Производные 2-пиперидона в качестве агонистов простагландина

Производные 2-пиперидона в качестве агонистов простагландина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к некоторым производным 2-пирролидона и ассоциированным фармацевтическим композициям, способам применения в качестве селективных агонистов простагландина и к способам их получения.

В литературе приводится множество публикаций по простагландинам или простаноидам (PG), которыми принято называть природные и синтетические простагландины и простагландинподобные соединения, причем хорошо известно, что даже небольшие изменения в химической структуре или в стереохимической конфигурации оказывают существенное влияние на биологическую активность.

Простагландины или простаноиды (PG) представляют собой группу биологически активных соединений, образующихся из мембранных фосфолипидов, и построены из незаменимых жирных кислот, содержащих 20 атомов углерода, и включают циклопентановое кольцо. Эти соединения образуют несколько основных классов, которые обозначаются разными буквами, и различаются заместителями в циклопентановом цикле. Кроме того, основные классы подразделяются на группы, которые обозначаются индексами 1, 2 или 3, соответствующими их жирнокислотным предшественникам.

Например, варианты простагландина Е обозначаются PGE2 и имеют следующую структуру:

В настоящее время известны четыре различных подвида рецептора PGE2, которые обозначаются ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4.

Области применения соединений, обладающих высоким сродством к рецепторам PGE2, включают профилактику и/или лечение иммунологических заболеваний (аутоиммунные заболевания, пересадка органов и т.п.), астмы, аномального формирования костной ткани, гибели (нейронных) клеток нервной ткани, тромбоза и инсульта, гепатопатии, аборта, мужской и женской половой дисфункции, преждевременные роды, воспаления, такого, как ревматоидный артрит, или невропатическое нарушение сетчатки, такое, как глаукома.

Простагландины и ассоциированные с ними рецепторы более подробно описаны, например, в следующей статье: М. Abramovitz и др.. The Utilization of Recombinant Prostanoid Receptors to Determine the Affinities and Selectivities of Prostaglandins and Related Analogs, Biochimica et Biophysica Acta, 1483, 285-293 (2000).

Участие агонистов рецептора простагландина Е в резорбции костной ткани описано, например, в статьях Т. Suzawa и др., The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in Bone Resorption: An Analysis Using Specific Agonists for the Respective EPs, Endocrinology, 141, 1554-1559 (2000); К.Ono и др., Important Role of EP4, a Subtype of Prostaglandin (PG) E Receptor, in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse Bone Marrow Cells Induced by PGE2, J. of Endocrinology, 158, R1-R5 (1998); M. Suda и др., Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic Cell Line, Endocrinology, 137, 1698-1705 (1996).

Селективные агонисты рецептора простагландина Е используются также для лечения патологических изменений ткани желудка, см., например, статьи Н.Araki и др., The Roles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Cytoprotective Action of Prostaglandin E2 in Rat Stomach, Aliment. Pharmacol. Ther., 14 (Suppl. 1), 116-124 (2000); Т.Kunikata и др., Е Type Prostaglandin Inhibits Indomethacin-Induced Small Intestinal Lesions Through ЕР3 and EP4 Receptors: A Study Using Rats and Knockout Mice, Gastroenterology 118, abstract №3787.

Другой областью применения агонистов рецептора простагландина Е является улучшение функции почек, как описано, например, в статье М.D.Breyer и др., Prostaglandin Е Receptors and the Kidney, Am. J. Physiol., 279, F12-F23 (2000), и К.Е.Purdy и др., ЕР1 and EP4 Receptors Mediate Prostaglandin E2 Actions in the Microcirculation of Rat Kidney, Am. J. Physiol., 279, F755-F764 (2000); лечение тромбоза и инсульта, а также других состояний, при которых лечебное действие достигается за счет агрегации тромбоцитов, как описано, например, в статье В.Z.S.Paul и др., Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypes and Isoforms in Platelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells, Br.J.Haematol., 102, 1204-1211 (1998); использование в качестве противовоспалительных агентов благодаря ингибированию синтеза TNF-α, как описано, например, в статьях К.К.Meja и др., Characterization of prostanoid receptor(s) on human blood monocytes at which prostaglandin E2 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation, Br.J.Pharmacol., 122, 149-157 (1997), и A.Eigler и др., Anti-inflammatory activities of cAMP-elevating agents: enhancement of IL-10 synthesis and concurrent suppression of TNF production, J. Leukoc. Biol, 63, 101-107 (1998); или лечение глаукомы, как описано, например, в статьях М. Takamatsu и др., Localization of Prostaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye, Exp. Eye Res., 70, 623-628 (2000), и D.F.Woodward и др., Molecular Characterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2 Receptor, J. Ocul. Pharmacol. Ther., 11, 447 (1995).

Лечение импотенции и/или эректильной дисфункции при использовании простагландинов, которые являются селективными лигандами рецептора EP2 и/или EP4 описано в Международной опубликованной заявке WO 99/02164 (заявитель фирма Pharmacia и Upjohn АВ).

Дополнительная информация, относящаяся к простагландинам и их рецепторам, приводится в монографии Goodman и Gillman's, The Pharmacologica Basis of Therapeutics, 9 изд., McGraw-Hill, New York, гл.26, стр.601-616 (1996).

8-Аза-11-дезоксипростагландиновые аналоги, соответствующие PGE2, характеризуются следующей структурой:

8-Аза-11-дезоксипростагландин

Замещение по атому азота и атому углерода С8 приводит к изменению трехмерной структуры полученного простагландина, а поскольку структура соединения тесно связана с его биологической активностью, такое изменение конформации оказывает существенное влияние на биологическую активность. 8-Аза-11-дезоксипростагландин Е с природными боковыми цепями описан в литературе (см., например, BE 841165 (заявитель фирма Syntex США, Inc.).

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где m равно 1-4,

n равно 0-4,

А означает алкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилциклоалкил,

циклоалкилалкил или арилоксиалкил,

Е означает -СНОН- или -С(O)-,

Х означает -(СН₂)₂- или -СН=СН-,

Y означает -СН₂-, арилен, гетероарилен, -СН=СН-, -О-, -S(O)_p -, где р равно 0-2, или -NR_a-, где R_a означает водород или алкил,

Z означает -СН₂ОН, -СНО, тетразол-5-ил или -COOR_b, где R_b означает водород или алкил, а

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо означает водород или алкил,

или к их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, пролекарству, индивидуальному изомеру или рацемической или нерацемической смеси изомеров.

Соединения, которые являются объектом изобретения, обладают высокой селективностью как агонисты рецептора ЕР4. Увеличение селективности позволяет снизить острые побочные действия, часто наблюдаемые после введения неселектиных простагландиновых агонистов. Следовательно, в настоящее время существует необходимость в соединениях по настоящему изобретению.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, пролекарства, индивидуального изомера или рацемической или нерацемической смеси изомеров в смеси по меньшей мере с одним пригодным носителем, разбавителем или эксципиентом.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения заболевания, прежде всего заболевания костной ткани, у млекопитающего, которое излечивается при введении агониста рецептора простагландина ЕР4, причем способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним объектом изобретения является способ получения соединений формулы I.

Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.

"Алкокси" означает радикал OR, где R означает алкил, указанный ниже, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

«Алкил» означает насыщенный одновалентный углеводородный радикал с прямой цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, или насыщенный одновалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п.

"Алкилен" означает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, или насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

«Алкилтио» означает радикал SR, где R означает алкил, указанный выше, например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.

"Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, необязательно и независимо замещенный одним или более заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галогеналкил, галоген, нитро, циано, амино, метилендиокси, этилендиокси, необязательно замещенный фенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -V-OR', -V-NR'R", -V-C(O)-R', -V-S(O)_0-2-R'; -V-N-SO₂-R', -V-SO₂-NR'R", -V-N-C(O)-NR'R", где V означает химическую связь или C₁-С₃алкиленовую группу, а R' и R" каждый независимо друг от друга означают водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси, необязательно замещенный фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. Более конкретно термин арил включает, без ограничения перечисленными, фенил, хлорфенил, метоксифенил, метоксиметилфенил, фенилоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

"Арилен" означает двухвалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал и включает двухвалентные варианты арильных радикалов, указанных выше.

"Арилалкил" и "аралкил", которые используются взаимозаменяемым образом, означают радикал -R_aR_b где R_a означает алкиленовую группу, a R_b означает арильную группу, указанную выше, например бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п.

"Арилциклоалкил" означает радикал -R_aR_b, где R_a означает циклоалкилен, указанный выше, а R_b означает арил, указанный выше.

"Арилокси" означает радикал -OR_a, где R_a означает арил, указанный выше.

"Арилоксиалкил" означает радикал -R_aR_b, где R_a означает алкилен, указанный выше, a R_b означает арилокси, указанный выше.

"Циклоалкил" означает одновалентный насыщенный карбоциклический остаток, включающий один или два цикла. Циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо означает, если не указано иное, гидрокси, алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино. Примеры циклоалкильной группы включают, без ограничения перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая их частично ненасыщенные производные.

"Циклоалкилен" означает двухвалентный насыщенный карбоциклический остаток, содержащий моно- или бициклические кольца и включающий двухвалентные варианты циклоалкильных групп, указанных выше.

"Циклоалкилалкил" означает остаток формулы -R'-R", где R' означает алкилен, а R" означает циклоалкил, указанный выше.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор и хлор.

"Галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или более идентичными или различными атомами галогена, например -CH₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и т.п.

"Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, и по меньшей мере один ароматический цикл, содержащий в цикле один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, причем подразумевается, что гетероарильный радикал присоединен к ароматическому циклу. Гетероарильный радикал необязательно и независимо друг от друга замещен одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галогеналкил, галоген, нитро, циано, амино, метилендиокси, необязательно замещенный фенил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -V-OR', -V-NR'R", -V-C(O)-R', VO-C(O)-R', -V-S(O)_0-2-R'; -V-N-SO₂-R', -V-SO₂-NR'R", -V-N-C(O)-NR'R", где V отсутствует или означает C₁-С₃алкиленовую группу, а R' и R" каждый независимо друг от друга означают водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси, необязательно замещенный фенил, циклоалкил, гетероциклил. Более конкретно термин гетероарил включает, без ограничения перечисленным, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил и их производные. "Гетероарилен" означает двухвалентный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, и по меньшей мере один ароматический цикл, содержащий в цикле один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, причем подразумевается, что гетероариленовый радикал присоединен к ароматическому циклу. Гетероарилен включает двухвалентные варианты гетероарильных радикалов, указанных выше.

"Гетероарилалкил" означает остаток формулы -R'-R", где R' означает алкилен, а R" означает гетероарил, указанный выше.

"Гетероциклил" означает насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле, из которых один или два атома являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)_0-2, а остальные атомы являются атомами углерода, причем один или два атома углерода необязательно заменены карбонильной группой. Гетероциклильный цикл необязательно и независимо друг от друга замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галогеналкил, галоген, нитро, циано, необязательно -V-замещенный фенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -V-OR', -V-NR'R", -V-C(O)-R', -V-S(O)_0-2-R'; -V-NR'-SO₂-R", -V-SO₂-NR'R", -V-N-C(O)-NR'R", где V отсутствует или означает C₁-С₃алкиленовую группу, а R' и R" каждый независимо друг от друга означают водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси, необязательно замещенный фенил, гетероарил или циклоалкил. Более конкретно термин гетероциклил включает, без ограничения перечисленным, тетрагидропиранил, пиперидинил, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазинил, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, пирролинил, имидазолинил, N-метансульфонилпиперидин-4-ил и их производные.

"Гетероциклоалкил" означает остаток формулы -R'-R", где R' означает алкилен, а R" означает гетероциклил, указанный выше.

«Уходящая группа» означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается нуклеофилом, и включает галоген (такой, как хлор, бром и иод), алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино и т.п.

"Необязательно замещенный фенил" означает фенильный цикл, который необязательно и независимо друг от друга замещен одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гетероалкил, галоген, нитро, циано, амино, метилендиокси, этилендиокси и ацил.

«Изомеры» означает соединения с одинаковой молекулярной формулой, но отличающиеся природой или последовательностью химических связей или пространственным расположением атомов. Изомеры, которые различаются пространственным расположением атомов, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются диастереоизомерами, а стереоизомеры, которые являются несовместимыми зеркальными изображениями друг друга, называются «энантиомерами», или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, называется «хиральным центром».

«Хиральный изомер» означает соединение с одним хиральным центром. Это соединение имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать как отдельный энантиомер или как смесь энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества индивидуальных энантиомерных форм противоположной хиральности, называется «рацемической смесью». Соединения, содержащие более одного хирального центра, образуют 2^n-1 энантиомерных пар, где n означает количество хиральных центров. Соединения, содержащие более одного хирального центра, могут существовать в виде индивидуального диастереомера или в виде смеси диастереомеров, которая называется «диастереомерной смесью». При наличии одного хирального центра стереоизомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией (R или S) этого хирального центра. Абсолютная конфигурация означает пространственное расположение заместителей у хирального центра. Указанные заместители, связанные с хиральным центром, классифицируются по правилу Кана, Ингольда и Прелога ((Cahn и др., Angew. Chem., Inter. Edit., 5, 385, errata 511 (1966), Cahn и др., Angew. Chem., 78, 413 (1966), Cahn и Ingold., J. Chem. Soc. (London), 612 (1951), Cahn и др., Experientia, 12, 81, (1956), Cahn, J. Chem. Educ., 41, 116 (1964)).

«Геометрические изомеры» означают диастереомеры, образующиеся благодаря заторможенному вращению вокруг двойных связей. Эти конфигурации обозначаются приставками в названиях цис- и транс- или буквами Z и Е, которые означают, что группы располагаются по одну или по разные стороны плоскости двойных связей согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога.

«Атропические изомеры» означают изомеры, образующиеся благодаря заторможенному вращению объемных групп вокруг центральной связи.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в стереоизомерных формах, следовательно, их можно получать в виде индивидуальных стереоизомеров или в виде их смесей.

«Фармацевтически приемлемый эксципиент» означает носитель, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно безопасен, не токсичен и является совместимым в биологическом или ином отношении, а также включает носитель, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике. «Фармацевтически приемлемый эксципиент», используемый в описании и пунктах формулы изобретения, включает один или более одного носителя.

«Фармацевтически приемлемая соль» соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Например, такие соли включают:

(1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и т.п., или органических кислот, таких, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., или

(2) соли, образующиеся при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим основанием, таким, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Подразумевается, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включает сольватированные формы (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), указанные в описании, соответствующей кислотно-аддитивной соли. «Кристаллические формы» (или полиморфные модификации) означают кристаллические структуры с различной формой упаковки кристаллов, которые образуются при кристаллизации соединения, причем все формы имеют одинаковый элементный состав. Различные кристаллические формы обычно характеризуются разными рентгеновскими дифракционными картинами, разными инфракрасными спектрами, имеют разные температуры плавления, плотность, твердость и форму кристаллов, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. На образование преобладающей кристаллической формы влияют различные факторы, такие, как растворитель, используемый для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения.

"Сольваты" означают сольватированные формы, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения способны удерживать в кристаллической решетке фиксированное количество молекул растворителя, образуя сольват. Гидраты образуются в том случае, если в качестве растворителя используется вода, а алкоголяты образуются в том случае, если растворителем является спирт. Гидраты образуются благодаря комбинации одной или более молекул воды с одной молекулой соединения, причем в указанной комбинации вода сохраняет молекулярную форму, такую как Н₂О, и такие комбинации могут существовать в виде одного или более гидратов.

"Пролекарство" означает любое соединение, из которого in vivo высвобождается активное исходное соединение формулы I при введении такого пролекарства млекопитающему субъекту. Пролекарства соединения формулы I получают модификацией одной или более функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, таким образом, что модифицированные группы могут расщепляться in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидрокси, амино, сульфгидрил, карбокси или карбонилгруппа соединения (I) связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с образованием свободной гидроксил, амино или сульфгидрилгруппы соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения перечисленным, сложные эфиры (например, ацетат, диалкиламиноацетаты, формиаты, фосфаты, сульфаты и бензоаты) и карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп, сложноэфирные группы (например, этиловые эфиры, морфолиноэтанольные эфиры) карбоксильных функциональных групп, N-ацилпроизводные (например, N-ацетил), N-основания Манниха, Шиффовы основания и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и енольные сложные эфиры кетонных и альдегидных функциональных групп в соединениях формулы I и т.п. (см. Bundegaard H., Design of Prodrugs, стр.1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).

"Защитная группа" (PG) означает группу атомов, которая при связывании с реакционноспособной группой в молекуле маскирует, снижает или блокирует реакционную способность группы. Примеры защитных групп можно найти в монографиях T.W.Greene и P.G.Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, 3 ed. (1999) и Harrison и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, т.1-8, J.Wiley и Sons (1971-1996). Типичные аминозащитные группы включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (ВОС), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Типичные гидроксизащитные группы включают такие группы, в которых гидроксильная группа ацилирована или алкилирована, такие как бензиловые и тритильные эфиры, а также алкильные эфиры, тетрагидропиранильные эфиры, триалкилсилильные эфиры и аллильные эфиры.

"Терапия" или "лечение" заболевания включает (1) профилактику заболевания, т.е. предупреждение развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который подвержен или предрасположен к заболеванию, но у которого не обнаруживаются или не проявляются симптомы заболевания; (2) подавление заболевания, т.е. остановку или подавление развития заболевания или его клинических симптомов, или (3) ослабление заболевания, например, стимуляцию временной или долгосрочной регрессии заболевания или его клинических симптомов.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным для излечения такого заболевания. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от типа соединения, болезни и ее тяжести, возраста, массы тела и т.п. млекопитающего, проходящего курс лечения.

"Аналог простагландина" означает неприродное соединение, которое в структурном отношении подобно простагландину.

"Рецептор простагландина" или «простаноидный рецептор» означает природный белок, который связывает простагландины и после связывания с лигандом модулирует функционирование клетки. Простагландиновые рецепторы могут оказывать как стимулирующее, так и расслабляющее действие. Такие рецепторы включают, без ограничения перечисленным, ЕР1, ЕР2, ЕР3, ЕР4, DP, FP, IP, TP1 и ТР2. Кроме того указанные рецепторы подробно обсуждаются в обзоре Coleman и др., Pharmacological Reviews, т.6, №2, с.205-229 (1994).

Номенклатура и структуры

В общем случае номенклатура, использованная в описании заявки, основана на программном обеспечении AUTONOM^TM версия 4.0 компьютерной системы института Бельштейна для формирования систематической номенклатуры ИЮПАК. Приведенные в описании химические структуры получены с использованием программы ISIS® версия 4.0. Любые свободные валентности у атомов углерода, кислорода или азота в приведенных структурах означают присутствие атомов водорода.

Соединения

В изобретении предлагаются соединения формулы I

где m равно 1-4, предпочтительно m равно 2,

n означает химическую связь или n равно 1-4, предпочтительно n равно 3,

А означает алкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилциклоалкил, циклоалкилалкил или арилоксиалкил,

Е означает -СНОН- или -С(O)- (т.е. Е означает гидроксиметилен или оксо), предпочтительно Е означает -СНОН-(гидроксиметилен),

Х означает -(СН₂)₂-или -СН=СН-,

Y означает -СН₂-, арилен, гетероарилен, -СН=СН-, -О-, -S(O)_p-, где р равно 0-2, или -NR_a-, где R_a означает водород или алкил, предпочтительно Y означает -СН₂- или -S(O)_p -, где р предпочтительно равно 0,

Z означает -CH₂OH, -CHO, тетразол-5-ил или -COOR_b, где R_b означает водород или алкил, предпочтительно Z означает -COOR_b, где R_b означает водород,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо означает водород или алкил, предпочтительно R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ означают водород,

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват, пролекарство, индивидуальный изомер или рацемическая или нерацемическая смесь изомеров.

Если любой из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R_a и R_b означает алкил, то такой алкил предпочтительно означает (низш.)алкил, т.е. C₁-С₆алкил, более предпочтительно С₁-С₄алкил.

В некоторых вариантах изобретения m равно 2, n равно 3, Е означает -СНОН-, Y означает -S- или -CH₂-, Z означает -COOR_b, а R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ означают водород. В таких вариантах изобретения соединения формулы I характеризуются формулой II

где А, Х и R_b имеют значения, указанные выше. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения стереохимия может быть иной, и соединения формулы II характеризуются формулой III

В других вариантах изобретения m равно 2, n равно 0, Е означает -СНОН-, Y означает арилен или фенилен, Z означает -COOR_b, a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ означают водород. В таких вариантах соединения формулы I характеризуются формулой IV

В зависимости от стереохимической структуры соединения формулы IV могут характеризоваться формулой V

Типичные соединения по изобретению приводятся в таблице 1.

Соединения по изобретению могут так же образовывать фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли. Подразумевается, что все указанные формы включены в объем настоящего изобретения.

Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы I

где m равно 1-4,

n равно 0-4,

А означает алкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилциклоалкил,

циклоалкилалкил или арилоксиалкил,

Е означает -СНОН- или -С(O)-,

Х означает -(CH₂)₂- или -СН=СН-,

Y означает -СН₂-, -СН=СН-, арилен, гетероарилен, -О-, -S(O)_p -, где р равно 0-2, или -NR_a-, где R_a означает водород или алкил,

Z означает -СН₂ОН, -СНО, тетразол-5-ил или -COOR_b, где R_b означает водород или алкил, а

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо означает водород или алкил,

или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату, пролекарству, индивидуальному изомеру или рацемической или нерацемической смеси изомеров.

Более предпочтительно в вышеуказанных соединениях Е означает -СНОН-. Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения включает соединения, где Z означает -COOR_b. В вышеуказанных соединениях Y означает -СН₂- или в других предпочтительных соединениях Y означает -S(O)_p-, где р равно 0, или Y означает арилен. В еще одних предпочтительных соединениях Х означает -СН=СН- или Х означает -(CH₂)₂-. В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения в вышеуказанных соединениях А независимо выбирают из группы, включающей алкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилциклоалкил, циклоалкилалкил и арилоксиалкил. Более предпочтительно А означает алкил, или А означает арил, или А означает гетероарил, или А означает арилалкил, или А означает арилциклоалкил, или А означает циклоалкилалкил, или А означает арилоксиалкил.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы II

где Y означает -СН₂- или -S-, а А, Х и R_b имеют значения, указанные выше.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы III

где А, X, Y и R_b имеют значения, указанные выше. В этих соединениях Х предпочтительно означает -СН=СН-, а Y предпочтительно означает арилен. Предпочтительные соединения выбирают из группы, включающей следующие:

а) 4-{2-[(R)-2-((S)-(Е)-5-циклопропил-3-гидроксипент-1-енил)-6-оксопиперидин-1-ил]этилсульфанил}масляная кислота,

б) 4-(2-{2R-[3R-(4'-хлор-2'-метилбифенил-3-ил)-3-гидроксипропил]-6-оксопиперидин-1-ил}этилсульфанил)масляная кислота,

в) 7-{2R-[3S-гидрокси-4-(4-гидрокси-3-метилфенил)бут-1Е-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановая кислота,

г) 7-{2R-[3S-гидрокси-4-(3-метоксиметилфенил)бут-1Е-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановая кислота,

д) 7-{2R-[3S-гидрокси-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенил)бут-1Е-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановая кислота,

е) 4-(2-{2R-[3-гидрокси-3-(1-фенилциклопропил)проп-1Е-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}этилсульфанил)масляная кислота,

ж) 4-(2-{2R-[3R-3-гидрокси-3-(трифторметилфуран-2-ил)пропил]-6-оксопиперидин-1-ил}этилсульфанил)масляная кислота,

з) 4-(2-{2R-[3R-гидрокси-3-(1-фенилциклопропил)пропил]-6-оксопиперидин-1-ил}этилсульфанил)масляная кислота,

и) 4-(2-{2R-[3S-гидрокси-4-(3-метоксиметилфенил)бут-1Е-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}этилсульфанил)масляная кислота,

к) 7-{2R-[3R-(4'-гидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)-3-гидроксипропил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановая кислота,

л) 7-{2R-[3-гидрокси-3-(4'-гидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)проп-1Е-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановая кислота,

м) 7-(2-{2R-[3R-(4'-гидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)-3-оксопропил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановая кислота,

н) 4-{2-[2R-(5-циклобутил-3S-гидроксипент-1Е-енил)-6-оксопиперидин-1-ил]этилсульфанил}масляная кислота,

о) 4-(2-{2R-[3R-(3'-фторфеноксифенил-3-ил)-3-гидроксипропил]-6-оксопиперидин-1-ил}этилсульфанил)-3-метилмасляная кислота,

п) 4-{2-[2R-(3-гидрокси-4,4-диметилокт-1Е-енил)-6-оксопиперидин-1-ил]этилсульфанил}масляная кислота,

р) 7-{2R-[3-гидрокси-3-(2,5-диметилфенил-3-ил)проп-1Е-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановая кислота,

с) 7-[2R-(3-гидрокси-4-феноксибут-1Е-енил)-6-оксопиперидин-1-ил]гептановая кислота,

т) 7-{2R-[3-гидрокси-3-(3'-хлорбифенил-3-ил)проп-1Е-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановая кислота,

у) 7-{2R-[3R-(3'-хлорбифенил-3-ил)-3-гидроксипропил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановая кислота,

ф) 4-(2-{2-[3-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)бут-1Е-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}этил)бензойная кислота,

х) 4-(2-{2-[3-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)бут-1Е-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}этил)бензойная кислота и

ц) 3,4-(2-{2-[3-(4'-хлор-2'-метилбифен-3-ил)-3-гидроксипропил]-6-оксопиперидин-1-ил}этил)бензойная кислота.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения, указанного выше, в смеси по меньшей мере с одним пригодным носителем, разбавителем или эксципиентом. Кроме того, изобретение включает способ лечения заболевания у млекопитающего, излечиваемого введением селективного агониста простагландина ЕР4, причем указанный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, указанного выше. Заболевание можно ассоциировать с нарушением костной ткани, например с остеопорозом. Соединения по настоящему изобретению можно использовать в терапии, например, для получения лекарственных средств, предназначенных, например, для лечения заболевания костной ткани, например, остеопороза. Изобретение также относится к способу получения описанных выше соединений по реакциям, показанным на схемах 1-3.

Синтез соединений по изобретению

Соединения по изобретению можно получить различными методами, показанными на схемах и описанными ниже.

Исходные материалы и реагенты, которые используются при получении указанных соединений, являются коммерческими препаратами, поставляемыми коммерческими фирмами, такими, как Aldrich Chemical Co, или их можно получить методами, известными специалисту в данной области, по методикам, описанным в литературе, такой, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, т.1-15 (1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, т.1-5, и Supplementals (1989) и Organic Reactions, т.1-40, Wiley and Sons, New York (1991). Следующие схемы реакций лишь иллюстрируют некоторые методы синтеза соединений по настоящему изобретению, а различные модификации этих схем реакций могут быть разработаны и предложены специалистом в данной области со ссылкой на материалы настоящей заявки.

Исходные материалы и промежуточные соединения в указанных схемах реакций можно получить и при необходимости очистить соответствующими способами, включая, без ограничения перечисленным, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы можно охарактеризовать соответствующими методами, включая физические константы и спектральные данные.

Если не указано иное, реакции, описанные в заявке, предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа при нормальном (атмосферном) давлении и при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 125°С, наиболее предпочтительно и обычно при приблизительно комнатн