Способ получения производных 6-алкилиденпенема

Способ получения производных 6-алкилиденпенема

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к новому способу получения производных 6-алкилиденпенема, которые могут иметь значение в качестве ингибиторов β-лактамазы и антибактериальных агентов широкого спектра действия.

ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

β-Лактамазы представляют собой ферменты, продуцируемые бактериями, которые гидролизуют β-лактамные антибиотики и поэтому являются основной причиной бактериальной резистентности. Пенициллины и цефалоспорины являются наиболее часто и широко используемыми в клинике β-лактамными антибиотиками. Однако развитие резистентности различных патогенов к β-лактамным антибиотикам действует разрушительным образом на эффективность лечения бактериальных инфекций (Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R. Infection 1995, 23 (4), 191; Bush, K. Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839-845). Наиболее существенным известным механизмом развития устойчивости бактерий к β-лактамным антибиотикам является продуцирование сериновых β-лактамаз класса А, класса В и класса С. Эти ферменты разрушают β-лактамные антибиотики, приводя в результате к потере антибактериальной активности. Ферменты класса А предпочтительно гидролизуют пенициллины, тогда как лактамазы класса С имеют субстратный профиль, способствующий гидролизу цефалоспорина (Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211). К настоящему времени описано свыше 250 различных β-лактамаз (Payne, D.J,: Du, W and Bateson, J.H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247) и существует потребность в новом поколении ингибиторов β-лактамаз с широким спектром действия. Бактериальную резистентность к рассматриваемым антибиотикам можно было бы значительно снизить введением β-лактамных антибиотиков в сочетании с соединением, которое ингибирует вышеуказанные ферменты.

Коммерчески доступные ингибиторы β-лактамаз, такие как клавулановая кислота, сулбактам и тазобактам, все эффективны в отношении патогенов, продуцирующих ферменты класса А. Выяснен механизм инактивации β-лактамаз класса А (таких как PCI и TEM-1) (Bush, K.; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851; Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin, Y.I.; Rasmussen, B.A. и Shalaes, D.M. J. Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682). Однако указанные соединения неэффективны в отношении организмов, продуцирующих ферменты класса С. Клавулановую кислоту используют в комбинации с амоксициллином и тикарциллином; аналогично сулбактам - с ампициллином, а тазобактам - с пиперациллином.

В патентах и заявках EP 0041768A, EP 0120613A, EP 0150781, EP 0210065, WO 87/00525, EP 0003960B1, GB 2042514A, GB 2042515A, EP 0087792A, EP 0115308A, GB 2124614B, EP 0150984A, EP 0087792, EP 0115308, EP 81301683.9, EP 84301255.0, EP 85100520.7, EP 85100521.5, EP 86305585.1, EP 86305584, EP 88311786.3, EP 88311787.1, EP 87300193.7, WO 93/03042, WO 94/10178, WO 95/28935 и WO 95/17184 в качестве ингибиторов β-лактамаз описываются пенемы с замещенной метиленовой группой в положении 6. В Европейском патенте EP 0232966B1 описан способ получения пенемов с замещенной метиленовой группой в положении 6 и их промежуточных соединений. Согласно этому патенту, соединения общей формулы I получают четырехстадийным способом из п-метоксибензил (5R,6S)-6-бромпенем-3-карбоксилата A и альдегида в присутствии пирофорных реагентов, таких как н-бутиллитий/дифениламин или бис(триметилсилил)амид лития при -78°C (Схема 1). Третья стадия указанного способа, стадия восстановительного элиминирования, дает Е и Z изомерные соединения F и D в соотношении 5:1 соответственно.

Схема 1

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способу получения соединения формулы I

где:

один из заместителей A или В обозначает водород, а другой обозначает арил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, конденсированный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, конденсированный трициклический гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, алкил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, алкенил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, алкинил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, насыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или двумя R₂; и где любой из указанных гетероарильных остатков, содержащий NH-группу в цикле, может быть необязательно замещен R₁ при указанном атоме азота;

R₅ представляет собой H, C1-C6-алкил, C5-C6-циклоалкил или CHR₃OCO-C1-C6-алкил или соль;

R₁ представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенные гетероарил или моно- или бициклические насыщенные гетероциклические группы, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил при условии, что атом углерода, который непосредственно связан с N, не должен входить в состав двойной или тройной связи; необязательно замещенный перфторалкил, необязательно -S(O)_p-замещенный алкил или арил, где p равно 0-2, необязательно замещенный -C=O-гетероарил, необязательно замещенный -C=O-арил, необязательно замещенный -C=O-алкил, необязательно замещенный -C=O-циклоалкил, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную -C=O-гетероциклическую группу, необязательно замещенный C1-C6-алкиларил, необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероарил, необязательно замещенный арил-С1-C6-алкил, необязательно замещенный гетероарил-C1-C6-алкил, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную C1-C6-алкилгетероциклическую группу, необязательно замещенный арилалкенил, содержащий 8-16 атомов углерода, -CONR₆R₇, -SO₂NR₆R₇, необязательно замещенный арилалкоксиалкил, необязательно замещенный -алкил-O-алкиларил, необязательно замещенный -алкил-O-алкилгетероарил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный арилоксигетероарил, необязательно замещенный C1-C6-алкиларилоксиарил, необязательно замещенный C1-C6-алкиларилоксигетероарил, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламиносодержащие группы, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил или необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил;

R₂ представляет собой водород, необязательно замещенный C1-C6-алкил, необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкинил, галоген, циано, N-R₆R₇, необязательно замещенный C1-C6-алкокси, гидрокси; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, COOR₆, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламиносодержащие группы, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный C3-C6-алкенилокси, необязательно замещенный C3-C6-алкинилокси, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкокси, алкилендиокси, необязательно замещенную арилокси-C1-C6-алкиламиносодержащую группу, C1-C6-перфторалкил, необязательно S(О)_q-замещенный С1-С6-алкил, необязательно S(O)_q-замещенный арил, где q равно 0, 1 или 2, CONR₆R₇, гуанидино- или включенную в цикл гуанидиногруппу, необязательно замещенный алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероарил, необязательно замещенный гетероарил-C1-C6-алкил, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную C1-C6-алкилгетероциклическую группу, необязательно замещенный арилалкенил, содержащий от 8 до 16 атомов углерода, SO₂NR₆R₇, необязательно замещенный арилалкилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный арилоксигетероарил, необязательно замещенный гетероарилоксиарил, необязательно замещенный C1-C6-алкиларилоксиарил или необязательно замещенный C1-C6-алкиларилоксигетероарил;

R₃ представляет собой водород, C1-C6-алкил, C5-C6-циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил;

R₆ и R₇ независимо представляют собой H, необязательно замещенный C1-C6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный C1-C6-алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероарил, R₆ и R₇ могут вместе образовывать 3-7-членную насыщенную циклическую систему, необязательно содержащую один или два гетероатома, таких как N-R₁, O, S=(O)_n, где n равно 0-2.

Указанный способ включает:

(а) конденсацию соответствующим образом замещенного альдегида 17

где A' представляет собой А, такой как определено выше, когда В представляет собой водород; или В, такой, как определено выше, когда А представляет собой водород,

с производным 6-бромпенема структуры 16

где R представляет собой пара-нитробензил, в присутствии кислоты Льюиса и мягкого основания при низкой температуре, которая дает промежуточный продукт альдольной конденсации 18

где A' и R такие, как определено выше;

(b) взаимодействие промежуточного соединения 18 с хлорангидридом или ангидридом кислоты формулы (R₈)Cl или (R₈)₂O или с тетрагалогенметаном формулы C(X₁)₄ и трифенилфосфином, где R₈ представляет собой алкил-SO₂, арил-SO₂, алкил-CO или арил-CO; X₁ представляет собой Br, I или Cl; с образованием промежуточного соединения 19

где R₉ представляет собой Х₁или OR₈, где R₈, X₁, A^' и R такие, как определено выше; и

(c) превращение промежуточного соединения 19 в целевое соединение формулы I, где R₅ представляет собой водород, посредством восстановительного элиминирования; и, если необходимо, дальнейшее превращение в фармацевтически приемлемую соль или в сложный эфир, где R₅ представляет собой C1-C6-алкил, C5-C6-циклоалкил или CHR₃OCO-C1-C6-алкил.

Данное изобретение также относится к производному 6-бром-пенема структуры 16,

где R представляет собой п-нитробензил, используемому на вышеуказанной стадии (а).

Данное изобретение, кроме того, относится к способу получения 4-нитробензил-(5R,6S)-6-бромпенем-3-карбоксилата формулы 16, который включает следующие стадии:

(А)(i) взаимодействие 6-аминопенициллановой кислоты с бромистоводородной кислотой в органическом растворителе и воде с образованием 6-бромпроизводного 21

и (ii) превращение 6-бромпенициллановой кислоты 21 в п-нитробензил 6-бромпеницилланат 22

где R представляет собой п-нитробензил, действием 4-нитробензилбромида в присутствии основания в органическом растворителе;

(В) окисление п-нитробензил 6-бромпеницилланата 22 с образованием 4-нитробензил 6-бромпеницилланат-1-оксида 23

(С) кипячение с обратным холодильником 4-нитробензил 6-бромпеницилланат-1-оксида 23 с 2-меркаптобензотиазолом в ароматическом растворителе с образованием 4-нитробензил (2R)-2-[(3S,4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-3-еноата 24;

(D) растворение 4-нитробензил (2R)-2-[(3S,4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-3-еноата 24 в органическом растворителе и взаимодействие с органическим третичным основанием с образованием 4-нитробензил 2-[(3S,4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-2-метилбут-2-еноата 25;

(E) превращение 4-нитробензил 2-[(3S,4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноата 25 в 4-нитробензил 2-[(3S,4R)-3-бром-4-формилтио-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноат 26 в результате взаимодействия в ароматическом органическом растворителе с органической кислотой в присутствии смеси уксусный ангидрид/органическое третичное основание и триалкил- или триарилфосфина в интервале температур от около -10°С до около -30°С;

(F) пропускание озонированного кислорода через раствор 4-нитробензил 2-[(3S,4R)-3-бром-4-формилтио-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноата 26 в органическом растворителе в течение 3-4 ч при температуре от -70°С до -90°С и последующую внутримолекулярную циклизацию с использованием фосфитного реагента, что приводит к образованию 4-нитробензил (5R,6S)-6-бромпенем-3-карбоксилата 16.

Способ удобно осуществлять, используя следующие стадии.

Стадия 1. Растворение 6-аминопенициллановой кислоты 20 в органическом растворителе (предпочтительно метаноле или ТГФ) и воде для образования 6-бромпроизводного 21 в присутствии 48 мас.% бромистоводородной кислоты и раствора нитрита натрия или калия при температуре от -10°С до -30°С. 6-Бромпроизводное пенициллановой кислоты 21 можно или выделить, или in situ превратить в п-нитробензил 6-бромпеницилланат 22 действием 4-нитробензилбромида в присутствии органических или неорганических оснований (предпочтительно карбоната натрия или калия) в органическом растворителе (предпочтительно ТГФ или ДМФА).

Стадия 2. 4-Нитробензил 6-бромпеницилланат 22, полученный способом, описанным для стадии 1, можно выделить или, не выделяя, превратить в 4-нитробензил 6-бромпеницилланат-1-оксид 23 в той же колбе ("in the same pot") (т.е. продолжая стадию 1) путем окисления 4-нитробензил 6-бромпеницилланата 22 любыми известными окислителями, такими как 3-хлорпероксибензойная кислота (mcpba) или пероксид водорода.

Стадия 3. Продукт стадии 2, а именно 4-нитробензил 6-бромпеницилланат-1-оксид 23, можно превратить в 4-нитробензил (2R)-2-[(3S,4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-3-еноат 24 кипячением 4-нитробензил 6-бромпеницилланат-1-оксида 23 с 2-меркаптобензотиазолом в ароматическом растворителе (предпочтительно в толуоле или ксилоле).

Стадия 4. Продукт стадии 3, а именно 4-нитробензил (2R)-2-[(3S,4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-3-еноат 24, можно растворить в органическом растворителе (предпочтительно в толуоле или ксилоле) и при взаимодействии с органическим третичным основанием (предпочтительно триэтиламином) при температуре окружающей среды получить 4-нитробензил 2-[(3S,4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноат 25.

Стадия 5. Продукт стадии 4, а именно 4-нитробензил 2-[(3S,4R)-4-(бензотиазол-2-илдитио)-3-бром-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноат 25, можно превратить в 4-нитробензил 2-[(3S,4R)-3-бром-4-формилтио-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноат 26 взаимодействием с органической кислотой (предпочтительно муравьиной) в ароматическом органическом растворителе (предпочтительно в толуоле) в присутствии смеси уксусный ангидрид/органическое третичное основание (предпочтительно пиридин) и триалкил- или триарилфосфина (предпочтительно трифенилфосфина) при температуре примерно от -10°С до примерно -30°С (предпочтительно примерно от -15°С до -20°С).

Альтернативный вариант осуществления данного изобретения относится к последовательному превращению соединения 23 в соединение 26 без выделения промежуточных соединений.

Продукт стадии 2, а именно 4-нитробензил 6-бромпеницилланат-1-оксид 23, подвергают взаимодействию с меркаптобензотиазолом в ароматическом органическом растворителе (предпочтительно в толуоле) при кипячении с обратным холодильником в течение 1-3 ч и обрабатывают триэтиламином при температуре от 0 до -20°С в течение 3-4 ч. После указанной обработки в реакционную смесь загружают последовательно органическую кислоту (предпочтительно муравьиную кислоту) и ангидрид (уксусный ангидрид), органическое третичное основание (предпочтительно пиридин) и триалкил- или триарилфосфат при температуре от -10°С до -40°С.

Стадия 6. 4-Нитробензил 2-[(3S,4R)-3-бром-4-формилтио-2-оксоазетидин-1-ил]-3-метилбут-2-еноат 26 - продукт стадии 5 или вышеуказанной последовательности превращений - помещают в органический растворитель (предпочтительно этилацетат) при температуре от -70°C до -90°С и в течение 3-4 ч пропускают озонированный кислород, затем осуществляют внутримолекулярную циклизацию, используя фосфитный реагент (предпочтительно триметилфосфит). Продукт 4-нитробензил (5R,6S)-6-бромпенем-3-карбоксилат 16 кристаллизуют из смеси этилацетат:гексан.

Данное изобретение также относится к соединению, представленному следующей формулой (16):

Вышеописанный способ (Стадия 1 - Стадия 6) получения соединения, представленного формулой 16, является промежуточным звеном в получении пенемов с замещенной метиленовой группой в положении 6 общей формулы I.

Соединение, представленное формулой 16, представляет собой кристаллическое производное (параметры дифракции рентгеновских лучей в порошкообразном образце приводятся в таблице 2).

Кристаллическая природа указанного промежуточного соединения придает ему стабильность и тем самым увеличивает срок хранения. Данные по стабильности соединения формулы 16 приведены в таблице 1.

Стадия 7. Взаимодействие 4-нитробензил (5R,6S)-6-бромпенем-3-карбоксилата 16 с соответствующим образом замещенными альдегидами (определенными выше) для осуществления стадии альдольной конденсации можно проводить в присутствии кислоты Льюиса (предпочтительно безводного MgBr₂ или эфирата MgBr₂)

и органического третичного основания (предпочтительно Et₃N, пиридина, диметиламинопиридина (DMAP) или триалкиламина диизопропилэтиламина) в апротонном полярном органическом растворителе(ях) (предпочтительно ТГФ и/или ацетонитриле) при температуре от -10°С до -40°C. Промежуточные альдольные продукты общей формулы 18 функционализируют in situ ("in the same pot")при температуре от 0°C до -10°С и получают сложноэфирную уходящую группу: например, с хлорангидридом или ангидридом уксусной кислоты получают ацетат, с ангидридом трифторметансульфокислоты - трифлат, с тозилхлоридом - тозилат; или, если соединения формулы 18 выделяют, их можно превратить в галогенпроизводные взаимодействием с тетрагалогенметаном и трифенилфосфином при комнатной температуре в подходящем органическом растворителе, предпочтительно CH₂Cl₂.

Стадия 8. Последнюю стадию, а именно стадию восстановительного элиминирования, которая дает соединение общей формулы I, можно осуществить растворением смеси альдольных продуктов в органическом растворителе (предпочтительно ТГФ/ацетонитрил) при рН 6,0-8,5, предпочтительно при рН 6,5-7,0 фосфатного буфера, и действием активированного металла, такого как цинк, олово или алюминий, при температуре окружающей среды (предпочтительно при 20°С-35°C). Продукт в виде соли щелочного металла можно очистить колоночной хроматографией с обращенной фазой.

Альтернативно стадии 7 и 8 можно проводить последовательно в одной колбе ("in the same pot") без выделения промежуточного альдольного продукта.

Последнюю стадию, а именно стадию восстановительного элиминирования, можно осуществить растворением альдольного продукта в органическом растворителе (предпочтительно ТГФ или ацетонитриле) и фосфатном буфере с рН 6,5-7,0 и гидрированием над Pd/C при давлении 10-100 фунт/кв.дюйм (предпочтительно при 40 фунт/кв.дюйм).

Иллюстрацией данного изобретения служит типичный пример, приведенный на схеме А. На схеме А показаны подходящие условия реакции, однако можно использовать и другие реакционные условия, не выходя за границы объема данного изобретения. Например, можно использовать меньшую или большую длительность протекания реакции; обычно чем дольше длится реакция, тем более полно она проходит.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новому способу получения соединения формулы I

где

один из заместителей A или В обозначает водород, а другой обозначает арил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, конденсированный трициклический гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, алкил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, алкенил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, алкинил, необязательно замещенный одним или двумя R₂, насыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или двумя R₂;

R₅ представляет собой H, C1-C6-алкил, C5-C6-циклоалкил или CHR₃OCO-C1-C6-алкил (образующие сложные эфиры, способные гидролизоваться in vivo) или металлы, такие как Na, K или Ca (образующие соли).

R₁ представляет собой H, необязательно замещенный -C1-C6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенные гетероарил или моно- или бициклические насыщенные гетероциклические группы, необязательно замещенный С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный С3-С6-алкенил, необязательно замещенный С3-С6-алкинил при условии, что атом углерода, который непосредственно связан с N, не должен входить в состав двойной или тройной связи; необязательно замещенный С1-С6-перфторалкил, необязательно -S(O)p-замещенный алкил или арил, где p равно 2, необязательно замещенный -C=O-гетероарил, необязательно замещенный -C=O-арил, необязательно замещенный -C=O-(С1-С6)-алкил, необязательно замещенный -C=O-(С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную -C=O-гетероциклическую группу, необязательно замещенный C1-C6-алкиларил, необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероарил, необязательно замещенный арил-С1-C6-алкил, необязательно замещенный гетероарил-C1-C6-алкил, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную C1-C6-алкилгетероциклическую группу, необязательно замещенный арилалкенил, содержащий 8-16 атомов углерода, -CONR₆R₇, -SO₂NR₆R₇, необязательно замещенный арилалкилоксиалкил, необязательно замещенный -алкил-O-алкиларил, необязательно замещенный -алкил-O-алкилгетероарил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный арилоксигетероарил, необязательно замещенный C1-C6-алкиларилоксиарил, необязательно замещенный C1-C6-алкиларилоксигетероарил, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламиносодержащие группы, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил. Предпочтительными R₁ группами являются водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -С=O-(С1-С6)-алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6-алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, SO₂-алкил, SO₂-арил, необязательно замещенные гетероциклические группы, -CONR₆R₇ и необязательно замещенный гетероарил.

R₂ представляет собой водород, необязательно замещенный C1-C6-алкил, необязательно замещенный C2-C6-алкенил, содержащий 1 или 2 двойных связи, необязательно замещенный C2-C6-алкинил, содержащий 1 или 2 тройных связи, галоген, циано, N-R₆R₇, необязательно замещенный C1-C6-алкокси, гидрокси; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, COOR₆, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламиносодержащие группы, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный C3-C6-алкенилокси, необязательно замещенный C3-C6-алкинилокси, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкокси, алкилендиокси, необязательно замещенный арилокси-C1-C6-алкиламино, C1-C6-перфторалкил, необязательно S(О)_q-замещенный С1-С6-алкил, необязательно S(O)_q-замещенный арил, где q равно 0, 1 или 2, CONR₆R₇, гуанидино- или включенную в цикл гуанидиногруппу, необязательно замещенный C1-C6-алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероарил, необязательно замещенный гетероарил-C1-C6-алкил, необязательно замещенную моно- или бициклическую насыщенную C1-C6-алкилгетероциклическую группу, необязательно замещенный арилалкенил, содержащий от 8 до 16 атомов углерода, SO₂NR₆R₇, необязательно замещенный арилалкилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный арилоксигетероарил, необязательно замещенный гетероарилоксиарил, необязательно замещенный C1-C6-алкиларилоксиарил, необязательно замещенный C1-C6-алкиларилоксигетероарил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламиносодержащие группы. Предпочтительными R₂ группами являются водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероарил, галоген, CN, гидрокси, необязательно замещенная гетероциклическая группа, -CONR₆R₇, COOR₆, необязательно замещенный арил, S(O)_q-алкил и S(O)_q-арил;

R₃ представляет собой водород, C1-C6-алкил, C5-C6-циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил;

R₄ представляет собой водород, необязательно замещенный C1-C6-алкил; один из R₄ представляет собой ОН, С1-С6-алкокси, -S-C1-C6-алкил, COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ могут вместе представлять собой =O, или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членную спиро-систему, содержащую или не содержащую гетероатомы, выбранные из N, O, S=(O)_n (где n равно 0-2) и N-R₁;

R₆ и R₇ независимо представляют собой Н, необязательно замещенный C1-C6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный C1-C6-алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероарил; R₆ и R₇ могут вместе образовать 3-7-членную насыщенную циклическую систему, необязательно содержащую один или два гетероатома, таких как N-R₁, О, S=(O)_n, где n равно 0-2.

Химические определения

Термин алкил означает алкильные группы как с линейной, так и с разветвленной цепью, состоящие из 1-12 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода.

Термин алкенил означает алкенильные группы как с линейной, так и с разветвленной цепью, состоящие из 2-8 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну двойную связь и не содержащие тройной связи, предпочтительно алкенильная группа содержит одну или две двойных связи. Такие алкенильные группы могут существовать в виде Е- и Z-изомеров; соединения по данному изобретению включают оба изомера. В случае алкенильной группы атом углерода, который входит в состав двойной связи, не должен быть соединен с гетероатомами, такими как O, S или N-R₁.

Термин алкинил означает алкинильные группы как с линейной, так и с разветвленной цепью, состоящие из 2-6 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну тройную связь, предпочтительно алкинильная группа содержит одну или две тройных связи. В случае алкинильной группы атом углерода, который входит в состав двойной или тройной связи, не должен быть соединен с гетероатомами, такими как O, S или N-R₁.

Термин циклоалкил относится к алициклической углеводородной группе, содержащей 3-7 атомов углерода. Термин перфторалкил в данной заявке используют для обозначения насыщенных алифатических углеводородных групп как с линейной, так и с разветвленной цепью, содержащих по меньшей мере один атом углерода и два или несколько атомов фтора. Примеры перфторалкильных групп включают CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃ и CH(CF₃)₂. Термин галоген обозначает Cl, Br, F и I.

Если алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил определяют как «необязательно замещенный», возможными заместителями являются один или два из следующих: нитро, -арил, -гетероарил, алкоксикарбонил-, -алкокси, -алкоксиалкил, алкил-O-C2-C4-алкил-O-, -циано, -галоген, -гидрокси, -NR₆R₇, -трифторметил, -трифторметокси, арилалкил, алкиларил, R₆R₇N-алкил-, HO-C1-C6-алкил-, алкоксиалкил-, алкил-S-, -SO₂NR₆R₇, -SO₂NHR₆, -CO₂H, CONR₆R₇, арил-О-, гетероарил-О-, -S(O)_s-арил (где s равно 0-2), -алкил-O-алкил-NR₆R₇, -алкиларил-O-алкил-N-R₆R₇, C1-C6-алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкоксиалкил-O-, R₆R₇N-алкил- и -S(O)_s-гетероарил (где s равно 0-2). Предпочтительные заместители для алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила включают галоген, нитро, арил, гетероарил, алкоксикарбонил-, алкокси, -алкоксиалкил, -циано, гидрокси и -N-R₆R₇.

Термин арил означает ароматический углеводородный остаток, выбранный из следующих групп: фенильной, α-нафтильной, β-нафтильной, бифенильной, антрильной, тетрагидронафтильной, флуоренильной, инданильной, бифениленильной и аценафтенильной.

Термином гетероарил определяется ароматическая гетероциклическая система (моноциклическая или бициклическая), где гетероарильные остатки выбирают из: (1) фурана, тиофена, индола, азаиндола, оксазола, тиазола, изоксазола, изотиазола, имидазола, N-метилимидазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиррола, N-метилпиррола, пиразола, N-метилпиразола, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазола, 1-метил-1,2,4-триазола, 1H-тетразола, 1-метилтетразола, бензоксазола, бензотиазола, бензофурана, бензизоксазола, бензимидазола, N-метилбензимидазола, азабензимидазола, индазола, хиназолина, хинолина и изохинолина; (2) бициклических ароматических гетероциклов, где фенильный, пиридиновый, пиримидиновый или пиридазиновый цикл конденсирован с: (а) 5-членным ароматическим (ненасыщенным) гетероциклом, содержащим один атом азота; (b) 5- или 6-членным ароматическим (ненасыщенным) гетероциклом, содержащим два атома азота; (с) 5-членным ароматическим (ненасыщенным) гетероциклом, содержащим один атом азота вместе или с одним атомом кислорода, или с одним атомом серы; или (d) 5-членным ароматическим (ненасыщенным) гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из O, N или S.

Если арил или гетероарил определяют как «необязательно замещенный», один или два из нижеследующих являются возможными заместителями: нитро, -арил, -гетероарил, алкоксикарбонил-, -алкокси, -алкоксиалкил, алкил-O-C2-C4-алкил-O-, -циано, -галоген, -гидрокси, -N-R₆R₇, -трифторметил, -трифторметокси, арилалкил, алкиларил, R₆R₇N-алкил-, HO-C1-C6-алкил-, алкоксиалкил-, алкил-S-, -SO₂N-R₆R₇, -SO₂NH-R₆, -CO₂H, CONR₆R₇, арил-О-, гетероарил-О-, -S(O)_s-арил (где s = 0-2), -алкил-O-алкил-NR₆R₇, -алкиларил-O-алкил-N-R₆R₇, C1-C6-алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкоксиалкил-O- и -S(O)_s-гетероарил (где s равно 0-2). Предпочтительные заместители для арила и гетероарила включают алкил, галоген, -N-R₆R₇, трифторметил, -трифторметокси, арилалкил и алкиларил.

Арилалкил определяют как арил-C1-C6-алкил-. Арилалкильные группы включают бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и им подобные. Термин «необязательно замещенный» относится к алкильной или арильной части, незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, как определено выше.

Алкиларил определяют как C1-C6-алкиларил-. Термин «необязательно замещенный» относится к алкильной или арильной части, незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, как определено выше.

Гетероарил-C1-C6-алкил обозначает гетероарилзамещенную алкильную группу, представляющую собой алкильную цепь из 1-6 атомов углерода (линейную или разветвленную). Алкилгетероарильные части включают гетероарил-(CH₂)_1-6- и им подобные группы. Термин «необязательно замещенный» относится к алкильной или гетероарильной части, незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, как определено выше.

С1-С6-Алкилгетероарил обозначает алкильную цепь из 1-6 атомов углерода (линейную или разветвленную), присоединенную к гетероарильной группе, которая связана с остальной частью молекулы, т.е. C1-C6-алкилгетероарил-. Термин «необязательно замещенный» относится к алкильной или гетероарильной части, незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, как определено выше.

Насыщенные или частично насыщенные гетероциклические группы обозначают такие гетероциклические остатки, как: азиридинил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, дигидро-1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил.

Моно- или бициклическая насыщенная или частично насыщенная C1-C6-алкилгетероциклическая группа обозначает С1-С6-алкильную группу (линейную или разветвленную), присоединенную к гетероциклу (который определен выше) через атом углерода или атом азота, в которой другой конец алкильной цепи присоединен к остальной части молекулы. Термин «необязательно замещенный» относится к алкильной или гетероциклической части молекулы, незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, определенными выше.

Арилалкилоксиалкил определяют как арил-C1-C6-алкил-O-C1-C6-алкил-. Термин «необязательно замещенный» относится к алкильной и/или арильной частям, незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, определенными выше.

Алкилоксиалкил определяют как C1-C6-алкил-O-C1-C6-алкил-. Термин «необязательно замещенный» относится к алкильному остатку, незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, определенными выше.

Арилоксиалкил определяют как арил-O-C1-C6-алкил-. Термин «необязательно замещенный» относится к алкильному или арильному остатку, незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, определенными выше.

Гетероарилалкилоксиалкил определяют как гетероарил-C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил-. Термин «необязательно замещенный» относится к алкильной или гетероарильной части, незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, определенными выше.

Арилоксиарил определяют как арил-О-арил-. Термин «необязательно замещенный» относится к арильному остатку, незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, определенными выше.

Арилоксигетероарил определяют как арил-O-гетероарил- или -арил-O-гетероарил. В данном определении или арильный, или гетероарильный остаток может быть соединен с остальной частью молекулы. Термин «необязательно замещенный» относится к арильному остатку или гетероарильному остатку, незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, как определено выше.

Алкиларилоксиарил определяют как арил-О-арил-С1-С6-алкил-. Термин «необязательно замещенный» относится к арильному остатку, незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, определенными выше.

Алкиларилоксигетероарил определяют как гетероарил-О-арил-C1-C6-алкил-. Термин «необязательно замещенный» относится к арильному или гетероарильному остатку, незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, определенными выше.

Алкиларилоксиалкиламиносодержащие группы определяют как R₆R₇N-C1-C6-алкил-O-арил-C1-C6-алкил-. Термин «необязательно замещенный» относится к алкильному или арильному остатку, незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, определенными выше, R₆