Диаминотиазолы, обладающие свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы 4

Диаминотиазолы, обладающие свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы 4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

,

в котором O-R¹ является группой, выбранной из

, и

R² и R³ представляют тобой водород;

R⁴ выбран из группы, включающей низший алкил, C₃-C₆циклоалкил, О-низший алкил, галоид, -NO₂, S-низший алкил, -СF₃ и -CN;

R⁵ выбран из группы, включающей водород, O-низший алкил, низший алкил, галоид и -ОН,

или, альтернативно,

R⁴ и R⁵ совместно с двумя атомами углерода и соединяющей их связью, принадлежащими бензольному циклу (С), к которому R⁴ и R⁵ присоединены, могут образовывать цикл, состоящий из 5-6 атомов, включающий один или два гетероатома, выбранных из кислорода и необязательно замещенный С₁-С₄алкилом;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, и -COOR¹²,

или, альтернативно,

группа -NR⁶R⁷ может являться циклом, состоящим из 5-6 атомов, необязательно включающим гетероатом, выбранный из азота или кислорода;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил;

R¹⁰ выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкил, замещенный гидроксилом, и -COOR¹²;

R¹¹ выбран из группы, включающей водород, низший алкил и -COOR¹²;

R¹² является низшим алкилом;

m принимает значения 1 или 2; и

n принимает значения 0, 1 или 2;

при условии, что в том случае, когда m принимает значение 2, а R⁴ является фтором, R⁵ не является водородом, а также при том условии, что когда m принимает значение 2, а R⁴ является низшим алкилом, R⁵ не является гидроксилом;

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

2. Соединения по п.1, в которых R⁴ является галоидом.

3. Соединения по п.1 в которых R⁴ является фтором.

4. Соединения по п.1, в которых R⁴ является низшим алкилом.

5. Соединения по п.9, в которых R⁴ является метилом.

6. Соединения по п.1, в которых R⁵ является галоидом или водородом.

7. Соединения по п.6, в которых R⁵ является фтором.

8. Соединения по п.1, в которых R⁴ является фтором, а R⁵ является O-метилом.

9. Соединение формулы

в котором R² и R³ представляют собой водород;

R⁴ выбран из группы, включающей низший алкил, С₃-С₆циклоалкил, O-низший алкил, галоид, -NO₂, S-низший алкил, -СF₃ и -CN;

R⁵ выбран из группы, включающей водород, O-низший алкил, низший алкил, галоид и -ОН, или, альтернативно,

R⁴ и R⁵ совместно с двумя атомами углерода и соединяющей их связью, принадлежащими бензольному циклу (С), к которому R⁴ и R⁵ присоединены, могут образовывать цикл, состоящий из 5-6 атомов, необязательно включающий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, и необязательно замещенный (С₁-С₄)алкилом;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил и -COOR¹², или, альтернативно,

группа -NR⁶R⁷ может являться циклом, состоящим из 5-6 атомов, необязательно включающим гетероатом, выбранный из азота и кислорода;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил;

R¹² является низшим алкилом;

m принимает значения 1 или 2;

при условии, что в том случае, когда m принимает значение 2, а R⁴ является фтором, R⁵ не является водородом, а также при том условии, что когда m принимает значение 2, а R⁴ является низшим алкилом, R⁵ не является гидроксилом,

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

10. Соединение по п.9, в которых m принимает значение 1.

11. Соединение формулы Iа согласно п.9, выбранное из группы, включающей

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-этил-3-фторфенил)метанон; соединение с трифторуксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-метокси-3-нитрофенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-метокси-3-нитрофенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-нитрофенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фениламино]-тиазол-5-ил]бензо[1,3]диоксол-5-илметанон;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]бензо[1,3]диоксол-5-илметанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]бензо[1,3]диоксол-5-илметанон;

3-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-карбонил]бензонитрил;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этоксифенил)метанон;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-бромфенил)метанон;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этил-4-фторфенил)метанон;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этил-4-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этил-4-фторфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-гидроксифенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

(R)-[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метоксифенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]-(3-фтор-4-гидроксифенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метоксифенил) метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метилсульфанилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-трифторметилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метоксифенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]бензо[1,3]диоксол-5-илметанон;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-изопропиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанон;

1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-бромэтанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метоксифенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метоксифенил)метанон; и

[4-Амино-2-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метокси-фенил)метанон.

12. Соединение по п.9, в которых m принимает значение 2.

13. Соединение по п.12, выбранное из группы, включающей [4-Амино-2-[4-(3-аминопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метоксифенил)метанон; и

[4-Амино-2-[4-(3-этиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метоксифенил)метанон.

14. Соединение формулы

,

в котором R² и R³ представляют собой водород;

R⁴ выбран из группы, включающей низший алкил, С₃-С₆циклоалкил, галоид;

R⁵ выбран из группы, включающей водород, низший алкил и -ОН,

R¹⁰ выбран из группы, включающей водород, низший алкил и -COOR¹²;

R¹² является низшим алкилом,

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

15. Соединение по п.14, выбранное из группы, включающей

[4-Амино-2-[4-(пирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон;

(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;

(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;

(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон; и

(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон, ацетат.

16. Соединение формулы

,

в котором R² и R³ представляют собой водород;

R⁴ выбран из группы, включающей низший алкил, С₃-С₆циклоалкил, галоид;

R⁵ выбран из группы, включающей водород, O-низший алкил, низший алкил, галоид и ОН;

R¹¹ выбран из группы, включающей водород, низший алкил и -COOR¹²;

R¹² является низшим алкилом;

n принимает значения 0, 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

17. Соединение по п.16, выбранное из группы, включающей

[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(пиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этил-4-фторфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-гидроксифенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;

[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метоксифенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(пиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метоксифенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(пиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;

[4-Амино-2-[4-(пиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон;

трет-бутиловый эфир 3-[4-[4-амино-5-(3-фторбензоил)тиазол-2-иламино]фенокси]азетидин-1-карбоновой кислоты; и

[4-Амино-2-[4-(азетидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы 4 (Cdk4) и селективностью в отношении Cdk2 и Cdk1, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, подходящая для парентерального введения.

20. Соединение по любому из пп.1-17, обладающее свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы (Cdk4) и селективностью в отношении Cdk2 и Cdk1.