3алкил,

в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.

Предпочтительно в качестве солеобразующего компонента 1-фенил-3-диметиламинопропановое соединение общей формулы I,

в которой

Х обозначает ОН, F, Cl или Н,

R¹ представляет собой С_1-4алкильную группу,

R² представляет собой Н или СН₃, а

R³ представляет собой Н или СН₃ и,

если R⁵ обозначает Н, то R⁴ представляет собой O-С_1-3алкил в мета-положении, ОН-группу в мета-положении, S-С_1-3алкил в мета-положении, мета-F, мета-Cl, мета-СН₃, мета-CF₂H, мета-CF₃ или пара-CF₃, или,

если R⁵ обозначает находящийся в пора-положении Cl или F, то R⁴ представляет собой находящийся в мета-положении Cl или F, или R⁴ и R⁵ вместе образуют группу 3,4-ОСН=СН-.

Особенно предпочтительным является солеобразующее соединение из числа 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений общей формулы I, в которых R² и R³ имеют отличные друг от друга значения и которые представлены в виде их диастереомеров с конфигурацией Ia

Наиболее предпочтительное солеобразующее соединение из числа 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений общей формулы I выбрано из группы, включающей

(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол,

(-)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-фтор-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметилпропил)фенол,

(+)-(2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол и

(-)-(2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол.

Солеобразующие соединения из числа 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений общей формулы I можно получать и разделять их при необходимости на чистые оптические антиподы с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов. Предпочтительно подобные процессы получения и при необходимости разделения проводить по методам, описанным в DE-A 4426245 и ЕР 0693475 В1, каковые публикации включены в этой части в настоящее описание в качестве ссылки.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемая в нем фармацевтическая соль содержит в качестве солеобразующего действующего вещества солеобразующее соединение из числа 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений общей формулы II

в которой соответственно

R^1' представляет собой Н, ОН, Cl или F, предпочтительно Н, ОН или F,

R^2' и R^3' имеют идентичные либо разные значения и представляют собой Н, С_1-4алкил, бензил, CF₃, ОН, ОСН₂-С₆Н₅, О-С_1-4алкил, Cl или F, при условии, что по меньшей мере один из радикалов R^2' либо R^3' обозначает Н,

R^4' представляет собой Н, СН₃, РО(ОС_1-4алкил)₂, СО(ОС_1-5алкил), CO-NH-С₆Н₄-С_1-3алкил, СО-С₆Н₄-R^5', СО-С_1-5алкил, CO-CHR^6'-NHR^7' или незамещенную либо замещенную пиридильную, тиенильную, тиазолильную или фенильную группу,

R^5' представляет собой ОС(O)С_1-3алкил в орто-положении или CH₂-N(R^8')₂ мета- либо пара-положении, где R^8' обозначает С_1-4алкил или оба радикала

R^8' вместе с N образуют 4-морфолиногруппу, и

R^6' и R^7' имеют идентичные либо разные значения и представляют собой Н или С_1-6алкил,

при условии, что если оба радикала R^2' и R^3' представляют собой Н, то R^4' не обозначает СН₃, когда дополнительно R^1' представляет собой Н, ОН или Cl, либо R^4' не обозначает Н, когда дополнительно R^1' представляет собой ОН,

в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.

К предпочтительным относятся такие солеобразующие соединения из числа 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений общей формулы II, которые представлены в конфигурации согласно общей формуле IIa

где фенильное кольцо и диметиламинометильная группа находятся соответственно в экваториальном положении относительно друг друга.

Особенно предпочтительным является солеобразующее соединение из числа 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений общей формулы II, выбранное из группы, включающей

(-)-(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол,

(1RS,3RS,6RS)-6-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол и

(1RS,3RS,6RS)-6-(диметиламинометил)-1-(3-гидроксифенил)циклогексан-1,3-диол.

Солеобразующие соединения из числа 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений общей формулы II можно получать и при необходимости разделять их на оптически чистые антиподы с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов. Эти процессы получения и при необходимости разделения предпочтительно проводить по методам, описанным в заявке DE-A 19525137, которая в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль в качестве солеобразующего действующего вещества содержит солеобразующее соединение из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы III

в которой соответственно

А обозначает О или S,

R^1'' представляет собой Н, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_5-7циклоалкил или галогенированный С_1-6алкил, группу , группу , или ,

R^2'' представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_5-7циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил,

в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.

Предпочтительными являются солеобразующие соединения из числа 1 -фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы III, в которой

R^1'' представляет собой Н, С_1-4алкил, 2'-метил-2'-пропенил, циклопентил или фторэтил, при условии, что R^1'' представляет собой С_1-4алкил, если А обозначает S,

R^2'' представляет собой С_1-4алкил, С_2-4алкенил, циклопентилметил, фенил, С_1-4алкоксифенил, бензил, С_1-4алкилбензил, одно- либо двукратно галогенированный фенил или одно- либо двукратно галогенированный бензил.

К особенно предпочтительным относятся такие солеобразующие соединения из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы III, в которой

R^1'' представляет собой Н, метил, этил, изопропил, 2'-метил-2'-пропенил, циклопентил или фторэтил, при условии, что R^1'' представляет собой метил, если А обозначает S,

R^2'' представляет собой метил, пропил, 2'-метилпропил, аллил, 2'-метил-2'-пропенил, циклопентилметил, фенил, 3-метоксифенил, бензил, 4-трет-бутилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил или 3,4-дихлорбензил.

Наиболее предпочтительны такие солеобразующие соединения из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений, которые представлены в конфигурации формулы IIIa

где фенильное кольцо и диметиламинометильная группа находятся соответственно в экваториальном положении относительно друг друга.

Самым предпочтительным из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы III является солеобразующее соединение, выбранное из группы, включающей

(+)-(1R,2R,4S)-2-(диметиламинометил)-4-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол,

(+)-(1R,2R,4S)-2-диметиламинометил-4-(4-хлорбензилокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол и

(+)-(1R,2R,4S)-3-[2-диметиламинометил-4-(4-фторбензилокси)-1-гидроксициклогексил]фенол.

Солеобразующие соединения из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы III можно получать и при необходимости разделять их на оптически чистые антиподы с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов. Эти процессы получения и при необходимости разделения предпочтительно проводить по методам, описанным в заявке DE-A 19547766, которая в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемая в нем фармацевтическая соль в качестве солеобразующего действующего вещества содержит солеобразующее соединение из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV

в которой

R^1''' представляет собой С_1-5алкил, а

R^2''' представляет собой Н или С_1-5алкил или

R^1''' и R^2''' вместе образуют группу -(СН₂)_2-4-, -(CH₂)₂-CHR^7''' или -СН₂-CHR^7'''-СН₂-,

R^3''' представляет собой Н или С_1-5алкил,

R^4''' представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, O-С_1-4алкил, O-бензил, CF₃, О-CF₃, Cl, F или OR^8''',

R^5''' представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, О-С_1-4алкил, O-бензил, CHF₂, CF₃, O-CF₃, Cl, F или OR^8''' и

R^6''' представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, О-С_1-4алкил, O-бензил, CF₃, О-CF₃, Cl, F или OR^8''',

при условии, что два из радикалов R^4''', R^5''' и R^6''' представляют собой Н, или R^4''' и R^5''' вместе образуют группу -СН=C(R^9''')-O- либо -CH=C(R^9''')-S-, при условии, что R^6''' обозначает Н, или

R^5''' и R^6''' вместе образуют группу -CH=CH-C(OR^10''')=СН-, при условии, что R представляет собой Н,

R^7''' представляет собой С_1-8алкил, С_3-8циклоалкил, O-С_1-4алкил, O-бензил, CF₃, Cl или F,

R^8''' представляет собой СО-С_1-5алкил, РО(O-С_1-4алкил)₂, СО-С₆H₄-R^11''', CO(O-С_1-5алкил), СО-CHR^12'''-NHR^13''', CO-NH-C₆H₃-(R^14''')₂ или незамещенную либо замещенную пиридильную, тиенильную, тиазолильную или фенильную группу,

R^9''' представляет собой Н или С_1-4алкил,

R^10''' представляет собой Н или С_1-3алкил,

R^11''' представляет собой ОС(O)-С_1-3алкил в орто-положении или CH₂-N-(R^15''')₂ в мета- либо пара-положении, где R^15''' обозначает С_1-4алкил или оба радикала R^15''' вместе с N образуют 4-морфолиногруппу,

R^12''' и R^13''' имеют идентичные либо разные значения и представляют собой Н, С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил либо R^12''' и R^13''' вместе образуют группу -(СН₂)_3-8-,

R^14''' представляет собой Н, ОН, С_1-7алкил, О-С_1-7алкил, фенил, O-арил, CF₃, Cl или F, при условии, что оба радикала R^14''' имеют идентичные либо разные значения,

в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.

Предпочтительными являются солеобразующие соединения из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV, в которой

R^1''' представляет собой C_1-3алкил, а

R^2''' представляет собой Н или С_1-3алкил или

R^1''' и R^2''' вместе образуют группу -(СН₂)_2-4- или -(CH₂)₂-CHR^7''',

R^3''' представляет собой Н или С_1-3алкил,

R^4''' представляет собой Н, ОН, CF₃, Cl, F или OR^8''',

R^5''' представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, О-С_1-4алкил, O-бензил, CHF₃, CF₃, Cl, F или OR и

R^6''' представляет собой Н, ОН, О-С_1-4алкил, O-бензил, CF₃, Cl, F или OR^8''', при условии, что два из радикалов R^4''', R^5''' и R^6''' представляют собой Н, или R^4''' и R^5''' вместе образуют группу -CH=C(R^9''')-O- или -CH=C(R^9''')-S-, при условии, что R^6''' обозначает Н, или

R^5''' и R^6''' вместе образуют группу -CH=CH-C(OR^10''')=CH-, при условии, что R^4''' представляет собой Н, и

R^7''' представляет собой С_1-4алкил, CF₃, Cl или F.

К особенно предпочтительным относятся такие солеобразующие соединения из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV, в которой

R^1''' представляет собой СН₃ или С₃Н₇, а

R^2''' представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃ или

R^1''' и R^2''' вместе образуют группу -(СН₂)_2-3- или -(CH₂)₂-CHR^7''',

R^3''' представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃,

R^4''' представляет собой Н или ОН,

R^5''' представляет собой Н, ОН, ОСН₃, CHF₂ или OR^8''' и

R^6''' представляет собой Н, ОН или CF₃, при условии, что два из радикалов R^4''',

R^5''' и R^6''' представляют собой Н, или

R^4''' и R^5''' вместе образуют группу -СН=С(СН₃)-S-, при условии, что R^6''' обозначает Н, или

R^5''' и R^6''' вместе образуют группу -СН=СН-С(ОН)=СН-, при условии, что R^4''' обозначает Н, и

R^8''' представляет собой группу СО-С₆Н₄-R^11''', где R^11''' представляет собой ОС(O)-С_1-3алкил в орто-положении.

Наиболее предпочтительны такие солеобразующие соединения из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV, в которой

R^1''' представляет собой СН₃, а

R^2''' представляет собой Н или СН₃ или

R^1''' и R^2''' вместе образуют группу -(СН₂)_2-3- или -(СН₂)₂-СН(СН₃)-,

R^3''' представляет собой Н или СН₃,

R^4''' представляет собой Н,

R^5''' представляет собой ОН или OR^8''',

R^6''' представляет собой Н и

R^8''' представляет собой СО-С₆Н₄-R^11''', где R^11''' обозначает ОС(O)-СН₃ в орто-положении.

Самым предпочтительным из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV является солеобразующее соединение транс-(-)-(1R)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил]фенол.

Солеобразующие соединения из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV можно получать и при необходимости разделять на оптически чистые антиподы с помощью обычных, известных специалистам в данной области методов. Подобные процессы получения и при необходимости разделения предпочтительно проводить по методам, описанным в заявке ЕР 0799819 А1, которая в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.

В качестве солеобразующих средств против ожирения предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать D-норпсевдоэфедрин, фенилпропаноламин, амфепрамон, мефенорекс или эфедрин.

В качестве аналептиков и/или противогипоксемических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать норфенэфрин, гептаминол или амезин, особенно предпочтительно амезин.

В качестве солеобразующих антагонистов опиоидов предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать леваллорфан, налоксон или налтрексон.

В качестве солеобразующего противоглистного средства предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать пирвиний.

В качестве солеобразующих антиаллергенов предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать репротерол, трипролидин, гидроксизин, азеластин, дифенгидрамин, прометазин, фенирамин, дексхлорфенирамин, клемастин, трамазолин, бромфенирамин, диметинден, левокабастин, доксиламин, ципрогептадин, карбиноксамин, меклозин, бамипин, хлорфеноксамин, кетотифен или цетиризин, особенно предпочтительно дифенгидрамин.

В качестве солеобразующих антиаритмических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать орципреналин, априндин, верапамил, метопролол, хинидин, амиодарон, соталол, пропафенон, дилтиазем, дизопирамид, пропанолол, ипатропий, мексилетин, праймалин, прокаинамид, галлопамил, пропафенон, Detajmium, флекайнид, окспренолол или токайнид, особенно предпочтительно верапамил или дилтиазем.

В качестве солеобразующих антибиотиков предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать ванкомицин, тетрациклин, клиндамицин, миноциклин, линкомицин, бакампициллин, амикацин, хлортетрациклин, неомицин, тобрамицин, нетилмицин, хинин, хлорохин, ципрофлоксацин, клиндамицин, колистин, эритромицин, гентамицин, тобрамицин, цефетаметпивотил, амантадин, галофантрин, саквинавир, мефлохин, фрамицетин, цефепим, бромгексин, цефподоксимпроксетил, окситетрациклин, прогуанил, пефлоксацин, полимиксин-В, гидроксихлорохин, спектиномицин, сультамициллин, валацикловир или грепафлоксацин.

В качестве солеобразующих ноотропных средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать буталамин, мемантин, пиритинол, донепезил, моксаверин, меклофеноксат, дигидроэрготоксин, виквидил, нафтидрофурил, дигидроэргокомин, дигидроэргокристин, бензиклан, прокаин, деамол, диизопропиламин или 3-пиридилметанол.

В качестве антидиабетического средства предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать метформин.

В качестве солеобразующих противорвотных средств и/или средств против головокружения предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать бетагистидин, доласетрон, меклозин, гидроксизин, дифенгидрамин, пиридоксин, гранисетрон, трифлупромазин, триэтилперазин, бетагистин, ализаприд или одансетрон, особенно предпочтительно дифенгидрамин.

В качестве солеобразующего антиэпилептического средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать тиагабин.

В качестве солеобразующих гипотензивных средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать дигидралазин, празозин, амилорид, буназозин, никардипин, алпренолол, кандесартанцилексетил, метопролол, верапамил, пропранолол, пенбутолол, доксеазозин, клонидин, беназеприл, феноксибензамин, дилтиазем, диизопропиламин, урапид, картеолол, гуанетидин, гуанфацин, теразозин, окспренолол, циклетанин, бетаксолол, небиволол, ацебутолол, эналаприл или индорамин, особенно предпочтительно верапамил или дилтиазем.

В качестве солеобразующих антигипотонических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать этилэфрин, фоледрин, норфенэфрин, кафедрин, теодреналин, оксилофрин, добутамин, допамин, фенилэфрин, мидодрин, гептаминол, окседрина тартрат, фоледрин или гепефрин, особенно предпочтительно фенилэфрин.

В качестве солеобразующих противогрибковых средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать бензалконий, эконазол, миконазол, метилпрозанилиний, тербинафин, аморолфин, фентиконазол, деквалиний, оксиконазол, кроконазол, изоконазол или сертаконазол.

В качестве солеобразующего противовоспалительного средства предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать орфенадрин.

В качестве солеобразующих противокашлевых средств и/или отхаркивающих средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать амброксол, доксициклин, бромгексин, декстрометорфан, дифенгидрамин, тербуталин, хлорфенамин, эпразинон, эфедрин, хлорбутинол, пентоксиверин, пипазетат или бенпроперин, особенно предпочтительно дифенгидрамин.

В качестве солеобразующего антисклеротического средства предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать буталамин.

В качестве блокаторов β-рецепторов и/или блокаторов кальциевых каналов предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать ацебутолол, никардипин, алпренолол, метопролол, верапамил, эналаприл, бупранолол, пенбутолол, бисопролол, эсмолол, целипролол, беназеприл, дилтиазем, мепиндолол, соталол, картеолол, галлопамил или окспренолол, особенно предпочтительно верапамил или дилтиазем.

В качестве солеобразующих бронхолитиков и/или противоастматических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать кетотифен, репротерол, орципреналин, салбутамол, тербуталин, эфедрин, тулобутерол, ипратропий, фенотерол, тербуталин, салбутамол, формотерол, окситропий или пирбутерол.

В качестве солеобразующих антихолинергических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать пиридостигмин, бетанехол или неостигмин.

В качестве солеобразующих диуретиков предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать амилорид или окспренолол.

В качестве солеобразующих, способствующих кровоснабжению средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать буталамин, нафтидрофурил, буфломедил, моксаверин, бенциклан или меклофеноксат.

В качестве солеобразующего средства, предназначенного для отвыкания от вредных привычек, предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать налтрексон, метадон или бупренорфин.

В качестве солеобразующих гериатрических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать прокаин или Deanolace.

В качестве солеобразующих снотворных средств и/или седативных средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать прометазин, золпидема тартрат, мидазолам, мелпером или флуразепам.

В качестве солеобразующего иммуномодулятора предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать левамизол.

В качестве солеобразующих средств для лечения ротовой полости и/или глотки предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать хлоргексидин или цетилпиридиний.

В качестве солеобразующего средства для лечения коронарного кровообращения предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать оксифедрин.

В качестве солеобразующего средства, понижающего уровень липидов в крови, предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать колестипол.

В качестве солеобразующих местно-анестезирующих средств и/или средств невральной терапии предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать бупивакаин, лидокаин, мепивакаин, ропивакаин, прокаин, артикаин или прилокаин.

В качестве солеобразующих желудочных и/или кишечных средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать пизотифен, пирензефин, роксатидин, ранитидин, бутинолин, метантелиний или метоклопрамид.

В качестве солеобразующих средств против мигреней предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать лисурид, метилсергид, дигидроэрготамин, эрготамин, суматриптан, ризатрипан или наратрипан.

В качестве солеобразующих миорелаксантов предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать алкуроний, мивакуроний, атракурий, векурмий, панкурмий, суксаметоний, толперисон, придинол, орфенадрин или тизамидин.

В качестве солеобразующих наркотических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать кетамин или мидазолам.

В качестве солеобразующего невропатического препарата предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать тиамин.

В качестве солеобразующих глазных средств и/или отологических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать оксибупрокаин, проксиметакаин, канамицин, толазолин, тетразолин, трамазолин, фенилэфрин, ксилометазолин, нафазолин, тимолол, метипранолол, бетаксолол, бефунолол, левобунолол, бримонидин, клонидин, пилокарпин, дипивефрин, ацеклидин, апраклонидин, неостигмин, дорзоламид, атропин, скополамин, циклопентолат или гоматропин, особенно предпочтительно фенилэфрин.

В качестве солеобразующих средств против болезни Паркинсона предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать амантадин, бипериден, селегилин, бромокриптин, тригексифенидил, метриксен, бензасерид, лисурид, бензатропин, ропинирол, перголид, будипин, проциклидин, прамипексол, бомапин или тиаприд.

В качестве солеобразующих психофармацевтических средств предлагаемая в изобретении фармацевтическая соль предпочтительно может содержать транилципромин, амитриптилин, доксепин, мапротилин, кломипрамин, опипрамол, имипрамин, тримипрамин, лофепрамин, десипрамин, дибензепин, нортриптилин, миансерин, циталопрам, флувоксамин, флуоксетил, тразодон, пароксетин, нефазодон, сертралин, вилоксацин, венлафаксин, прометазин, хлорпротиксен, цуклопентиксол, пипамперон, флу