Производные азетидина в качестве антагонистов ccr-3 рецептора

Производные азетидина в качестве антагонистов ccr-3 рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, где

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₈-алкила, циано;

R¹ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил, необязательно замещенный гидрокси, C₁-C₈-алкокси, С₁-С₈алкилкарбонилокси, галогеном, карбокси, С₁-C₈-алкоксикарбонилом;

R² представляет собой водород, С₁-С₈-алкил или С₃-С₁₀-циклоалкил; и

R³ представляет собой C₁-C₈-алкил, замещенный фенилом, фенокси, C₁-С₈алкилкарбонилокси или нафтилом, или R³ представляет собой С₃-С₁₀-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 разных гетероатомов, выбранных из N, О и S, или до 4 атомов N, или означает 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два кольцевых атома кислорода или азота, необязательно конденсированную с бензольным кольцом и, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, включающими галоген, С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкокси, С₃-С₆-циклоалкил; или R³ представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси или нафтильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, С₁-С₈алкилкарбонила, -SO₂NH₂, C₁-C₈-алкила, необязательно замещенного C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-алкилтио, -SO₂-С₁-С₈-алкила, C₁-C₈-алкоксикарбонила, C₁-C₈-ациламино, необязательно замещенного на атоме азота C₁-C₈-алкилом, C₁-C₈-алкиламино, аминокарбонила, C₁-C₈-алкиламинокарбонила, ди(С₁-С₈-алкил)амино, ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонила, ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонилметокси,

Х представляет собой -С(=O)-, -O-, -СН₂- или СН(ОН);

Y представляет собой кислород или серу;

m обозначает 1, 2, 3 или 4 и

n, р и q каждый обозначает 0 или 1, n+p+q=1 или 2, n+q=1, p+q=1, и когда n обозначает 0, р обозначает 0.

2. Соединение по п.1, в котором

Ar представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₈-алкила;

R¹ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный гидрокси или C₁-C₈-алкокси, С₁-С₈алкилкарбонилокси;

R² представляет собой водород или C₁-C₈-алкил, и

R³ представляет собой С₁-С₈-алкил, замещенный фенилом или фенокси, или C₁-C₈-алкил, замещенный нафтилом, или R³ представляет собой С₃-C₈-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 разных гетероатомов, выбранных из N, О и S, или до 4 атомов N, или фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси и нафтильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-алкила, C₁-C₈-алкилкарбонила, C₁-C₈-алкилтио, ди(С₁-С₈-алкил)амино или C₁-C₈-алкиламинокарбонила,

Х представляет собой -O-, -С(=О)- или -СН₂-;

Y представляет собой кислород или серу и

m обозначает 1, 2, 3 или 4.

3. Соединение по п.1, в котором

Ar представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и С₁-С₄-алкила;

R¹ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный гидрокси или С₁-С₄-алкокси, C₁-С₈алкилкарбонилокси;

R² представляет собой водород или С₁-С₄-алкил, и

R³ представляет собой С₁-С₄-алкил, замещенный фенилом или фенокси, или С₁-С₄-алкил, замещенный нафтилом, или R³ представляет собой C₅-C₈-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 разных гетероатомов, выбранных из N, О и S, или до 4 атомов N, или фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси и нафтильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкила, C₁-С₄-алкилкарбонила, С₁-С₄-алкилтио, ди(С₁-С₄-алкил)амино или C₁-C₄-алкиламинокарбонила,

Х представляет собой -O-, -С(=O)- или -СН₂-;

Y представляет собой кислород или серу и

m обозначает 1, 2, 3 или 4.

4. Соединение по п.1, имеющее формулу II

где Ar представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из фтора и хлора, где один из указанных заместителей находится в пара-положении к обозначенной группе X,

R¹ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, замещенный гидрокси или С₁-С₄-алкокси,

R³ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, ди(С₁-С₄-алкил)амино, C₁-С₄-алкиламинокарбонила, С₁-С₄-алкокси, или R³ представляет собой нафтил, необязательно замещенный фтором, или R³ представляет собой С₁-С₄-алкил, замещенный фенокси, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄-алкилкарбонила, или R³ представляет собой С₁-С₄-алкил, замещенный фенокси, С₁-С₄-алкилкарбонилокси, которые необязательно замещены в бензольном кольце по крайней мере одним заместителем, выбранным из С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкилкарбонила, или R³ представляет собой гетероциклическую группу, имеющую 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, в котором один или два кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, необязательно конденсированное с бензольным кольцом, которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₄-алкокси,

Х представляет собой -О- и

m обозначает 2 или 3.

5. Соединение по п.1, имеющее формулу III

где Ar представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из фтора и хлора, где один из указанных заместителей находится в пара-положении к обозначенной группе X,

R¹ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, замещенный гидрокси или С₁-С₄-алкокси,

R² представляет собой водород или С₁-С₄-алкил, и

R³ представляет собой С₅-С₉-циклоалкил, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два кольцевых атома кислорода или азота, фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, гидрокси, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкилкарбонила или С₁-С₄-алкокси, фенил-С₁-С₄-алкил, замещенный в фенильной группе одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкил, замещенный нафтилом, или С₅-С₆-циклоалкил, имеющий конденсированные бензогруппы;

Х представляет собой -О- или -С(=O)- и

m обозначает 2 или 3.

6. Соединение по п.1, имеющее формулу III, где

Ar представляет собой фенил, замещенный в параположении к обозначенной группе Х хлором и необязательно также замещенный в метаположении к обозначенной группе Х хлором,

R¹ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил, замещенный гидрокси, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄алкилкарбонилокси,

R² представляет собой водород,

R³ представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу,

содержащую один или два кольцевых атома кислорода или азота, или R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонила, (С₁-С₄-алкил)аминокарбонила, ди(С₁-С₄-алкил)аминокарбонила, аминокарбонила, -SO₂NH₂, -SO₂-С₁-С₄-алкила и C₁-С₄-ациламино, необязательно замещенный на атоме азота С₁-С₄-алкилом,

Х представляет собой -O-, -СН₂- или -С(=O)- и

m обозначает 2.

7. Соединение по п.1, имеющее также формулу IIIa

где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный фтором или хлором в пара-положении к обозначенной группе Х и/или необязательно замещенный фтором, хлором или С₁-С₄-алкилом в мета-положении к обозначенной группе X;

R¹ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный гидрокси;

R² представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R³ представляет собой С₃-С₆-циклоалкил, или R³ представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два кольцевых атома кислорода или азота, предпочтительно гетероциклическое кольцо, имеющее 5 атомов, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из С₁-С₄-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, или R³ представляет собой фенил, замещенный С₁-С₄-алкокси;

Х представляет собой -O-, -СН₂- или -С(=O)-;

Y представляет собой О или S и

m обозначает 1 или 2.

8. Соединение по п.1, имеющее формулу IV

где Ar представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из фтора и хлора, где один из указанных заместителей находится в пара-положении к обозначенной группе X,

R¹ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил, замещенный гидрокси или С₁-С₄-алкокси,

R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С₁-С₄-алкилом или циано, или R³ представляет собой ароматическую N- или S-гетероциклическую группу, имеющую от 5-6 кольцевых атомов, или R³ представляет собой фенил-С₁-С₄-алкил,

Х представляет собой -О- и

m обозначает 2 или 3.

9. Соединение по п.1,

где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₄-алкила, циано;

R¹ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил, необязательно замещенный гидрокси, C₁-C₈-алкокси, С₁-С₈алкилкарбонилокси, галогеном, карбокси, C₁-C₈-алкоксикарбонилом;

R² представляет собой водород или C₁-C₈-алкил, и

R³ представляет собой C₁-C₈-алкил, замещенный фенилом, фенокси, C₁-С₈алкилкарбонилокси или нафтилом, или R³ представляет собой С₃-С₁₀-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 разных гетероатомов, выбранных из N, О и S, или до 4 атомов N, или означает 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два кольцевых атома кислорода или азота, необязательно конденсированную с бензольным кольцом и, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, включающими галоген, С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный С₁-С₄-алкокси, C₁-C₄-алкокси, С₃-С₆-циклоалкил; фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси или нафтильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, C₁-С₈алкилкарбонила, -SO₂NH₂, С₁-С₈-алкила, необязательно замещенного C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-алкилтио, -SO₂-C₁-C₈-алкил, C₁-C₈-алкоксикарбонил, C₁-C₈-ациламино, необязательно замещенный на атоме азота C₁-C₈-алкилом, C₁-C₈-алкиламино, аминокарбонила, C₁-C₈-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₈-алкил)амино, ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонил, ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонилметокси,

Х представляет собой -С(=O)-, -O-, -СН₂- или СН(ОН);

Y представляет собой кислород или серу;

m обозначает 1, 2, 3 или 4 и

n, р и q каждый обозначают 0 или 1, n+p+q=1 или 2, n+q=1, p+q=1, и когда n обозначает 0, р обозначает 0.

10. Соединение по п.1,

где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₈-алкила, циано;

R¹ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил, необязательно замещенный гидрокси, C₁-C₈-алкокси, С₁-С₈алкилкарбонилокси, галогеном, карбокси, С₁-C₈-алкоксикарбонилом;

R² представляет собой водород или C_i-C₈-алкил, и

R³ представляет собой C₁-C₈-алкил, замещенный фенилом, фенокси, C₁-С₃алкилкарбонилокси или нафтилом, или R³ представляет собой С₃-С₁₀-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 разных гетероатомов, выбранных из N, О и S, или до 4 атомов N, фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси или нафтильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, C₁-С₈алкилкарбонила, C₁-C₈-алкила, C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-алкилтио, C₁-C₈-алкоксикарбонила, C₁-C₈-ациламино, C₁-C₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино или ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонилметокси,

Х представляет собой -С(=O)-, -O-, -СН₂- или СН(ОН);

Y представляет собой кислород или серу;

m обозначает 1, 2, 3 или 4 и

n, р и q каждый обозначает 0 или 1, n+p+q=1 или 2, n+q=1, p+q=1, и когда n обозначает 0, р обозначает 0.

11. Соединение по любому из предшествующих пунктов для применения в качестве фармацевтического средства, ингибирующего связывание эотаксина с CCR-3 рецептором.

12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая связывание эотаксина с CCR-3 рецептором, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-10.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства, ингибирующего связывание эотаксина с CCR-3 рецептором.

14. Применение по п.13 для таких состояний, как воспалительные или аллергические состояния, особенно воспалительная или обструктивная болезнь дыхательных путей.

15. Способ получения соединения формулы I по п.1, в которой n обозначает 1, р обозначает 1, q обозначает 0 и R² обозначает водород, включающий (i) реакцию соединения формулы V

где Ar, X, m и R¹ определен выше, с соединением формулы VI

где Y и R³ определены выше, при условии, что когда R¹ содержит реактивную функциональную группу, она может быть защищена, и где R¹ в продукте содержит защищенную функциональную группу, замещение защитной группы водородом; и

(ii) восстановление продукта в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.