Производные аминохинолина и их применение в качестве лигандов аденозина а3

Производные аминохинолина и их применение в качестве лигандов аденозина а3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение отн6осится к лигандам рецепторов аденозина А₃ общей формулы (I), предпочтительно к антагонистам, а также к их солям, сольватам и изомерам (таутомерам, десмотропным формам, оптически активным изомерам), к содержащим их фармацевтическим композициям, к применению соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров, к получению соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров, к частично новым промежуточным продуктам общих формул (II"), (III"), (IV"), (V"), (VI"), (VII"), (VIII") и (XIII") и к их получению.

Аденозин является хорошо известным компонентом некоторых эндогенных молекул (АТР, NAD⁺, нуклеиновых кислот). Он играет важную регулирующую роль во многих физиологических процессах. Влияние аденозина на сердечную деятельность было описано уже в 1929 (Drury and Szentgyorgyi, Physiol. 68:213, 1929). Идентификация возрастающего числа физиологических функций, опосредованных аденозином, и открытие новых подтипов рецепторов аденозина открывает необязательности для терапевтического применения специфических лигандов (Poulse, S.A. and Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).

На сегодняшний день рецепторы аденозина классифицированы на три основных класса: А₁, А₂ и А₃. Подтип А₁ частично отвечает за ингибирование аденозинциклазы путем присоединения к белку G₁ мембраны и частично влияет на другие вторичные сигнальные системы. Подтип рецептора А₂ может быть подразделен на два дополнительные подтипа А_2а и A_2b, которые стимулируют активность аденилатциклазы. Последовательность рецепторов аденозина А₃ сначала была идентифицирована из библиотеки кДНК яичка крысы. Позднее было установлено, что она соответствует новому функциональному рецептору аденозина. Активирование рецепторов А₃ также связано с некоторыми вторичными сигнальными системами: ингибирование аденилатциклазы, стимулирование фосфолипазы С и D.

Рецепторы аденозина обнаружены в различных органах и (они) регулируют их функции. Оба рецептора А₁ и А_2а играют важную роль в центральной нервной системе и сердечно-сосудистой системе. В ЦНС аденозин ингибирует высвобождение синаптических медиаторов, действие которых опосредовано рецепторами А₁. В сердце рецепторы А₁ также опосредуют негативные инотропные, хронотропные и дромотропные эффекты аденозина. Рецепторы аденозина А_2а, которые локализованы в относительно большом количестве в полосатом теле, проявляют функциональное взаимодействие с допаминовыми рецепторами при регулировании синаптической передачи. Рецепторы аденозина А_2а эндотелиальных и гладких мускульных клеток ответственны за индуцированное аденозином расширение сосудов.

По данным идентификации РНК рецепторы аденозина А_2b широко распространены в различных тканях. Они идентифицированы почти во всех типах клеток, но их экспрессия наиболее высока в кишечнике и мочевом пузыре. Указанный подтип, вероятно, также выполняет важную регулирующую функцию в регуляции сосудистого тонуса и играет роль в деятельности тучных клеток.

В противоположность рецепторам А₁ и А_2а, где распределение в тканях определяли по уровню белка, присутствие рецепторов А_2b и А₃ определяли на основе их уровня в мРНК. Уровни экспрессии рецепторов аденозина А₃ довольно низкие по сравнению с другими подтипами и весьма зависимы от вида ткани. Рецепторы аденозина А₃ выражены в первую очередь в центральной нервной системе, в яичке и в иммунной системе и, по-видимому, участвуют в модуляции высвобождения медиатора из тучных клеток при непосредственной аллергической реакции.

Для применения в терапии достаточно обеспечить, чтобы молекула не связывалась или связывалась только в случае очень высокой концентрации с подтипами А₁, А_2а и А_2b рецепторов аденозина.

Наше данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их солям, сольватам и изомерам, которые обладают высокой селективностью к подтипу А₃ рецепторов аденозина.

Антагонисты А₃, до сих пор опубликованные в литературе, относятся к группам флавоноидов, производных 1,4-дигидропиридина, триазолохиназолинов, тиазолонафтиридинов и тиазолопиримидинов. Наиболее эффективные и селективные к подтипам аденозина антагонисты проявляют сильные липофильные свойства и поэтому они умеренно растворимы в воде. Указанное свойство затрудняет применимость соединений in vivo. В литературе все больше и больше исследований направлено на нахождение получения необязательно водорастворимых антагонистов рецепторов аденозина А3 (Ch. E. Mueller и др., J. Med. Chem. 45:3440, 2002; A. Maconi и др., J. Med. Chem 45:3579, 2002).

В патентной заявке WO 02/096879 в качестве структурно нового типа эффективных антагонистов А₃ предложены производные 2-амино-3-цианохинолина. Соединения формулы (I), описанные в патентной заявке WO 02/096879, являются антагонистами А₃ с высокой селективностью.

В общей формуле (I)

R^1' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу;

R^2' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу;

R^3' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенные одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена; шести- или пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена;

R^9', R^10', R^11' и R^12' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, линейную или разветвленную С_1-4алкоксигруппу, гидроксигруппу или атом галогена, или R^9' и R^12' представляют собой атом водорода, и R^10' и R^11' вместе образуют метилендиоксигруппу;

R^6' представляет собой атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С_1-4алкоксикарбонильную группу или карбоксигруппу;

R^7' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, фенильную, бензильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенные метилендиоксигруппой или одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой, гидроксигруппой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена; или шести- или пяти-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена;

Х представляет собой группу -СН₂, группу -NH, группу -NR^8' или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где R^8' представляет собой линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу;

n' равно нулю, 1 или 2.

Указанные соединения также имеют характерный недостаток, так как они только умеренно растворимы, что мешает их переработке в лекарственные средства.

Целью авторов было получить лиганды А₃, предпочтительно антагонисты, хинолиновой структуры, которые оказывают сильное антагонистическое действие и высокую селективность для рецепторов А₃, то есть ингибируют рецепторы А₃ в более низкой концентрации, чем они ингибируют рецепторы А₁, А_2а и А_2b. Дополнительная цель состояла в том, чтобы обеспечить стабильность, биологическую доступность, терапевтический индекс, токсичность и растворимость, которые дают необязательность перерабатывать указанные новые соединения в лекарственные средства, и чтобы новые соединения обладали благоприятным всасыванием в кишечнике, для их перорального введения.

Было обнаружено, что соединения общей формулы (I),

в которой

R¹ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу;

R³ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенные одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена; шести- или пяти-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена;

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С_3-6циклоалкильную группу, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, необязательно содержащую аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или более линейными или разветвленными С_1-4алкильными группами, гидроксигруппу, карбоксигруппу или алкоксигруппу, замещенную линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой; или

R⁴ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или бензильную группу, и

R⁵ представляет собой атом водорода, группу -SO₂ОН или линейную или разветвленную С_1-4ацильную группу, или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют группу общей формулы а.), где R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, фенильную, бензильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенные метилендиоксигруппой или одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой, гидроксигруппой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена; или шести- или пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена;

Х представляет собой группу -СН₂, группу -NH, группу -NR⁹ или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где R⁹ представляет собой линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу;

Z представляет собой атом кислорода, атом серы, группу -CHR¹⁰ или группу -NR¹¹, где R¹⁰ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу, и R¹¹ представляете собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, группу -SO₂OH или линейную или разветвленную С_1-4ацильную группу;

n равно нулю, 1 или 2;

m равно 1, 2 или 3;

о равно 1, 2 или 3;

р равно нулю или 1;

r равно нулю или 1,

и их соли, сольваты, изомеры (таутомеры, десмотропные формы, оптически активные изомеры), а также их соли и сольваты, удовлетворяют вышеуказанным критериям, показатели их растворимости намного лучше, чем у известных 2-амино-3-цианохинолинов, и помимо этого они высокоактивны.

Как показано исследованием методом жидкофазного ЯМР, в растворе соединений общей формулы (I) существует равновесная смесь таутомерных форм (IA) и (IB). В твердой фазе таутомеры (IA) и (IB) могут быть выделены отдельно как десмотропные формы (IA) и (IB).

Согласно вышеприведенным результатам данное изобретение относится также десмотропным изомерам (IA) и (IB). Значения заместителей в общих формулах (IA) и (IB) являются такими, как определено для общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) могут иметь хиральный центр в зависимости, например, от положения заместителей R¹, R² и R³. Таким образом, изобретение относится также к рацемическим и оптически активным формам соединений общей формулы (I) и их солей, таутомеров и десмотропных форм.

Подробными значениями указанных заместителей являются следующие.

Под линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой понимают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную или трет-бутильную группу, предпочтительно этильную или метильную группу.

Под линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой понимают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, предпочтительно этоксигруппу или метоксигруппу.

Под С_3-6циклоалкильной группой понимают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу.

Под линейной или разветвленной С_1-4ацильной группой понимают формильную, ацетильную, пропионильную, 2-метилпропионильную или бутирильную группу.

Под гетероароматическим кольцом, содержащим один, два или три атома азота, понимают пиррольное, имидазольное, пиразольное, 1,2,3-триазольное, 1,2,4-триазольное, пиридиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, пиразиновое или 1,2,4-триазиновое кольцо. Кольцо может быть замещено С_1-4алкильной группой, С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена.

Под гетероароматическим кольцом, содержащим один атом азота и один атом кислорода или серы, понимают оксазольное, изоксазольное, тиазольное или изотиазольное кольцо. Кольцо может быть замещено С_1-4алкильной группой, С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена.

Группа а.) предпочтительно представляет собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, 4-метилпиперазино, 4-формилпиперазино, 4-сульфонилпиперазино или морфолиногруппу.

Под солями соединений общей формулы (I) мы понимает соли, образованные неорганическими или органическими кислотами и основаниями. Предпочтительные соли образуются с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, этансульфоновая кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, и с фармацевтически приемлемыми основаниями, как, например, гидроксид натрия, гидроксид калия и этаноламин. Соли, используемые для очистки или выделения, как, например, метансульфонаты или тетрафторбораты, также являются объектом изобретения.

Под сольватами понимают сольваты, образованные с различными растворителями, как, например, вода или этанол.

Предпочтительной группой соединений общей формулы (I) являются соединения, где

R¹ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу;

R³ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенные одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена;

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С_3-6циклоалкильную группу, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, необязательно содержащую аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или более линейными или разветвленными С_1-4алкильными группами, гидроксигруппу, карбоксигруппу или алкоксигруппу, замещенную линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой; или

R⁴ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или бензильную группу, и

R⁵ представляет собой атом водорода, группу -SO₂ОН или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют группу общей формулы а.), где R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, фенильную, бензильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенные метилендиоксигруппой или одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой, гидроксигруппой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена; или шести- или пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена;

Х представляет собой группу -СН₂, группу -NH, группу -NR⁹ или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где R⁹ представляет собой линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу;

Z представляет собой атом кислорода, атом серы, группу -CHR¹⁰ или группу -NR¹¹, где R¹⁰ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу, и R¹¹ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, группу -SO₂OH или формильную группу;

n равно нулю, 1 или 2;

m равно 1, 2 или 3;

о равно 1, 2 или 3;

р равно нулю или 1;

r равно нулю или 1,

и их соли, сольваты, изомеры (таутомеры, десмотропные формы, оптически активные изомеры), а также их соли и сольваты.

Особенно предпочтительной группой соединений общей формулы (I) являются такие соединения, где

R¹ представляет собой атом водорода или метильную группу;

R² представляет собой атом водорода или метильную группу;

R³ представляет собой фенильную, тиенильную или фурильную группу;

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С_3-6циклоалкильную группу, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, необязательно содержащую аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или двумя линейными или разветвленными С_1-4алкильными группами, гидроксигруппу, карбоксигруппу или алкоксигруппу, замещенную линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой; или

R⁴ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или бензильную группу, и

R⁵ представляет собой атом водорода, группу -SO₂ОН или линейную или разветвленную С_1-4ацильную группу, или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют группу общей формулы а.), где R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу;

R⁶ представляет собой 4-метоксифенильную, 3-метилфенильную, 3-метоксифенильную, 3,4-метилендиоксифенильную группу, 4-фторфенильную, 2-тиенильную или 2-фурильную группу;

Х представляет собой группу -NH или атом кислорода;

Z представляет собой атом кислорода, атом серы, группу -CH₂, группу -NH или группу -NR¹¹, где R¹¹ представляет собой линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, группу -SO₂OH или формильную группу; и

n равно 1;

m равно 2;

о равно 2;

р равно нулю;

r равно нулю,

и их соли, сольваты, изомеры (таутомеры, десмотропные формы, оптически активные изомеры), а также их соли и сольваты.

Особенно благоприятны следующие соединения, которые удовлетворяют вышеуказанным критериям:

4-метокси-N-[6-(морфолин-4-ил)-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил]бензамид;

4-метокси-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил]бензамид;

4-метокси-N-(6-диметиламино-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

3,4-метилендиокси-N-(6-диметиламино-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

4-фтор-N-(6-диметиламино-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

4-метокси-N-(6-пиперазин-1-ил)-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

4-метокси-N-(6-амино-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

N-[4-(бензиламино)-3-циано-6-(4-формилпиперазин-1-ил)хинолин-2-ил]-4-метоксибензамид;

4-{4-(бензиламино)-3-циано-2-[(4-метоксибензоил)амино]хинолин-6-ил}пиперазин-1-сульфоновая кислота;

N-{3-циано-6-(формиламино)-4-[(2-тиенилметил)амино]хинолин-2-ил}-4-метоксибензамид;

N{-3-циано-6-(формиламино)-4-[(2-тиенилметил)амино]хинолин-2-ил}-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид;

N-[4-(бензиламино)-3-циано-6-(формиламино)хинолин-2-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид;

N-[4-(бензиламино)-3-циано-6-(формиламино)хинолин-2-ил]-4-метоксибензамид;

N-{4-(бензиламино)-3-циано-6-[формил(метил)амино]хинолин-2-ил}-4-метоксибензамид;

N-{3-циано-6-[формил(метил)амино]-4-[(2-тиенилметил)амино]хинолин-2-ил}-4-метоксибензамид;

{3-циано-2-[(4-метоксибензоил)амино]-4-[(2-тиенилметил)амино]хинолин-6-ил}метилсульфаминовая кислота;

{4-(бензиламино)-3-циано-2-[(4-метоксибензоил)амино]хинолин-6-ил}метилсульфаминовая кислота;

{4-(бензиламино)-3-циано-2-[(4-метоксибензоил)амино]хинолин-6-ил}сульфаминовая кислота;

[2-[(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)амино]4-(бензиламино)-3-цианохинолин-6-ил]сульфаминовая кислота;

{2-[(1,3-бензодиоксо-5-илкарбонил)амино]-3-циано-4-[(2-тиенилметил)амино]хинолин-6-ил}сульфаминовая кислота;

{3-циано-2-[(4-метоксибензоил)амино]4-[(2-тиенилметил)амино]хинолин-6-ил}сульфаминовая кислота

и их соли, сольваты, изомеры (таутомеры, десмотропные формы), а также их соли и сольваты.

Соединения общей формулы (I) согласно данному изобретению, а также их соли, сольваты и изомеры (таутомеры, десмотропные формы, оптически активные изомеры) и их соли, сольваты, проявляют подходящую растворимость и поэтому они подходят для использования в качестве активных веществ фармацевтических композиций.

Значения растворимости в воде и в водных буферных растворах (рН=6,5 и 7,5) для соединений формулы (I) патентной заявке WO 02/096879 составляют менее 1 мг/л, тогда как для соединений общей формулы (I) данного изобретения они равны 1-200 мг/л.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных компонентов соединения общей формулы (I) или их изомеры (таутомеры, десмотропные формы, оптически активные изомеры), соли или сольваты, которые предпочтительно являются пероральными композициями, однако готовые препаративные формы для ингаляций, парентеральные и трансдермальные формы также являются объектом изобретения. Указанные выше фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими, такими как таблетки, пеллеты, капсулы, пластинки, растворы, суспензии или эмульсии. Предпочтительны твердые композиции, прежде всего таблетки и капсулы.

Указанные выше фармацевтические композиции получают с применением обычных фармацевтических вспомогательных веществ и с использованием стандартных способов.

Соединения общей формулы (I) могут быть использованы для лечения патологий, при которых рецепторы А₃ играют роль в развитии заболевания.

Соединения данного изобретения, обладая селективным действием на рецепторы А₃, могут быть использованы в терапевтическом и/или профилактическом лечении дисфункций сердца, почек, респираторной системы, центральной нервной системы. Они ингибируют защитное действие аденозина при росте опухолевых клеток, предупреждают дегрануляцию тучных клеток, ингибируют продуцирование цитокина, снижают внутриглазное давление, ингибируют высвобождение TNFα, ингибируют миграцию эозинофилов, нейтрофилов и других иммунных клеток, ингибируют бронхостеноз и транссудацию плазмы.

На основании указанных эффектов антагонисты рецепторов аденозина А₃ данного изобретения могут быть полезны в терапии как противовоспалительные, противоастматические, противоишемические средства, антидепрессанты, антиаритмические, почечно-защитные, противоопухолевые средства, средства против паркинсонизма и средства, повышающие познавательную способность. Они также могут быть полезны при лечении или предупреждении реперфузионных повреждений миокарда, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD) и респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS), включая хронические бронхиты, эмфизему легких или одышку, аллергических реакций (например, ринита, реакций, индуцированных ядовитым плющом, крапивницы, склеродермии, артрита), других аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Аддисона, болезни Крона, псориаза, ревматизма, гипертензии, функциональных неврологических расстройств, глаукомы и диабета (K.N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P.G. Baraldi es P.A. Borea, TiPS 21:456, 2000).

Соединения данного изобретения предпочтительно могут быть использованы для изготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний, таких как астма, COPD и ARDS, глаукома, опухолевые, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и почечные заболевания.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) при лечении указанных выше патологий. Предлагаемая суточная доза составляет 0,1-1000 мг активного ингредиента в зависимости от природы и тяжести заболевания и от пола, массы и т.д. пациента.

Дополнительным объектом изобретения является получение соединений общей формулы (I).

Заместители в формулах промежуточных продуктов и реагентов общих формул (I"), (II"), (III"), (IV"), (V"), (VI"), (VII"), (VIII"), (IX"), (X"), (XI"), (XII"), (XIII") и (XIV") имеют следующие значения.

R^1" представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу;

R^2" представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу;

R^3" представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенные одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена; шести- или пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена;

R^4" и R^5" независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С_3-6циклоалкильную группу, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, необязательно содержащую аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или двумя линейными или разветвленными С_1-4алкильными группами, карбоксигруппу или алкоксигруппу, замещенную линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, или защитную группу; или

R^4" представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или бензильную группу, и

R^5" представляет собой атом водорода, группу -SO₂OH или линейную или разветвленную С_1-4ацильную группу или защитную группу, или

R^4" и R^5" вместе с атомом азота образуют нитрогруппу или группу общей формулы а.), в которой R^7" и R^8" независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу;

R^6" представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, фенильную, бензильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенные метилендиоксигруппой или одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой, гидроксигруппой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена; или шести- или пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одной или более линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, линейной или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена;

Х^" представляет собой группу -СН₂, группу -NH, группу -NR^9" или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где R^9" представляет собой линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу;

Z^" представляет собой атом кислорода, атом серы, группу -CHR^10" или группу -NR^11", где R^10" представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу и R^11" представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, группу -SO₂OH, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или защитную группу;

R^12" представляет собой линейную или разветвленную С_1-3алкильную группу;

Y^" представляет собой уходящую группу;

n^" равно 0, 1 или 2;

m^" равно 1, 2 или 3;

о^" равно 1, 2 или 3;

р^" равно нулю или 1;

r^" равно нулю или 1.

Дополнительным объектом изобретения является получение соединений общей формулы (I) и частично новых промежуточных продуктов общих формул (I"), (II"), (III"), (IV"), (V"), (VI"), (VII"), (VIII") и (XIII").

В способе согласно изобретению

v.) бис-карбоксамид общей формулы (II") селективно гидролизуют и при желании удаляют защитную группу, или

v/i.) для получения соединения общей формулы (I), в которой R⁴ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R⁵ представляет собой линейную или разветвленную С_1-4ацильную группу, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют группу общей формулы а.), где Z представляет собой группу -NR¹¹, в которой R¹¹ представляет собой линейную или разветвленную С_1-4ацильную группу, и R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X, n, m, o, p и r имеют значения, определенные выше,

соединение общей формулы (I), в которой R⁴ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или бензильную группу и R⁵ представляет собой атом водорода или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют группу общей формулы а.), где Z представляет собой группу -NH, и R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X, n, m, o, p и r имеют значения, определенные выше,

ацилируют соединением общей формулы R^12"COY^", где R^12" и Y^" имеют значения, определенные выше, или

v/ii.) для получения соединения общей формулы (I), в которой R⁴ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или бензильную группу и R⁵ представляет собой группу -SO₂OH, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют группу общей формулы а.), где Z представляет собой группу -NR¹¹, R¹¹ представляет собой группу -SO₂OH, и R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X, n, m, o, p и r имеют значения, определенные выше,

соединение общей формулы (I), в которой R⁴ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или бензильную группу и R⁵ представляет собой атом водорода или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют группу общей формулы а.), где Z представляет собой группу -NH, и R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X, n, m, o, p и r имеют значения, определенные выше,

подвергают взаимодействию с комплексом пиридин-SO₃ или с ClCO₃H, или

v/iii.) для получения соединения общей формулы (I), в котором R⁴ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или бензильную группу и R⁵ представляет собой группу -SO₂OH, и R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X, Z, n, m, o, p и r имеют значения, определенные выше,

соединение общей формулы (XIII"), в которой R¹, R², R³, R⁶, R⁹, X, и n имеют значения, определенные выше,

подвергают взаимодействию с Na₂S₂O₄ или NaHSO₃,

или

восстанавливают и полученное в результате соединение общей формулы (XIV"), в котором R^4" представляет собой атом водорода, и R^1", R^2", R^3", R^6", R^9", X^" и n" имеют значения, определенные выше, сульфатируют комплексом пиридин-SO₃ или ClSO₃H,

при желании затем R^4", представляющий собой атом водорода, преобразуют в линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или бензильную группу, или

v/iv.) для получения соединения общей формулы (I), в которой R⁴ представляет собой атом водорода, С_3-6циклоалкильную группу, бензильную группу, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу, необязательно содержащую аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или более линейными или разветвленными С_1-4алкильными группами, гидроксигруппу, карбоксигруппу или алкоксигруппу, замещенную линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, и R⁵ представляет собой атом водорода, или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют группу общей формулы а.), в которой R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу, и Z представляет собой группу -NR¹¹, в которой R¹¹ представляет собой атом водорода,

удаляют защитную группу соединения общей формулы (I"), в которой

R^4" представляет собой атом водорода, С_3-6циклоалкильную группу, линейную или разветвленную С_1-4-линейную группу, необязательно содержащую аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или двумя линейными или разветвленными С_1-4алкильными группами, гидроксигруппу, карбоксигруппу или алкоксигруппу, замещенную линейной или разветвленной С_1-4алкильной группой, и R^5" представляет собой защитную группу, или

R^4" и R^5" вместе с атомом азота образуют группу общей формулы а".), в которой R^7" и R^8" независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную С_1-4алкильную группу или С_3-6циклоалкильную группу, и Z представляет собой группу -NR^11", где R^11"представляет собой защитную группу,

И, при желании, заместители полученного соединения общей формулы (I) преобразуют друг в друга известными способами и/или полученное соединение общей формулы (I) преобразуют в его соль или сольват, или высвобождают из его соли или сольвата, и, при желании, расщепляют на его оптически активные изомеры, и, при желании, данную десмотропную (форму) преобразуют в другую десмотропную форму.

В качестве агентов селективного гидролиза могут быть использованы гидроксиды щелочных металлов, предпочтительно гидроксид калия и/или гидроксид натрия, растворенные в спирте, предпочтительно в метаноле, но также могут быть использованы и другие агенты, известные в органической химии, способствующие гидролизу амидов.

Селективный гидролиз может быть проведен в широком диапазоне температур, предпочтительно в интервале от 20°С до 100°С.

Реакция v/i.) может быть осуществлена с использованием сложноэфирного производного соответствующей кислоты при повышенной температуре или с использованием активированного производного кислоты (например, г