Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы

Соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке с серийным номером 60/330343, поданной 19 октября 2001, которая включена здесь в качестве ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям, способам получения этих соединений, к композициям на их основе, промежуточным соединениям и производным и к лечению воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний. Более конкретно, соединения фосфоновых кислот настоящего изобретения представляют собой ингибиторы сериновой протеиназы, которые могут использоваться для лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний.

Предпосылки к созданию изобретения

Сериновые протеиназы представляют собой широкий класс эндопептидаз, которые участвуют в физиологических процессах, таких как свертывание крови, активация комплемента, фагоцитозе и обороте поврежденной клеточной ткани. Например, катепсин G (cat G) является химотрипсин-подобной сериновой протеиназой, обнаруженной в азурофильных гранулах полиморфно-ядерных лейкоцитов. Наряду с другими сериновыми протеиназами, такими как нейтрофильная эластаза человека и протеиназа 3, cat G выполняет функцию расщепления белков во время воспалительных реакций. Полагают, что cat G расщепляет человеческий эластин во время хронического воспаления легких, причем этот процесс отчасти может быть причиной астмы, эмфиземы легких, хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD), а также других легочных воспалительных состояний. Аналогичным образом химаза человека (НС) представляет собой химотрипсин-подобную сериновую протеиназу, синтезируемую в мастоцитах. НС имеет множество функций, включая расщепление внеклеточных матриксных белков, расщепление ангиотензина I в ангиотензин II и активацию матриксных протеиназ и цитокинов. Неадекватное регулирование со стороны их природных ингибиторов может привести к разложению этими ферментами здоровых составляющих внеклеточного матрикса и, следовательно, способствовать воспалительным нарушениям, таким как астма, эмфизема, бронхит, псориаз, аллергический ринит, вирусный ринит, ишемия, артрит и травма при повторной перфузии. Таким образом, по-видимому, низкомолекулярные ингибиторы cat G и НС представляют собой полезные терапевтически агенты.

В патенте США 5508273, выданном Beers et al. и в Bioorganic & Med. Chem. Lett.,1995, 5 (16), 1801-1806, описаны соединения фосфоновых кислот, используемых для лечения заболеваний потери костной ткани. В частности, в качестве ингибиторов остеокластической кислотной фосфатазы были описаны производные 1-нафтилметилфосфоновой кислоты формулы:

Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка соединений фосфоновых кислот, являющихся ингибиторами сериновой протеиназы (в частности, ингибиторами катепсина G и химазы), которые могут использоваться для лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способов получения соединений фосфоновой или фосфиновой кислот, композиций на их основе, промежуточных соединений и производных. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способов лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к соединению формулы (I):

где

R₁ выбран из группы, включающей гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R₁ является атом азота цикла) и -N(R₇R₈), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

а) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил, (галоген)_1-3 и гидрокси,

b) С_1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)_1-3 и гидрокси,

с) арил,

d) гетероарил,

e) циано,

f) галоген,

g) гидрокси,

h) нитро и

i) гетероциклил, необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил, и необязательно конденсированный с связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента,

и где арильная часть а) и i) заместителя, гетероарильная часть а) заместителя и с) арильный и d) гетероарильный заместители необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_1-4алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, арил(С_1-4)алкил, арилокси, гетероарил, гетероарил(С_1-4)алкил, галоген, гидрокси, нитро, (галоген)_1-3(С_1-4)алкил и (галоген)_1-3(С_1-4)алкокси,

R₇ выбран из группы, включающей водород, С_1-8алкил и С_2-8алкенил,

R₈ выбран из группы, включающей:

аа) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

ab) циклоалкил,

ас) циклоалкенил и

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

ba) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

bb) С_1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)_1-3 и гидрокси,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_1-8)алкил, арил(С_2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С_1-8)алкил и гетероарил(С_2-8)алкенил,

bd) арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bg) циано,

bh) галоген,

bi) гидрокси,

bj) нитро,

bk) гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя оксо-заместителями, и

bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_1-8)алкил, арил(С_2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С_1-8)алкил и гетероарил(С_2-8)алкенил,

где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси), С_1-4алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3), амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), галоген, гидрокси и нитро,

и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad), не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), bh) галоген, bi) гидрокси и bj) нитро,

R₄ выбран из группы, включающей С_1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3(С_1-8)алкил,

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са) водород,

cb) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

сс) С_1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси,

cd) С_2-4алкенил,

ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

cf) галоген и

cg) гидрокси,

необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкил, С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-₁₄бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

da) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

db) С_1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси,

dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

dd) галоген,

de) гидрокси и

df) нитро,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-8алкил и галоген),

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил, арил(С_1-8)алкил, С_1-8алкокси, арил(С_1-8)алкокси, С_2-8алкенил, С_2-8алкенилокси, арил(С_2-8)алкенил, арил(С_2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси,

Х и У независимо выбраны из группы, включающей водород, С_1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси, С_1-8алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, (галоген)_1-3 и гидрокси), С_2-8алкенилокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилокси, гетероарил и гидрокси, необязательно Х и У конденсированы со связующим углеродом, образуя спироциклоалкильный или гетероциклический фрагмент, и, необязательно, У отсутствует, где Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и выбран из группы, включающей O, S, имино, (С_1-4)алкилимино и гидроксиимино, и

Z выбран из группы, включающей связь, водород и С_1-8алкил, если Z представляет собой связь (где Z образует двойную связь с атомом углерода, связующим для Х), то У отсутствует и Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью прямой связи, и выбран из группы, включающей водород, С_1-8алкокси, С_2-8алкенилокси, арилокси, арил(С_1-4)алкокси и гидрокси,

и их изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.

Способы осуществления настоящего изобретения включают способ получения соединения формулы (I), заключающийся в связывании в подходящих условиях первого соединения формулы (А):

со вторым соединением, выбранным из группы, включающей соединения формулы (В) и формулы (С):

с получением третьего соединения, выбранного из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (E):

где

R₇ выбран из группы, включающей водород, С_1-8алкил и С_2-8алкенил,

R₈ выбран из группы, включающей:

аа) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

ab) циклоалкил,

ас) циклоалкенил,

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

ba) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

bb) С_1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)_1-3 и гидрокси,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_1-8)алкил, арил(С_2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С_1-8)алкил и гетероарил(С_2-8)алкенил,

bd) арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bg) циано,

bh) галоген,

bi) гидрокси,

bj) нитро,

bk) гетероциклил, необязательно замещенный от одного до двух оксо-заместителей, и

bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_1-8)алкил, арил(С_2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С_1-8)алкил и гетероарил(С_2-8)алкенил,

где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части заместителя bc) необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси), С_1-4алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), галоген, гидрокси и нитро,

и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad), не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), bh) галоген, bi) гидроксии bj) нитро,

R₄ выбран из группы, включающей С_1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3(С_1-8)алкил,

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са) водород,

cb) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

сс) С_1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси,

cd) С_2-4алкенил,

ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

cf) галоген и

cg) гидрокси,

необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкил, С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-₁₄бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

da) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

db) С_1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси,

dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

dd) галоген,

de) гидрокси и

df) нитро,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-8алкил и галоген),

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил, арил(С_1-8)алкил, С_1-8алкокси, арил(С_1-8)алкокси, С_2-8алкенил, С_2-8алкенилокси, арил(С_2-8)алкенил, арил(С_2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси,

Х выбран из группы, включающей O, S, имино, (С_1-4)алкилимино и гидроксиимино, и

Z выбран из группы, включающей связь, водород и С_1-8алкил, если Z представляет собой связь (где Z образует двойную связь с атомом углерода, связующим для Х), то Х выбран из группы, включающей водород, С_1-8алкокси, С_2-8алкенилокси, арилокси, арил(С_1-4)алкокси и гидрокси,

и их изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.

Способы осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (С):

где

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са) водород,

cb) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси),

сс) С_1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси,

cd) С_2-4алкенил,

ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

cf) галоген и

cg) гидрокси,

необязательно, R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉-₁₄бензоконденсированный циклоалкил, С₉-₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-₁₄бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

da) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

db) С_1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси,

dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

dd) галоген,

de) гидрокси и

df) нитро,

R₄ выбран из группы, включающей С_1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3(С_1-8)алкил,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-8алкил и галоген),

и

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил, арил(С_1-8)алкил, С_1-8алкокси, арил(С_1-8)алкокси, С_2-8алкенил, С_2-8алкенилокси, арил(С_2-8)алкенил, арил(С_2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.

Способы осуществления настоящего изобретения включают способ получения бензолактона формулы (С), заключающийся во

а) взаимодействии ангидрида формулы (F):

с соединением формулы (G):

в подходящих условиях в присутствии щелочного металла (М) с получением соединения формулы (H):

b) и взаимодействии соединения формулы (H) в условиях, подходящих для получения бензолактона формулы (С):

где

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са) водород,

cb) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

сс) С_1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси,

cd) С_2-4алкенил,

ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

cf) галоген и

cg) гидрокси,

необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкил, С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-₁₄бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

da) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

db) С_1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси,

dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

dd) галоген,

de) гидрокси и

df) нитро,

R₄ выбран из группы, включающей С_1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3(С_1-8)алкил,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-8алкил и галоген),

и

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил, арил(С_1-8)алкил, С_1-8алкокси, арил(С_1-8)алкокси, С_2-8алкенил, С_2-8алкенилокси, арил(С_2-8)алкенил, арил(С_2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показано процентное изменение специфической легочной резистентности (SR_L) относительно базисной линии для соединения 2 по сравнению с контролем, на модели астмы у овцы, спонтанно вызванной антигеном ascaris suum в течение 8 часов.

На фиг.2 показано изменение кумулятивной дозы карбахола, необходимой для повышения SR_L 400% (РС 400) относительно базисной линии (BSL), измеренной через 24 часа после дозировки соединения 2 для модели астмы у овцы, спонтанно вызванной антигеном ascaris suum, по сравнению с 24-часовой после дозировочной стимуляцией карбахолом (пост-антиген).

Подробное описание изобретения

Примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R₁ выбран из группы, включающей гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R₁ является атом азота цикла) и -N(R₇R₈), где гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей а) арил(С_1-4)алкил, с) арил, d) гетероарил и i) гетероциклил (необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), и где арильная часть а) и i) заместителя и с) арильный заместитель необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкокси, арил, гетероарил, галоген, гидрокси, (галоген)_1-3(С_1-4)алкил и (галоген)_1-3(С_1-4)алкокси, а все прочие переменные являются определенными выше.

Предпочтительно R₁ выбран из группы, включающей гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R₁ является атом азота цикла) и -N(R₇R₈), где гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей а) арил(С_1-4)алкил, с) арил, d) гетероарил и i) гетероциклил (необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), и где арильная часть а) и i) заместителя и с) арильный заместитель необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкокси и арил, а все прочие переменные являются определенными выше.

Более предпочтительно R₁ выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил и -N(R₇R₈), где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила является атом азота цикла и где пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей а) фенилэтил, с) фенил (необязательно замещенный метокси), d) бензотиазолил и i) имидазолидинил (необязательно замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и фенил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), а все прочие переменные являются определенными выше.

Наиболее предпочтительно R₁ выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил и -N(R₇R₈), где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила является атом азота цикла в одном положении и где пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей а) фенилэтил, с) фенил (необязательно замещенный метокси), d) бензотиазолил и i) имидазолидинил (необязательно замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и фенил, и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), а все прочие переменные являются определенными выше.

Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, в которых R₇ выбран из группы, включающей водород, С_1-4алкил и С_2-4алкенил.

Более предпочтительно R₇ выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил.

Наиболее предпочтительно R₇ выбран из группы, включающей водород и метил.

Предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, в которых R₈ выбран из группы, включающей:

аа) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, (галоген)_1-3 и гидрокси,

ab) циклоалкил,

ас) циклоалкенил и

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

ba) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

bb) С_1-8алкокси,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_1-8)алкил, арил(С_2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С_1-8)алкил и гетероарил(С_2-8)алкенил,

bd) арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bh) галоген,

bi) гидрокси,

bk) гетероциклил и

bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_1-8)алкил, арил(С_2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С_1-8)алкил и гетероарил(С_2-8)алкенил,

где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3), С_1-4алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), галоген и гидрокси,

и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad), не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), bh) галоген, bi) гидрокси и bj) нитро.

Предпочтительно R₈ выбран из группы, включающей аа) циклоалкил(С_1-4)алкил, ab) циклоалкил, ас) циклоалкенил и ad) гетероциклил (где местом присоединения ad) гетероциклила R₈ является атом углерода цикла и ad) гетероциклил содержит единственный циклический атом азота), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С_1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-4алкил, арил, арил(С_1-4)алкил и арил(С_2-4)алкенил) и bd) арил (где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)амино, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3(С_1-4)алкил.

Более предпочтительно R₈ выбран из группы, включающей аа) адамант-1-илметил, ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С_1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-4алкил, арил, арил(С_1-4)алкил и арил(С_2-4)алкенил) и bd) арил, где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)амино, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3(С_1-4)алкил.

Наиболее предпочтительно R₈ выбран из группы, включающей аа) адамант-1-илметил, ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) метил, ba) трет-бутил, bc) метилкарбонил, bc) изопропилкарбонил, bc) фенилкарбонил, bc) нафталинилкарбонил, bc) фенетилкарбонил, bc) фенетенилкарбонил и bd) фенил, и где bd) фенильный заместитель и фенильная и нафталинильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, метокси, N,N-диметиламино, фтор, бром, гидрокси и т