1-(аминоалкил)-3-сульфонилазаиндолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6

1-(аминоалкил)-3-сульфонилазаиндолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к 1-(аминоалкил)-3-сульфонилазаиндолам, применяемым в качестве лигандов 5-гидрокситриптамин-6, к способам их получения, к способам лечения с их применением и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Уровень техники

Рецепторы серотонина (5-гидрокситриптамина) (5-ГТ) играют критическую роль во многих физиологических и поведенческих функциях у человека и животных. Такие функции медиируются через различные рецепторы 5-ГТ, распределенные в организме. В настоящее время существует приблизительно пятнадцать различных подтипов рецепторов 5-ГТ человека, которые клонированы, многие из них играют хорошо определенную роль у человека. Одним из недавно идентифицированных подтипов рецепторов 5-ГТ является рецептор 5-ГТ6, впервые клонированный из ткани крысы в 1993 году (Monsma, F.J.; Shen, Y.; Ward, R.P.; Hamblin, M.W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) и затем из ткани человека (Kohen, R.; Metcalf, M.A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D.R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). Рецептор представляет собой сопряженный с G-белком рецептор (GPCR), положительно сопряженный с аденилатциклазой (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). Рецептор найден практически исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), как у крыс, так и у человека. Исследования гибридизации in situ рецептора 5-ГТ6 в мозге крысы с применением мРНК показали основную локализацию в областях проекции 5-ГТ, включая стриатум, necleus accumbens, обонятельные бугорки и гиппокампальные образования (Ward, R.P.; Hamblin, M.W.; Lachowicz, J.E.; Hoffman, B.J.; Sibley, D.R.; Dorsa, D.M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).

Существует множество потенциальных областей применения для лигандов 5-ГТ6 у человека, основанных на прямом действии и на показаниях из известных научных исследований. Эти исследования включают локализацию рецептора, аффинность лигандов с известной in vivo активностью и различные исследования на животных, проводимые вплоть до настоящего времени.

Одной из потенциальных областей применения модуляторов функции рецептора 5-ГТ6 является улучшение познавательной способности и памяти у человека при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера. Высокие уровни рецептора, найденные в важных структурах в переднем мозге, включая каудат/скорлупу, гиппокамп, necleus accumbens и кору головного мозга, предполагают вовлеченность рецептора в функции памяти и познавательной способности, так как известно, что эти области играют жизненно важную роль для памяти (Garard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). Способность известных лигандов рецептора 5-ГТ6 улучшать холинергическую трансмиссию также подтверждает возможность применения для улучшения познавательной способности (Bentley, J.C.; Boursson, A.; Boess, F.G.; Kone, F.C.; Marsden, C.A.; Petit, N.; Sleight, A.J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). В процессе исследований было обнаружено, что известный селективный антагонист 5-ГТ6 значительно повышает уровни глутамата и аспартата в лобной коре головного мозга, не увеличивая уровни норадреналина, допамина или 5-ГТ. Такое селективное увеличение нейрохимических веществ, которое, как известно, вовлечено в функции памяти и познавательной способности, четко указывает на роль лигандов 5-ГТ6 в познавательной способности (Dawson, L.A.; Nguyen, H.Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 120(7), 23-26). Исследования памяти животных и изучение известного селективного антагониста 5-ГТ6 показали некоторый положительный эффект (Rogers, D.C.; Hatcher, P.D.; Hagan, J.J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680).

Подобным потенциальным терапевтическим применением лигандов 5-ГТ6 является лечение расстройств дефицита внимания (РДВ, также известных, как заболевание гиперактивности дефицита внимания или ЗГДВ) у детей и у взрослых. Так как, похоже, что антагонисты 5-ГТ6 улучшают активность нигростриарного допаминового пути и так как ЗГДВ связано с аномалиями в каудате (Ernst, M.; Zametkin, A.J.l Matochik, J.H.; Jons, P.A.; Cohen, R.M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), антагонисты 5-ГТ6 могут ослаблять расстройства дефицита внимания.

В ранних исследованиях, в которых изучали аффинность различных лигандов ЦНС при известном терапевтическом применении или большое структурное сходство с известными лекарственными средствами, была предложена роль лигандов 5-ГТ6 в лечении шизофрении и депрессии. Например, клозапин (эффективное клиническое антипсихотическое средство) имеет высокую аффинность к 5-ГТ6 подтипу рецептора. Также некоторые клинические антидепрессанты имеют высокую аффинность к рецептору и действуют как антагонисты на этом участке (Branchek, T.A.; Blackburn, T.P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).

Далее, недавние in vivo исследования на крысах показали, что модуляторы 5-ГТ6 могут быть полезны при лечении расстройств движения, включая эпилепсию (Stean, T,; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement 131P и Rouledge, C.; Bromidge, S.M.; Moss, S.F.; Price, G.W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S.F.; Brown, A.M. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(7), 1606-1612).

Взятые вместе, указанные исследования твердо подтверждают, что соединения, которые являются лигандами 5-ГТ6, могут применяться при терапевтических показаниях, включая: лечение заболеваний, связанных с дефицитом памяти, познавательной способности и способности к обучению, таких как болезнь Альцгеймера и расстройство дефицита внимания; лечение расстройств личности, таких как шизофрения; лечение расстройств поведения, например, тревоги, депрессии и обсессивно-компульсивных расстройств; лечение расстройств движения или моторики, таких как болезнь Паркинсона и эпилепсия; лечение заболеваний, связанных с нейродегенерацией, таких как удар и травма головы; или снятие зависимости от лекарственных средств, включая зависимость от никотина, алкоголя и других веществ, вызывающих привыкание.

Поэтому объектом данного изобретения являются соединения, которые полезны в качестве терапевтических агентов при лечении различных расстройств центральной нервной системы, связанных или находящихся под воздействием рецептора 5-ГТ6.

Другим объектом данного изобретения являются терапевтические способы и фармацевтические композиции, применяемые при лечении расстройств центральной нервной системы, связанных или находящихся под воздействием рецептора 5-ГТ6.

Характерной особенностью данного изобретения является то, что соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для дальнейших исследований и оценки рецептора 5-ГТ6.

Эти и другие объекты и характеристики данного изобретения станут более понятными из подробного описания, представленного ниже.

Кратное описание изобретения

Данное изобретение относится к производному 1-(аминоалкил)-3-сульфонилазаиндола формулы I

где

W является N или CR₇;

Х является N или CR₈;

Y является N или CR₉;

Z является N или CR₁₀ при условии, что, по крайней мере, один и не более двух из W, X, Y и Z должны быть N;

n является целым числом 2, 3, 4 или 5;

R₁ является необязательно замещенным С₁-С₆-алкилом, С₃-С₇-циклоалкилом, арилом или гетероарилом, или необязательно замещенной 8-13-членной бициклической или трициклической системой колец, имеющей атом N в основании мостиковой связи и необязательно содержащей 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O или S;

R₂ является Н, галогеном или С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси, С₃-С₇-циклоалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен;

R₃ и R₄, каждый независимо является Н или необязательно замещенным С₁-С₆-алкилом;

R₅ и R₆, каждый независимо является Н или С₁-С₆-алкилом, С₂-С₆-алкенилом, С₂-С₆-алкинилом, С₃-С₇-циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен, или R₅ и R₆ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, NR₁₁ или SO_m;

R₇, R₈, R₉ и R₁₀ независимо являются Н, галогеном, CN, OCO₂R₁₂, CO₂R₁₃, CONR₁₄R₁₅, SO_pR₁₆, NR₁₇R₁₈, OR₁₉, COR₂₀ или С₁-С₆-алкилом, С₂-С₆-алкенилом, С₂-С₆-алкинилом, С₃-С₇-циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен;

R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₆, R₁₉ и R₂₀, каждый независимо является Н или С₁-С₆-алкилом, С₂-С₆-алкенилом, С₂-С₆-алкинилом, С₃-С₆-циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен;

R₁₄ и R₁₅, каждый независимо является Н или необязательно замещенным С₁-С₆-алкилом, или R₁₄ и R₁₅ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из О, NR₂₂ или S;

R₁₇ и R₁₈, каждый независимо является Н или необязательно замещенным С₁-С₄-алкилом, или R₁₇ и R₁₈ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из О, NR₂₁ или SO_x;

R₂₁ и R₂₂, каждый независимо является Н или С₁-С₆-алкилом, С₂-С₆-алкенилом, С₃-С₇-циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен; и

m, p и х, каждый независимо равен 0 или целому числу 1 или 2; или

его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли.

Данное изобретение также представляет способы и композиции, применяемые для терапевтического лечения расстройств центральной нервной системы, связанных или находящихся под воздействием рецептора 5-ГТ6.

Подробное описание изобретения

Рецептор 5-гидрокситриптамин-6 (5-ГТ6) является одним из рецепторов, недавно идентифицированных молекулярным клонированием. Его способность связывать широкий спектр терапевтических соединений, применяемых в психиатрии, в сочетании с его интересным распределением в мозге, обуславливает значительный интерес к новым соединениям, которые способны взаимодействовать с или влиять на данный рецептор. Были предприняты значительные усилия для того, чтобы понять возможную роль рецептора 5-ГТ6 в психиатрии, дисфункции познавательной способности, моторных функциях и контроле, памяти, настроении и подобных. К настоящему времени соединения, которые демонстрируют аффинность связывания с рецептором 5-ГТ6, считаются полезными как в качестве вспомогательного средства для изучения рецептора 5-ГТ6, так и в качестве потенциальных терапевтических агентов при лечении расстройств центральной нервной системы, например, см. C. Reavill and D.C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd.

Неожиданно было обнаружено, что производные 1-(аминоалкил)-3-сульфонилазаиндола формулы I демонстрируют аффинность к 5-ГТ6. Преимущественно такие производные азаиндола могут применяться в качестве эффективных терапевтических агентов для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС), связанных или находящихся под воздействием рецептора 5-ГТ6.

Следовательно, данное изобретение относится к производным 1-(аминоалкил)-3-сульфонилазаиндола формулы I

где

W является N или CR₇;

Х является N или CR₈;

Y является N или CR₉;

Z является N или CR₁₀ при условии, что, по крайней мере, один и не более двух из W, X, Y и Z должны быть N;

n является целым числом 2, 3, 4 или 5;

R₁ является необязательно замещенным С₁-С₆-алкилом, С₃-С₇-циклоалкилом, арилом или гетероарилом, или необязательно замещенным 8-13-членной бициклической или трициклической системой колец, имеющей атом N в основании мостиковой связи и необязательно содержащей 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O или S;

R₂ является Н, галогеном или С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси, С₃-С₇-циклоалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен;

R₃ и R₄, каждый независимо является Н или необязательно замещенным С₁-С₆-алкилом;

R₅ и R₆, каждый независимо является Н или С₁-С₆-алкилом, С₂-С₆-алкенилом, С₂-С₆-алкинилом, С₃-С₇-циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен, или R₅ и R₆ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 5-8-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, NR₁₁ или SO_m;

R₇, R₈, R₉ и R₁₀ независимо являются Н, галогеном, CN, OCO₂R₁₂, CO₂R₁₃, CONR₁₄R₁₅, SO_pR₁₆, NR₁₇R₁₈, OR₁₉, COR₂₀ или С₁-С₆-алкилом, С₂-С₆-алкенилом, С₂-С₆-алкинилом, С₃-С₇-циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен;

R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₆, R₁₉ и R₂₀, каждый независимо является Н или С₁-С₆-алкилом, С₂-С₆-алкенилом, С₂-С₆-алкинилом, С₃-С₆-циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен;

R₁₄ и R₁₅, каждый независимо является Н или необязательно замещенным С₁-С₆-алкилом, или R₁₄ и R₁₅ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из О, NR₂₂ или S;

R₁₇ и R₁₈, каждый независимо является Н или необязательно замещенным С₁-С₄-алкилом, или R₁₇ и R₁₈ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из О, NR₂₁ или SO_x;

R₂₁ и R₂₂, каждый независимо является Н или С₁-С₆-алкилом, С₂-С₆-алкенилом, С₃-С₇-циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен; и

m, p и х, каждый независимо равен 0 или целому числу 1 или 2; или

их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям.

В данном описании и формуле изобретения термин галоген означает F, Cl, Br или I, и термин циклогетероалкил означает 5-7-членную систему колец, содержащую 1 или 2 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержит одну двойную связь. Примеры циклогетероалкильной системы колец, входящей в представленный здесь термин, включают такие кольца, в которых Х₁ является NR, О или S; и R является Н или необязательным заместителем, таким как описано ниже:

Применяемый в описании и в формуле изобретения термин гетероарил означает 5-10-членную ароматическую систему колец, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из N, O или S. Такие гетероарильные системы колец включают пирролил, азолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, фурил, тиенил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензизоксазолил или подобные. Термин арил означает карбоциклическую ароматическую систему колец, например, имеющую 6-14 атомов углерода, такую как фенил, нафтил, антраценил и подобные. Термин галогеналкил в данном описании означает группу C_nH_2n+1, имеющую от одного до 2n+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, и термин галогеналкокси в данном описании означает группу OC_nH_2n+1, имеющую от одного до 2n+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными.

Примеры 8-13-членных бициклических или трициклических систем колец, имеющих атом N в основании мостиковой связи и необязательно содержащих 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O или S, охваченные применяемым в данном описании термином, включают представленные ниже кольцевые системы, в которых W₂ является NR, O или S; и R является Н или необязательным заместителем, таким как показано ниже:

В описании и формуле изобретения, где термины, такие как С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, циклогетероалкил, арил или гетероарил, указаны как необязательно замещенные, группы заместителей, которые необязательно присутствуют, могут быть в количестве одной или более, например, 2 или 3, и представляют собой группы, обычно применяемые в фармацевтических соединениях или модификациях таких соединений для того, чтобы повлиять на их структуру/активность, стойкость, абсорбцию, стабильность или другие полезные свойства. Определенные примеры таких заместителей включают атомы галогена, нитро, циано, гидроксил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формил, алкоксикарбонил, карбоксил, алканоил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбамоил, алкиламидо, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, гетероциклил (такой как гетероарил или циклогетероалкил) или циклоалкил, предпочтительно, атомы галогена или низшие алкильные группы. Обычно присутствует от 0 до 3 заместителей. Если любой из указанных выше заместителей представляет или содержит алкильный заместитель в виде группы или части группы, он может быть линейным или разветвленным и может содержать вплоть до 12, предпочтительно вплоть до 6, более предпочтительно вплоть до 4 атомов углерода.

Фармацевтически приемлемой солью может быть любая кислотно-аддитивная соль, образованная из соединения формулы I и фармацевтически приемлемой кислоты, такой как фосфорная, серная, хлористоводородная, бромистоводородная, лимонная, малеиновая, малоновая, миндальная, янтарная, фумаровая, уксусная, молочная, азотная, сульфоновая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая кислота или подобные.

Соединения в соответствии с данным изобретением включают сложные эфиры, карбаматы или другие обычные формы пролекарств, которые, в общем, являются функциональными производными соединений в соответствии с данным изобретением и которые легко превращаются в активную группу настоящего изобретения in vivo. Соответственно, способ в соответствии с данным изобретением включает лечение различных состояний, описанных выше, соединением формулы I или соединением, которое не описано конкретно, но которое, при введении, превращается в соединение формулы I in vivo. Также в объем включены метаболиты соединений в соответствии с данным изобретением, определенные как активные соединения, полученные при введении указанных соединений в биологическую систему.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в виде одного или более стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры, атропизомеры и геометрические изомеры. Специалисту в данной области будет понятно, что один стереоизомер может быть более активным или может обладать благоприятным действием, будучи обогащенным по отношению к другому(им) стереоизомеру(ам) или при отделении от другого(их) стереоизомера(ов). Кроме того, специалисту в данной области известно, как отделять, обогащать или селективно получать указанные стереоизомеры. Следовательно, данное изобретение включает соединения формулы I, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в виде смеси стереоизомеров, отдельных стереоизомеров или в виде оптически активной или энантиомерно чистой формы.

Предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы I, в которых W или Z являются N. Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых n равно 2. Другая группа предпочтительных соединений формулы I включает соединения, в которых R₁ является необязательно замещенным фенилом, нафтилом или имидазотиазолилом.

Более предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы I, в которых W является CR₇; Х является CR₈; Y является CR₉; и Z является N. Другая группа более предпочтительных соединений включает соединения формулы I, в которых W является N; Х является CR₈; Y является CR₉; и Z является CR₁₀. Более предпочтительные соединения формулы I также включают соединения, в которых n равно 2 и R₃ и R₄ являются Н. Также более предпочтительными соединениями являются те соединения формулы I, в которых W или Z являются N; n равно 2; R₁ является необязательно замещенным фенилом, нафтилом или имидазотиазолилом; R₂, R₃ и R₄ являются Н; и R₅ и R₆, каждый независимо являются Н или С₁-С₃-алкилом.

Примеры предпочтительных соединений в соответствии с данным изобретением включают:

2-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этиламин;

2-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил]этиламин;

2-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]этиламин;

2-{3-[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил}этиламин;

2-{3-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}этиламин;

2-[3-(нафт-1-ил)сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этиламин;

2-{3-[(6-хлоримидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}этиламин;

2-{3-[(3-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}этиламин;

2-{3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил}этиламин;

2-{3-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил}этиламин;

2-{3-[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил}этиламин;

N,N-диметил-N-(2-{3-[(3-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}этил)амин;

N,N-диметил-N-{2-[3-(нафт-1-илсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этил}амин;

N,N-диметил-N-(2-{3-[(6-хлоримидазо[1,2-b][1,3]тиазол-5-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}этил)амин;

N,N-диметил-N-(2-{3-[(3-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}этил)амин;

3-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]пропан-1-амин;

3-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил]пропан-1-амин;

3-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]пропан-1-амин;

3-{3-[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил}пропан-1-амин;

2-{6-хлор-3-[(3-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}этиламин;

2-{7-хлор-3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил}этиламин;

4-{3-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил}бутан-1-амин;

4-{3-[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил}бутан-1-амин;

N,N-диметил-N-{2-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил]этил}амин;

N,N-диметил-N-{2-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]этил}амин;

N,N-диметил-N-{2-[3-(тиан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этил}амин;

N,N-диметил-N-{2-[3-(нафт-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этил}амин;

N,N-диметил-N-(2-{3-[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил}этил)амин;

N-метил-N-(2-{3-[(3-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}этил)амин;

N-метил-N-(2-{3-[(3-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}этил)амин;

N-метил-N-{2-[3-(нафт-1-илсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этил}амин;

N-метил-N-(2-{3-[(6-хлоримидазо[1,2-b][1,3]тиазол-5-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}этил)амин;

N-метил-N-(2-{3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил}этил)амин;

N-метил-N-(2-{3-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил}этил)амин;

N-бензил-N-(2-{3-[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил}этил)амин;

N,N-дибензил-3-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]пропан-1-амин;

3-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил]пропан-1-амин;

3-[3-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]пропан-1-амин;

их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Данное изобретение также представляет способы получения соединений формулы I, таких как определены выше, или их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей, где способы включают один из следующих:

а) взаимодействие соединения формулы II

где W, X, Y, Z, R₁ и R₂ такие, как описаны выше, с галогеналкиламином формулы III

где Hal является Cl, Br или I и R₃, R₄, R₅, R₆ и n такие, как описано выше, в присутствии основания с получением соединения формулы I;

или

b) взаимодействие соединения формулы (V)

где W, X, Y, Z, R₁, R₃, R₄ и n такие, как описаны выше, и Hal является галогеном, с соединением формулы

HNR₅R₆,

где R₅ и R₆ такие, как описано выше, с получением соединения формулы I;

или

с) сульфонилирование соединения формулы XVI:

где W, X, Y, Z, R₃, R₄, R₅, R₆ и n такие, как описаны выше, с соединением формулы:

ClSO₂R₁,

где R₁ такой, как определено выше, с получением соединения формулы I;

или

d) восстановление соединения формулы ХХ:

где W, X, Y, Z, R₁, R₃, R₄ и n такие, как описаны выше, с получением соответствующего соединения формулы I, в котором R₅ и R₆, оба являются водородом;

или

е) взаимодействие соединения формулы

где W, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃, R₄, n и m такие, как описаны выше, с гидразином с получением соответствующего соединения формулы I, в котором R₅ и R₆, оба являются водородом;

или

f) превращение основного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.

Соединения в соответствии с данным изобретением обычно получают способами, иллюстрированными на представленных ниже схемах, в которых Hal является Cl, Br или I.

Схема I

Основания, подходящие для применения в способе в соответствии с данным изобретением, включают сильные основания, такие как NaH, KOt-Bu, NaOH или любые подходящие основания, способные удалять протон от основного атома азота азаиндола.

Растворители, подходящие для применения в способе в соответствии с данным изобретением, включают полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонтирил, тетрагидрофуран или подобные. Если применяют два несмешиваемых растворителя, может присутствовать межфазный катализатор. Предпочтительно, для получения соединений формулы I, в которых R₅ и R₆ являются Н, соединение формулы II может быть подвергнуто взаимодействию с основанием, как описано выше, в присутствии межфазного катализатора, такого как гидросульфат тетрабутиламмония, с получением желаемого соединения формулы I, в котором R₅ и R₆ являются Н.

Альтернативно, соединения формулы I, в которых R₅ и R₆ являются Н (Ia), могут быть получены взаимодействием соединения формулы II с соединением дигалогеналкила формулы IV с получением 1-(галогеналкил)азаиндола формулы V; взаимодействием азаиндола формулы V с фталимидом калия с получением промежуточного соединения формулы VI, и взаимодействием указанного промежуточного соединения с гидразином с получением желаемого соединения формулы Ia. Последовательность реакции показана на схеме II, где Hal является Cl, Br или I.

Схема II

Соединения формулы V также могут быть подвергнуты непосредственно взаимодействию с амином, HNR₅R₆, с получением соединения формулы I. Соединения формулы II могут быть получены с применением обычных методов синтеза и, если необходимо, стандартного разделения и выделения. Например, соединение нитропиридина формулы VII может быть подвергнуто взаимодействию с соединением хлорметилсульфонила формулы VIII в присутствии сильного основания с получением промежуточного соединения формулы IX; указанное промежуточное соединение формулы IX затем может быть обработано восстанавливающим агентом, таким как Fe, Zn или Sn в присутствии кислоты с получением амина формулы Х; затем указанный амин может быть ацилирован соответствующим сложным ортоэфиром формулы XI с получением соединения формулы XII; и указанное соединение может быть циклизировано в присутствии основания с получением желаемого 3-сульфонилазаиндола формулы II. Общий метод синтеза описан у W. Wojciechowski and M. Makosza, Synthesis, 1986, 651-653. Последовательность реакции показана на схеме III.

Схема III

Соединения формулы II также могут быть получены непосредственно из соединения азаиндола, например, азаиндол формулы XIII может быть подвергнут взаимодействию с йодом, необязательно в присутствии KI, с получением соответствующего 3-йодазаиндола формулы XIV, и указанный 3-йодазаиндол может быть сочетан с соответствующим тиолом формулы XV с получением 3-тиоазаиндола формулы XVI. Указанное соединение формулы XVI затем может быть окислено с применением обычных окисляющих реагентов, таких как Н₂О₂, м-хлорпербензойная кислота или подобные с получением промежуточного соединения формулы II. Реакция показана на схеме IV.

Схема IV

Альтернативно, промежуточное соединение 3-тиоазаиндола формулы XVI может быть получено в одну стадию из азаиндола формулы XIII взаимодействием указанного соединения формулы XIII с тиолом формулы XV в присутствии йода, предпочтительно в полярном растворителе, таком как водный спирт. Полученные таким образом соединения формулы II затем могут быть превращены в желательные соединения формулы I алкилированием атома азота основного азаиндола, как показано на схемах I и II выше.

Соединения формулы XIII также могут быть превращены в желаемые соединения формулы I, в которых R₅ и R₆ отличны от Н (Ia), взаимодействием азаиндола формулы XIII с амином формулы IIIa, в котором R₅ и R₆ отличны от Н, с получением N-алкилированного соединения формулы XVII; взаимодействием соединения формулы XVII с сульфонилхлоридом формулы XVIII, необязательно в присутствии реагента, такого как Ag(OSO₂CF₃) или Bi(OSO₂CF₃)₃, с получением желаемого соединения формулы Ia. Также соединения формулы I, в которых R₅ и R₆ являются Н (Ib), могут быть получены непосредственно из промежуточного соединения формулы XIII взаимодействием указанного промежуточного соединения формулы XIII с нитрилом формулы XIX с получением соответствующего алкилированного соединения формулы ХХ; сульфонированием указанного соединения формулы ХХ с получением соединения формулы XXI и восстановлением соединения формулы XXI с применением обычных восстанавливающих агентов, таких как боран, в тетрагидрофуране (ТГФ) с получением желаемых соединений формулы Ib. Реакции показаны на схеме V, где Hal является Cl, Br или I.

Схема V

Преимущественно, соединения формулы I в соответствии с данным изобретением применяют для лечения расстройств ЦНС, связанных или находящихся под воздействием рецептора 5-ГТ6, включая расстройства моторики, настроения, личности, поведения, психиатрические, когнитивные, нейродегенеративные или подобные, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, расстройство дефицита внимания, тревогу, эпилепсию, депрессию, обсессивно-компульсивное расстройство, нарушения сна, нейродегенеративные расстройства (такие как травма или удар), расстройства питания (такие как анорексия или булимия), шизофрению, потерю памяти, расстройства, связанные с отменой лекарственных средств или никотиновой зависимости, или подобных, или некоторых желудочно-кишечных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника. Следовательно, данное изобретение представляет способ лечения расстройства центральной нервной системы, связанного или находящегося под воздействием рецептора 5-ГТ6 у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, такого как описано выше. Соединения могут вводиться пероральным или парентеральным путем или любым обычным путем, который обеспечивает эффективное введение терапевтического агента пациенту, нуждающемуся в этом.

Термин «введение» в данном контексте, в смысле введения соединения или вещества в соответствии с данным изобретением, означает либо введение непосредственно такого соединения или вещества, или введения пролекарства, производного или аналога, который дает эквивалентное количество соединения или вещества в организме.

Терапевтически эффективное количество, применяемое для лечения определенного расстройства ЦНС, может варьироваться в зависимости от определенных условий лечимого состояния, размера, возраста и реакции пациента, тяжести расстройства, показаний лечащего терапевта и подобных. В общем, эффективные количества для ежедневного перорального введения составляют от около 0,01 до 1000 мг/кг, предпочтительно от около 0,5 до 500 мг/кг, и эффективное количество для парентерального введения составляет от около 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,5 до 50 мг/кг.

На практике, соединения в соответствии с данным изобретением дают путем введения соединения или его предшественника в твердой или жидкой форме, либо в чистом виде, либо в комбинации с одним или более обычными фармацевтическими носителями или наполнителями. Следовательно, данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы I, такого как описано выше.

Твердые носители, подходящие для применения в композициях в соответствии с данным изобретением, включают одно или более веществ, которые также могут действовать как вкусовые агенты, лубриканты, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, наполнители, глиданты, вспомогательные для прессования агенты, связующие агенты, агенты для дезинтеграции таблеток или инкапсулирующие материалы. В порошках носитель может представлять собой тонкоизмельченное твердое вещество в смеси с тонкоизмельченным соединением формулы I. В таблетках соединение формулы I может быть смешано с носителем, имеющим необходимые свойства для прессования, в подходящих пропорциях и иметь желаемую форму и размер. Указанные порошки и таблетки могут содержать вплоть до 99 мас.% соединения формулы I. Твердые носители, подходящие для применения в композициях в соответствии с данным изобретением, включают фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, воски с низкой температурой плавления и ионообменные смолы.

В композициях в соответствии с данным изобретением могут применяться любые фармацевтически приемлемые жидкие носители, подходящие для получения растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Соединения формулы I могут быть растворены или суспендированы в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель или фармацевтически приемлемое масло или жир, или их смеси. Указанные жидкие композиции могут содержать другие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, вкусовые агенты, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы, осмотические регуляторы или подобные. Примеры жидких носителей, подходящих для перорального и парентерального введения, включают воду (особенно содержащую добавки, такие как указаны выше, например, производные целлюлозы, предпочтительно, раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) или их производные, или масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носитель также может быть сложным эфиром жирных кислот, таким как этилолеат или изопропилмиристат.

Композиции в соответствии с данным изобретением, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, применяют для внутримышечного, внутрибрюшинного или подкожного ве