Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз

Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицине и более конкретно относится к способам и композициям для профилактики и/или лечения заболеваний глаз, в которых используются антагонисты рецепторов интегрина α_vβ₃ и/или α_vβ₅. В частности, изобретение относится к способам и композициям для профилактики и/или лечения заболеваний глаз, в которых используются антагонисты рецепторов интегрина α_vβ₃ и/или α_vβ₅, причем композиции вводятся при помощи инъекции в стекловидное тело глаза.

Предпосылки создания изобретения

Интегрины представляют собой класс клеточных рецепторов, известных тем, что они связывают белки внеклеточного матрикса и таким образом опосредуют взаимодействия между клетками и между клетками и внеклеточным матриксом, в результате чего происходит адгезия. Рецепторы интегрина представляют собой семейство трансмебранных белков, имеющих общие структурные характеристики, а именно нековалентный гетеродимерный гликопротеиновый комплекс, образуемый α и β субъединицами.

Для одного из классов рецепторов интегрина, а именно рецептора витронектина, названного так в связи с тем, что он предпочтительно первоначально связывается с витронектином, известно, что к нему относятся три разных интегрина, обозначенные как α_vβ₁, α_vβ₃ α_vβ₅. Horton, Int. J.Exp. Pathol., 71: 741-759 (1990). α_vβ₁ связывает фибронектин и витронектин. α_vβ₃ связывает многие лиганды, включая фибрин, фибриноген, ламинин, тромбоспондин, витронектин, фактор Виллебранда, остеоспондин и костный сиалопротеин. α_vβ₅ связывает витронектин. Процессы специфической адгезии клеток, происходящие при участии этих трех интегринов, играют важную роль во многих клеточных взаимодействиях в тканях, в настоящее время исследуются, однако очевидно, что разные интегрины обладают разными биологическими функциями.

Один важный участок распознавания в лиганде для многих интегринов представляет собой трипептидную последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD). RGD была обнаружена во всех лигандах, указанных выше, для интегринов рецептора витронектина. Этот RGD участок распознавания может имитироваться полипептидами («пептидами»), которые включают RGD последовательность, и такие RGD пептиды известны как ингибиторы действия интегрина.

Ингибиторы интегрина, содержащие RGD-последовательность, описаны, например, в заявке ЕР 0770622 А2. Описанные соединения, в частности, ингибируют взаимодействия рецепторов β₃- и/или β₅-интегринов с лигандами и особенно активны для интегринов α_vβ₃, α_vβ₅ и α_IIβ₃, но также и относительно рецепторов α_vβ₁, α_vβ₆ и α_vβ₈. Их действие может быть продемонстрировано, например, в соответствии со способом, описанным J.W.Smith и др. в J.Biol. Chem. 265. 12267-12271 (1990). Кроме того, соединения обладают противовоспалительными действиями.

На основании ингибиторов интегрина, содержащих RGD-последовательность, было обнаружено множество антагонистов без RGD-последовательности. Такие ингибиторы интегрина без RGD-последовательности описаны, например, в заявках WO 96/00730 A1, WO 96/18602 A1, WO 97/37655 A1, WO 97/06791 A1, WO 97/45137 A1, WO 97/23451 A1, WO 97/23480 A1, WO 97/44333 A1, WO 98/00395 A1, WO 98/14192 A1, WO 98/30542 A1, WO 99/11626 A1, WO 99/15178 A1, WO 99/15508 A1, WO 99/26945 A1, WO 99/44994 A1, WO 99/45927 A1, WO 99/50249 A2, WO 00/03973 A1, WO 00/09143 A1, WO 00/09503 A1, WO 00/33838 A1.

В заявке DE 1970540 A1 описаны бициклические ароматические аминокислоты, обладающие действием в качестве ингибиторов интегрина рецепторов α_v интегрина, в частности α_vβ₃ и α_vβ₅-интегринов. Наибольшую активность соединения обнаруживают в качестве антагонистов адгезии рецепторов для рецептора витронектина α_vβ₃. Это действие может быть продемонстрировано, например, при помощи способа, описанного J.W.Smith и др. в J.Biol. Chem. 265. 11008-11013 и 12267-12271 (1990).

В заявке WO 00/26212 A1 описаны производные хроменона и хроманона, которые являются ингибиторами интегрина рецептора α_v интегрина, в частности интегринов α_vβ₃ и α_vβ₅. Также соединения являются чрезвычайно активными в качестве антагонистов адгезии рецепторов для рецептора витронектина α_vβ₃.

Ингибиторы интегрина предлагаются в качестве фармацевтически активного компонента при лечении людей и в ветеринарии, в частности для профилактики и лечения разнообразных заболеваний. Наиболее предпочтительно они предлагаются к применению для лечения и профилактики нарушений кровообращения, тромбозов, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, опухолевых заболеваний, заболеваний, разрушающих костную ткань, особенно остеопороза, развития кровеносных сосудов и заболеваний, возникающих вследствие развития кровеносных сосудов, например, диабетической ретинопатии глаз, дегенерации желтого пятна, миопии, гистоплазмоза глаз, ревматического артрита, остеоартрита, рубеотической глаукомы и также неспецифического язвенного колита, болезни Крона, рассеянного склероза, псориаза и рестеноза после пластической операции на сосудах.

Заболевания глаз, возникающие вследствие развития сосудов, являются главной причиной потери зрения в Америке. В то время как для людей старше 65 лет потеря зрения преимущественно обусловлена возрастной дегенерацией желтого пятна (AMD), однако для людей в возрасте до 65 лет основной причиной, вызывающей потерю зрения, является диабетическая ретинопатия.

В Wall Street Journal за 6 марта 2000 г. представлено обзорное исследование относительно встречаемости и современного лечения AMD. В соответствии с этим исследованием от AMD в настоящее время страдают около 12 миллионов американцев. При AMD происходит постепенное разрушение желтого пятна, которое отвечает за центральное и цветовое зрение. В некоторых случаях ухудшение центрального зрения до «пелены перед глазами» может происходить быстро, в течение неделей или месяцев. Две существующие формы заболевания называются «атрофической» и «экссудативной». Хотя экссудативная форма AMD встречается только в 10% от общих случаев AMD, она вызывает около 90% всех случаев AMD-связанной слепоты.

До последнего времени лечение экссудативной формы AMD заключалось только в направленном воздействии мощного лазерного луча на опасные кровеносные сосуды, приводящем к их нагреванию и коагуляции. Однако только около 15% пациентов с экссудативной формой AMD могут быть подвергнуты такой лазерной хирургии. Другие способы лечения в настоящее время находятся на экспериментальных стадиях. Согласно одному предложенному подходу, который называется фотодинамической терапией, воздействие лазера низкой мощности комбинируют с введением светопоглощающего красителя. Другой способ лечения предусматривает дополнительный хирургический подход и называется «ограниченным перемещением сетчатки». При таком лечении неплотно соединенные сосуды разрушаются лазером высокой мощности после отслоения и ротации сетчатки от наружной стенки глаза.

В патенте US 5766591 описывается применение RGD-содержащих антагонистов α_vβ₃ для лечения пациентов, у которых происходит образование новых сосудов в ткани сетчатки. В частности, указанные антагонисты предлагалось применять для лечения пациентов с диабетической ретинопатией, дегенерацией желтого пятна и неоваскулярной глаукомой. Однако не было приведено никаких примеров в отношении указанных показаний. Была представлена только общая информация касательно пути введения. При этом было упомянуто, в частности, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутриполостное и чрескожное введение. Во всех случаях антагонисты α_vβ₃ обнаруживали предпочтительную селективность в отношении α_vβ₃ по сравнению с другими интегринами, такими как α_vβ₅.

В заявке WO 97/06791 А1 описано, что антагонисты α_vβ₅ также могут применятся для ингибирования развития кровеносных сосудов. Подобно приведенным в патенте US 5766591 указаниям для антагонистов α_vβ₃ антагонисты α_vβ₅ предполагалось применять для лечения пациента с диабетической ретинопатией, дегенерацией желтого пятна и неоваскулярной глаукомой. В отношении путей введения, в частности, были упомянуты внутривенное, внутриглазное, внутрисуставное, внутримышечное, чрескожное и пероральное введение.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что ингибиторы рецепторов интегрина α_vβ₃ и/или α_vβ₅, обладают чрезвычайно полезными фармакологическими и физико-химическими свойствами в сочетании с хорошей переносимостью, и поэтому они могут применятся, в частности, для профилактики и лечения заболеваний глаз у пациента, являющихся следствием развития глазных кровеносных сосудов, путем введения ингибитора в стекловидное тело глаза.

Таким образом, изобретение относится к способу профилактики и/или лечения заболеваний глаз у пациента, являющихся следствием развития глазных кровеносных сосудов, который предусматривает введение в стекловидное тело глаза указанного пациента композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора α_vβ₃ и/или α_vβ₅, достаточное для ингибирования развития кровеносных сосудов глаза.

Стекловидное тело расположено в задней части глаза и занимает около 4/5 полости глазного яблока позади хрусталика. Стекловидное тело образованно студенистым веществом, известным как жидкая часть стекловидного тела. Жидкая часть стекловидного тела глаза человека в норме состоит из около 99% воды и 1% макромолекул, включая коллаген, гиалуроновую кислоту, растворимые гликопротеины, сахара и другие низкомолекулярные метаболиты.

Для введения лекарственного средства в стекловидное тело ингибитор α_vβ₃ и/или α_vβ₅ в достаточном количестве для ингибирования развития кровеносных сосудов глаза может непосредственно быть введен в стекловидное тело посредством введения иглы через pars plana.

Терапевтически эффективное количество представляет собой количество ингибитора, достаточное для оказания существенного ингибирования развития кровеносных сосудов в ткани глаза при введении в стекловидное тело. В целом для ингибитора α_vβ₃ и/или α_vβ₅ используемым количеством является от приблизительно 0,5 мкг до приблизительно 5 мг.

Способ согласно изобретению особенно используется для профилактики и/или лечения диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, миопии и гитоплазмоза.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения полипептиды, содержащие аминокислотную последовательность RGD, применяются в качестве ингибиторов α_vβ₃ и/или α_vβ₅ в способе профилактики и/или лечения заболеваний глаз. Как указано выше, RGD представляет собой пептидную последовательность Arg-Gly-Asp (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота), которая встречается в естественных лигандах интегрина, таких как фибронектин или витронектин. Растворимые RGD-содержащие линейные или циклические пептиды способны ингибировать взаимодействия этих интегринов с их соответствующими естественными лигандами.

Сокращения для аминокислотных остатков, которые используются в дальнейшем, приведены в следующей таблице:

Ala	A	аланин
Arg	R	аргинин
Asp	D	аспарагиновая кислота
D-гомоPhe		D-гомофенилаланин
D-Nal		D-3-(2-нафтил)аланин
D-Phe		D-фенилаланин
D-Phg		D-фенилглицин
D-Trp		D-триптофан
D-Tyr		D-тирозин
Gly	G	глицин
4-Hal-Phe		4-галофенилаланин
гомоPhe		гомофенилаланин
Ile	I	изолейцин
Leu	L	лейцин
Nal		3-(2-нафтил)аланин
Nle		норлейцин
Phe	F	фенилаланин
Phg		фенилглицин
Trp	W	триптофан
Tyr	Y	тирозин
Val	V	валин.

Более предпочтительными в качестве ингибиторов α_vβ₃ и/или α_vβ₅, которые применяются в способе профилактики и/или лечения заболеваний глаз, являются соединения формулы I

в которой

D представляет собой D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-гомоPhe, гомоPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg или 4-Hal-Phe (D или L формы), где Hal представляет собой F, Cl, Br, I,

E представляет собой Val, Gly, Ala, Leu, lIe или Nle,

А представляет собой алкил, который имеет 1-18 атомов углерода, и

n представляет собой 0 или 1,

и также их физиологические приемлемые соли.

В формуле I алкил предпочтительно представляет собой метил, этил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил.

Наиболее предпочтительные полипептиды, которые применяются в качестве ингибиторов α_vβ₃ и/или α_vβ₅ в способе по изобретению, могут быть представлены подформулой Ia, которая в остальном соответствует формуле I, но в которой

D представляет собой D-Phe и

Е представляет собой Gly, Ala, Val, Leu, lIe или Nle.

Кроме того, более предпочтительным является применение всех физиологически совместимых солей соединений, которые подпадают под подформулу Ia.

Наиболее предпочтительными в качестве активного соединения в указанном способе являются цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) и цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).

Эти RGD-содержащие пептиды, описаные формулой I, а также полипептиды, конкретно упомянутые в настоящем изобретении ранее, описаны в заявке ЕР 0770622 А2, которая, таким образом, полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Соответственно значения заместителей в формуле I, соответственно в подформуле Ia, являются такими, какие указаны для заместителей в подформуле Ia, соответственно подформуле Ib, как описано на стр.5, строки 24-32 соотв. стр 5, строки 33-41 в заявке ЕР 0770662 А2.

Было обнаружено, что ингибиторы рецепторов интегрина α_vβ₃ и/или α_vβ₅, которые не являются полипептидами и не содержат RGD-последовательность, также могут применятся для профилактики и лечения заболеваний глаз у пациента, являющихся следствием развития глазных кровеносных сосудов, путем введения ингибитора в стекловидное тело глаза.

Следовательно, в другом предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению ингибиторы α_vβ₃ и/или α_vβ₅, которые используются в способе профилактики или лечения заболеваний глаз, представляют собой соединения формулы II

в которой

R¹ представляет собой Н, алкил, который имеет 1-6 атомов углерода, или бензил,

R² представляет собой R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶ или SO₂R¹⁰,

R³ представляет собой Н, Hal, ОА, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, -NH-ацил, -O-ацил, CN, NO₂, OR¹⁰, SR¹⁰, R² или CONHR¹⁰,

R⁴ представляет собой Н, =O, =S, C₁-С₆-алкил или ацил,

R⁵ представляет собой NH₂, H₂N-C(=NH) или H₂N-(C=NH)-NH, где первичные аминогруппы также могут быть защищены обычными аминозащитными группами или могут быть моно-, ди- или тризамещены R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰ или R⁶,

R⁷, R⁸ каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой Н,

R⁷ и R⁸ вместе также представляют собой связь,

X, Y каждый независимо друг от друга представляет собой =N-, -N-, О, S, -CH₂- или =С-, при условии, что по крайней мере одним из двух значений X, Y является =N-, -N-, О или S,

W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой О, S, NR¹, С(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂ или СА=СА′,

R⁶ представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или =O,

R⁹ представляет собой Н, Hal, OA, NHA, NAA′, NHацил, Оацил, CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar или SO₃Н,

R¹⁰ представляет собой Н, А, Ar или аралкил, который имеет 7-14 атомов углерода,

R¹¹ представляет собой Н или алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,

А, А′ каждый независимо друг от друга представляет собой Н или незамещенный или моно-, ди- или три-R⁹-замещенный алкил или циклоалкил, каждый из которых имеет 1-15 атомов углерода и в котором одна, две или три метиленовые группы могут быть заменены N, О и/или S,

Ar представляет собой незамещенную или моно-, ди- или три-А- и/или R⁹-замещенную моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая имеет 0, 1, 2, 3 или 4 атома N, O и/или S,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I и

m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,

и их физиологически приемлемые соли.

Более предпочтительными ингибиторами α_vβ₃ и/или α_vβ₅ которые используются в способе по изобретению, являются соединения в соответствии с подформулами lla-llg, которые в остальном соответствуют формуле II, но в которых

в IIa) R¹ представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,

R² представляет собой R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SCO₂R¹⁰,

R³ представляет собой Н,

R⁴ представляет собой Н или =O,

R⁵ представляет собой H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH,

W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,

Х представляет собой -NH-, О или -СН₂-,

Y представляет собой NH или О,

R¹⁰ представляет собой Н, А или бензил,

R¹¹ представляет собой Н,

А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и

m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;

в IIb) R¹ представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,

R² представляет собой R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,

R³ представляет собой Н,

R⁴ представляет собой Н или =O,

R⁵ представляет собой R⁶,

W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,

Х представляет собой -NH-, О или -СН₂-,

Y представляет собой NH или О,

R⁶ представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH или =O,

R¹⁰ представляет собой Н, А или бензил,

R¹¹ представляет собой Н,

А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и

m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;

в IIc) R¹ представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,

R² представляет собой R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,

R³ представляет собой Н,

R⁴ представляет собой Н или =O,

R⁵ представляет собой H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH,

W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,

Х представляет собой -NH-, О или -СН₂-,

Y представляет собой NH или О,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

R¹⁰ представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, камфор-10-ил или бензил,

R¹¹ представляет собой Н,

m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;

в IId) R¹ представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,

R² представляет собой R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,

R³ представляет собой Н,

R⁴ представляет собой Н или =O,

R⁵ представляет собой R⁶,

W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой C(=O), NH, CONH или NHCO,

Х представляет собой =NH-, О или -СН₂-,

Y представляет собой NH или О,

R⁶ представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH или =O,

R¹⁰ представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, камфор-10-ил или бензил,

R¹¹ представляет собой Н,

А представляет собой незамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, и

m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;

в IIe) R¹ представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,

R² представляет собой R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,

R³ представляет собой Н,

R⁴ представляет собой Н или =O,

R⁵ представляет собой R⁶,

W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,

Х представляет собой -NH-, О или -СН₂-,

Y представляет собой NH или О,

R⁶ представляет собой 1H-имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 2-имино-имидазолидин-4-он-5-ил, 1-А-1,5-дигидро-имидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил,

R¹⁰ представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, камфор-10-ил или бензил,

R¹¹ представляет собой Н,

А представляет собой незамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, и

m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;

в IIf) R¹ представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,

R² представляет собой R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,

R³ представляет собой Н,

R⁴ представляет собой Н или =O,

R⁵ представляет собой H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH,

W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,

Х представляет собой -NH-, О или -СН₂-,

Y представляет собой NH или О,

R¹⁰ представляет собой Ar,

R¹¹ представляет собой Н,

А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и

m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;

в IIg) R¹ представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,

R² представляет собой R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,

R³ представляет собой Н,

R⁴ представляет собой Н или =O,

R⁵ представляет собой R⁶,

W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,

Х представляет собой -NH-, О или -CH₂-,

Y представляет собой NH или О,

R⁶ представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH или =O,

R¹⁰ представляет собой Ar,

R¹¹ представляет собой Н,

А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и

m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2.

в IIh) R¹ представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,

R² представляет собой R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,

R³ представляет собой Н,

R⁴ представляет собой Н или =O,

R⁵ представляет собой H₂N-C(=NH), H₂N-C(=NH)-NH, моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH или =O,

W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,

Х представляет собой -СН₂-,

Y представляет собой NH или О,

R⁷, R⁸ представляет собой Н

R¹⁰ представляет собой А, Ar, аралкил или Het,

R¹¹ представляет собой Н,

А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и

m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;

Соединения формулы II и подформул IIa-IIg описаны в заявке DE 19705450 A1, которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Таким образом, заместители в формуле II, соответственно в подформулах IIa-IIg имеют такие же значения, какие указаны для заместителей в формуле I, соответственно в подформулах Ia-Ig, как описано на стр.2, строки 3-43, соотв. стр.5, строка 58 - стр.7, строка 30 заявки DE 19705450 A1. Определения заместителей приведены на стр.4, строка 35 - стр.5, строка 56 заявки DE 19705450 A1.

Более предпочтительными из указанных ингибиторов α_vβ₃ и/или α_vβ₅ которые используются в способе по изобретению, являются такие соединения:

(2S)-2-[(R)-камфор-10-сульфонамидо]-3-{3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-()-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовая кислота;

(2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-гуанидинометил-1,4-бенздиоксан-6-ил)пропионовая кислота;

(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-[3,4-дигидро-2-(2-гуанидино-2-оксоэтил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил]пропионовая кислота;

(2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-гуанидиноацет-амидометил-1,4-бенздиоксан-6-ил)пропионовая кислота;

(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)-карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовая кислота;

(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)-карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовая кислота;

(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{3,4-дигидро-2-[2-(2-имино-4-оксоимидазолидин-5-ил)этил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовая кислота;

(2S)-2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-(3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилэтил]-(2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовая кислота;

(2S)-2-[(R)-камфорсульфонамидо]-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовая кислота

(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(бутилсульфонамидо)-пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(4-фторфенилсульфонамидо)-пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,4,6-триметилфенилсульфонамидо)пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(трет.бутилоксикарбоксамидо)-пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(дифенилметилсульфонамидо)-пропионовая кислота;

и их физиологические приемлемые соли.

Наиболее предпочтительными являются

(2S)-2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоил-этил]-(2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовая кислота

(2S)-2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоил-этил]-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовая кислота

(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(бутилсульфонамидо)пропионовая кислота;

и

(2S)-2-[(R)-камфорсульфонамидо]-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)-карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовая кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению ингибиторы α_vβ₃ и/или α_vβ₅, которые используются в способе профилактики или лечения заболеваний глаз, представляют собой соединения формулы III

в которой

R¹ представляет собой СН₂OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ или CON(R¹²)₂,

R² представляет собой R¹⁰, CO-R¹⁰, CO-R⁶, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶, SO₂R¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰ или CON(R¹²)₂,

R³ представляет собой Н, Hal, NHR¹⁰, N(R¹²)₂, NH-ацил, -O-ацил, CN, NO₂, OR¹⁰, SR¹⁰, SO₂R¹⁰, SO₂R¹⁰, COOR¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰ или CON(R¹²)₂,

R⁴ представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода,

R⁵ представляет собой NH₂, H₂N-C(=NH) или H₂N-(C=NH)-NH, где первичные аминогруппы также могут быть защищены обычными аминозащитными группами, или может быть моно- ди- или тризамещены R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, или R⁶-NH-,

R⁶ представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или =О,

R⁷, R⁸ в каждом случае независимо друг от друга отсутствует или представляет собой Н,

R⁷ и R⁸ вместе также представляют собой связь,

Z отсутствует или представляет собой О, S, NH, NR¹, С(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂ или CA=CA′,

R⁹ представляет собой Н, Hal, OR¹¹, NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NHацил, Оацил, CN, NO₂, SR¹¹, SOR¹², SO₂R¹² или SO₃Н,

R¹⁰ представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода,

R¹¹ представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,

R¹² представляет собой алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,

А представляет собой Н или алкил, который имеет 1-15 атомов углерода, или циклоалкил, который имеет 3-15 атомов углерода, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным R⁹ и в котором одна, две или три метиленовые группы также могут заменены атомами N, О и/или S,

Ar представляет собой моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая имеет 0, 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, которая является незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной А и/или R⁹,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

m, n в каждом случае независимо друг от друга представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4,

и их физиологические приемлемые соли и сольваты,

В этом варианте осуществления способа по настоящему изобретению более предпочтительно используются ингибиторы α_vβ₃ и/или α_vβ₅, которые представляют собой соединения подформул IIIa-IIIn, которые в остальном соответствуют формуле III, но в которых

в IIIa) R³ представляет собой Н;

в IIIb) R³ представляет собой Н и

R² представляет собой COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰;

in IIIc) R³ представляет собой Н,

R² представляет собой COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰ и

R¹⁰ представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода;

в IIId) m представляет собой 0;

в IIIe) m представляет собой 0 и

R³ представляет собой Н;

в IIIf) R³ представляет собой Н,

R² представляет собой COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰ и

m представляет собой 0;

в IIIg) R³ представляет собой Н,

R² представляет собой COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰ и

R¹⁰ представляет собой Н, А, Ar или аралкилен с 7-14 атомами углерода, и

m представляет собой 0;

в IIIh) R³ представляет собой Н,

R² представляет собой COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰ и

R¹⁰ представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода, и

А представляет собой Н или незамещенный алкил, который имеет 1-15 атомов углерода, или циклоалкил, который имеет 3-15 атомов углерода;

Ar представляет собой фенил или нафтил и

m представляет собой 0;

в IIIi) R⁶ представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или =O,

в IIIj) R³ представляет собой Н,

R² представляет собой COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰ и

R¹⁰ представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода, и

m представляет собой 0;

R⁶ представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, -NH или =O;

в IIIk) Z отсутствует;

в IIIl) Z отсутствует и

R³ представляет собой Н;

в IIIm) Z отсутствует,

R³ представляет собой Н и R представляет собой COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰;

в IIIn) Z отсутствует,

R³ представляет собой Н,

R⁴ представляет собой Н,

R² представляет собой COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода,

R⁶ представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, который может быть незамещенным или моно-, или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH или =O,

А представляет собой Н или незамещенный алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,

Ar представляет собой фенил или нафтил и

m представляет собой 0.

Соединения формулы III и подформул IIIa-IIIn описаны в заявке WO 00/26212 А1, которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Таким образом, заместители в формуле III, соответственно в подформулах IIIa-IIIn имеют такие же значения, какие указаны для заместителей в формуле I, соответственно в подформулах Ia-In, как описано на стр.1, строка 5 - стр.2, строка 31 соотв. стр.13, строка 20 - стр.15, строка 6 заявки WO 00/26212 А1. Определения заместителей приведены на стр.8, строка 18 - стр.13, строка 10 заявки WO 00/26212 А1.

Более предпочтительными из указанных ингибиторов α_vβ₃ и/или α_vβ₅, которые используются в этом варианте осуществления способа по изобретению, являются такие соединения:

(2S)-3-[2-(3-аминопропил)-4-оксо-4H-хромен-6-ил]-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;

(2S)-3-[2-(3-гуанидинопропил)-4-оксо-4H-хромен-6-ил]-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксохроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(1H-бензимидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-бутилсульфонамидопропионовая кислота;

(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,4,6-триметилфенил)сульфонамидопропионовая кислота

или их физиологические приемлемые соли и сольваты.

Наиболее предпочтительными являются

(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-бутилсульфонамидопропионовая кислота

(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота

и (2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,4,6-триметилфенил)сульфонамидопропионовая кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению ингибиторы (α_vβ₃ и/или α_vβ₅) которые используются в способе профилактики или лечения заболеваний глаз, представляют собой соединения формулы IV

в которой

А и В каждый независимо друг от друга представляет собой О, S, NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO или прямую связь,

Х представляет собой алкилен, который имеет 1-2 атома углерода, который является незамещенным или монозамещенным R⁴ или R⁵ или прямую связь,

R¹ представляет собой Н, Z или -(СН₂)_o-Ar,

R² представляет собой Н, R⁷ или -C(O)Z,

R³ представляет собой NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶ или Het¹,

R⁴ или R⁵ каждый независимо друг от друга представляет собой Н, оксо, R⁷, -(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-R⁷, -С(O)- (CH₂)_o-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, OR⁷, OAr, OR⁶ или O-Het,

R⁶ представляет собой Н, -C(O)R⁷, -C(O)-Ar, R⁷, COOR⁷, COO-(CH₂)_o-Ar, SO₂-Ar, SO₂R⁷ или SO₂-Het,

R⁷ представляет собой алкил, который имеет 1-10 атомов углерода, или циклоалкил, который имеет 1-10 атомов углерода,

R⁸ представляет собой Hal, NO₂, CN, Z, -(CH₂)_о-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, SO₂R¹, NHR¹, N(R¹)², NH-C(O)R¹, NHCOOR¹ или C(O)R¹,

R⁹ представляет собой CN или NO₂,

Z представляет собой алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,

Ar представ