Производные тиофенгликозида, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение

Производные тиофенгликозида, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным производным тиофенгликозида, их физиологически приемлемым солям, а также физиологически функциональным производным.

Известны антиревматическое средство тенидап (β-D-глюкопиранозидуроновая кислота, 5-[(Z)-[1-(аминокарбонил)-5-хлор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиденгидроксиметил-3-тиенил) (H.G.Fouda и др., СА, 1997: 165448), а также 3-амино-2-бензоил-5-глюкопиранозиламинотиофены (J.Fuentes и др. Tetrahedron Asymmetry, 9, 2517-2532 (1998)).

Задачей изобретения является получение новых соединений, с помощью которых возможно предупреждение и лечение диабета типа 1 и диабета типа 2.

Изобретение относится поэтому к соединениям формулы (I):

где

R1, R2 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, ОН, NO₂, CN, СООН, СО(С₁-С₆)-алкил, COO(C₁-C₆)-алкил, CONH₂, CONH(C₁-С₆)-алкил, CON[(C₁-C₆)-алкил]₂, (C₁-C₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₁-С₆)-алкоксил, НО-(С₁-С₈)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил, фенил, бензил, (С₁-С₄)-алкилкарбонил, причем в алкильных и алкоксильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами фтора;

SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, SO₂N[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(С₁-С₆)-алкил, S-(CH₂)_o-фенил, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_o-фенил, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_o-фенил, причем o может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен вплоть до двукратно с помощью F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, (С₁-С₆)-алкоксила, (C₁-C₆)-алкила, NH₂;

NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-(C₁-C₇)-ацил, фенил, О-(СН₂)_o-фенил, причем o может означать 0-6 и причем фенильное кольцо может быть замещено вплоть до трехкратно с помощью F, Cl, Br, J, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, (C₁-C₆)-алкоксила, (C₁-C₆)-алкила, NH₂, NH(С₁-С₆)-алкила, N-((С₁-С₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO(C₁-C₆)-алкила, CONH₂;

А означает (С₀-С₁₅)-алкандиил, причем один или несколько атомов углерода алкандиильного остатка, независимо друг от друга, могут быть заменены на -О-, -(С=О)-, -СН=СН-, -С≡С-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF₂-, -(S=O)-, -(SO₂)-, -N((C₁-C₆)-алкил)-, -N((C₁-C₆)-алкилфенил)- или -NH-;

n означает число от 0 до 4;

Сус1 означает 3-7-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О или S;

R3, R4, R5 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, NO₂, CN, COOH, COO(C₁-C₆)-алкил, CO(C₁-C₄)-алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)-алкил, CON[(C₁-C₆)-алкил]₂, (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₁-С₁₂)-алкоксил, НО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил, причем в алкильных и алкоксильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами фтора;

SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, SO₂N[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(С₁-С₆)-алкил, S-(CH₂)_o-фенил, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_o-фенил, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_o-фенил, причем o может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен вплоть до двукратно с помощью F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, (C₁-C₆)-алкоксила, (С₁-С₆)-алкила, NH₂;

NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N-((C₁-C₆)-алкил)₂, NH(C₁-C₇)-ацил, фенил, (СН₂)_о-фенил, О-(СН₂)_o-фенил, причем o может означать 0-6 и причем фенильное кольцо может быть замещено вплоть до трехкратно с помощью F, Cl, Br, J, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, (C₁-C₈)-алкоксила, (С₁-С₆)-алкила, NH₂, NH(С₁-С₆)-алкила, N-((С₁-С₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO(C₁-C₆)-алкила, CONH₂;

R3 и R4 вместе с соединенными с ними атомами углерода образуют 5-7-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный цикл Сус2, причем 1 или 2 атома углерода цикла также могут быть заменены на N, O или S и Сус2 может быть незамещен или замещен с помощью (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₅)-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, причем, смотря по обстоятельствам, одна группа -СН₂- может быть заменена на О, или с помощью Н, F, Cl, OH, CF₃, NO₂, CN, COO(C₁-C₄)-алкила, CONH₂, CONH(C₁-C₄)-алкила, OCF₃; и

R5 означает атом водорода;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I), где А связан с тиенильным циклом в положении 2.

Далее, предпочтительны соединения формулы (I), где

R1, R2 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, NO₂, CN, COOH, CO(C₁-C₆)-алкил, СОО(С₁-С₆)-алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)-алкил, CON[(C₁-C₆)-алкил]₂, (C₁-C₈)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₁-С₆)-алкоксил, НО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил, фенил, бензил, (С₁-С₄)-алкилкарбонил, SO(C₁-C₆)-алкил, причем в алкильных и алкоксильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами фтора;

А означает (С₀-С₁₅)-алкандиил, причем один или несколько атомов углерода алкандиильного остатка, независимо друг от друга, могут быть заменены на -О-, -(С=О)-, -СН=СН-, -С≡С-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF₂-, -(S=O)-, -(SO₂)-, -N((C₁-C₆)-алкил)-, -N((C₁-C₆)-алкилфенил)- или -NH-;

n означает число 2 или 3;

Сус1 означает 5-6-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О или S;

R3, R4, R5 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, NO₂, CN, COOH, COO(C₁-C₆)-алкил, CO(C₁-C₄)-алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)-алкил, CON[(C₁-C₆)-алкил]₂, (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₁-С₁₂)-алкоксил, НО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₄)-алкилфенил, (С₁-С₄)-алкоксифенил, S-(C₁-C₆)-алкил, SO-(С₁-С₆)-алкил, причем в алкильных и алкоксильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами фтора;

или

R3 и R4 вместе с соединенными с ними атомами углерода образуют 5-7-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный цикл Сус2, причем 1 или 2 атома углерода цикла также могут быть заменены на N, O или S и Сус2 может быть незамещен или замещен с помощью (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₅)-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, причем, смотря по обстоятельствам, одна группа -СН₂- может быть заменена на О, или с помощью Н, F, Cl, OH, CF₃, NO₂, CN, COO(C₁-C₄)-алкила, CONH₂, CONH(C₁-C₄)-алкила, OCF₃; и

R5 означает атом водорода.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где

R1, R2 означают атом водорода, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₄)-алкоксил, НО-(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси-(С₁-С₄)-алкил, F, Cl, CF₃, OCF₃, OCH₂CF₃(C₁-C₄)-алкил-CF₂-, фенил, бензил, (С₁-С₄)-алкилкарбонил, (С₂-С₄)-алкенил, (С₂-С₄)-алкинил, СОО(С₁-С₄)-алкил;

А означает -СН=СН-СН₂- или (С₁-С₄)-алкандиил, причем одна или две группы -СН₂- также могут быть заменены на -(С=О)-, -СН=СН-, -СН(ОН)-, -NH-, -CHF-, -CF₂-, -O-;

n означает число 2 или 3;

Сус1 означает ненасыщенный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О или S;

R3, R4, R5 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, NO₂, OH, CN, (C₁-C₆)-алкил, (С₁-С₈)-алкоксил, OCF₃, OCH₂CF₃, S-(C₁-C₄)-алкил, СООН, НО-(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси-(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₂)-алкилфенил, (С₁-С₂)-алкоксифенил; или

R3 и R4 вместе означают -СН=СН-О-, -СН=СН-S-, -O-(CH₂)_p-O-, где р = 1 или 2, -О-, -CF₂-O-, -CH=CH-CH=CH-; и

R5 означает атом водорода.

Особенно предпочтительны, далее, соединения формулы (I), где R2 означает атом водорода.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где

R1 означает атом водорода, CF₃, (C₁-C₄)-алкил, фенил;

R2 означает атом водорода;

А означает -СН₂-, -С₂Н₄-, -С₃Н₆-, -СН(ОН)-, -(С=О)-, -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-, -СО-СН₂-СН₂- или -СО-NH-CH₂-;

n означает число 2 или 3;

Сус1 означает ненасыщенный цикл, причем 1 атом углерода может быть заменен на S;

R3, R4, R5 означают атом водорода, F, Cl, J, NO₂, OH, CN, (C₁-C₆)-алкил, (С₁-С₈)-алкоксил, -О-СН₂-фенил, OCF₃, S-CH₃, COOH; или

R3 и R4 вместе означают -СН=СН-О-, -О-(СН₂)_р-О-, где р = 1 или 2, -О-CF₂-O-, -CH=CH-CH=CH-; и

R5 означает атом водорода.

Особенно предпочтительны, далее, соединения формулы (I), где

А означает -СН₂- или -СН₂-СН₂-; или

Сус1 означает фенил; или

Сус2 означает тиенил.

Далее, в особенности следует назвать соединения формулы (I), где Сус1 является монозамещенным, или Сус1 является замещенным в пара-положении, или Сус1 является замещенным в мета-положении.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также к их диастереомерам и их смесям.

Алкильные остатки, включая алкоксил, алкенил и алкинил, в заместителях R1, R2, R3, R4 и R5 могут быть как линейными, так и также разветвленными.

Сахаридные остатки в соединениях формулы (I) означают как L-, так и D-сахара в их альфа(α)- и бета(β)-форме, как, например, аллоза, альтроза, глюкоза, манноза, гулоза, идоза, галактоза, талоза. Следует назвать предпочтительно β-глюкозу, β-галактозу, β-аллозу и α-маннозу, особенно предпочтительно β-глюкозу, β-аллозу и α-маннозу, в высшей степени предпочтительно β-глюкозу.

Фармацевтически приемлемые соли из-за их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными или базовыми соединениями особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислот предлагаемых согласно изобретению соединений являются соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота и винная кислота. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммониевые соли, соли щелочных металлов (как натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (как магниевые и кальциевые соли) и соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), диэтанол-амина, лизина или этилендиамина.

Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, как, например, трифторацетат-анион, также входят в рамки изобретения как полезные промежуточные продукты для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в случае нетерапевтических, например, in vitro, применений.

Используемое в данном контексте понятие "физиологически функциональное производное" означает любое физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I), например, сложный эфир, которое при введении млекопитающему, как, например, человеку, способно (прямо или косвенно) образовывать соединение формулы (I) или его активный метаболит.

К физиологически функциональным производным относятся также пролекарственные формы предлагаемых согласно изобретению соединений, как, например, описываемые Н. Okada и др., Chem. Pharm. Bull., 42, 57-61 (1994). Такие пролекарства in vivo могут метаболизироваться до предлагаемого согласно изобретению соединения. Эти пролекарства сами могут быть активными или неактивными.

Предлагаемые согласно изобретению соединения могут также находиться в различных полиморфных формах, например, в виде аморфной и кристаллической полиморфных формах. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений входят в рамки изобретения и являются объектом изобретения.

В нижеследующем тексте все указания на "соединение (соединения) формулы (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), описанным выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, описываемым в данном контексте.

Количество соединения формулы (I), которое необходимо для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от выбранного конкретного соединения, предусматриваемого применения, рода введения и клинического состояния пациента. В общем, суточная доза находится в пределах от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может составлять величину, например, в пределах от 0,3 мг/кг до 1,0 мг/кг, которую можно вводить более пригодным образом в виде инфузии в количестве от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 нг, обычно от 1 нг до 10 мг, на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вещества. Следовательно, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг биологически активного вещества, а перорально вводимые разовые дозы лекарственных средств, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 мг до 1000 мг, обычно от 10 мг до 600 мг, биологически активного вещества. Для лечения вышеуказанных состояний соединения формулы (I) можно применять непосредственно в виде соединения, однако, предпочтительно они находятся вместе с приемлемым носителем в виде фармацевтической композиции. Носитель, естественно, должен быть приемлем, т.е. совместимым с другими компонентами композиции и не являться вредным для здоровья пациента. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость или то и другое, и предпочтительно его используют вместе с соединением для получения лекарственного средства в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 мас.% до 95 мас.% биологически активного вещества. Также могут иметься другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно приготовлять одним из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой композиции, пригодные для орального, ректального, локального, перорального (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутривенного) введения, хотя самый пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от рода и тяжести излечиваемого состояния и от используемого в каждом случае соединения формулы (I). Дражированные лекарственные формы и дражированные лекарственные формы пролонгированного действия также входят в рамки изобретения. Предпочтительны резистентные к кислоте и желудочному соку лекарственные формы. Пригодные, резистентные к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.

Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц готовых лекарственных форм, как, например, капсулы, капсулы с облаткой, таблетки для сосания или таблетки, которые, соответственно, содержат определенное количество соединения формулы (I); в виде порошков или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже упоминалось, можно готовить любым пригодным фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой биологически активное вещество вводят в контакт с носителем (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов). В общем, композиции получают путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или твердым тонкодисперсным носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, таблетки можно получать тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать путем таблетирования в пригодном устройстве соединения в свободно текучей форме, как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости, смешанного со связующим, придающим скользкость таблеткам веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом и/или диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодном устройстве порошкообразного, смоченного инертным жидким разбавителем соединения.

Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (подъязычного) введения, включают таблетки для сосания, которые содержат соединение формулы (I) вместе со вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые включают соединение в инертной основе, как желатина и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения включают предпочтительно стерильные водные композиции с соединением формулы (I), которые предпочтительно являются изотоническими с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции предпочтительно вводят внутривенно, хотя введение также можно осуществлять подкожно, внутримышечно или интрадермально в виде инъекции. Эти композиции можно предпочтительно получать тем, что соединение смешивают с водой и полученный раствор делают стерильным и изотоническим с кровью. Вводимые путем инъекции композиции согласно изобретению содержат, в общем, от 0,1 мас.% до 5 мас.% активного соединения.

Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения предпочтительно находятся в виде суппозитория с разовой дозой. Их можно получать тем, что соединение формулы (I) смешивают с одним или несколькими обычными твердыми носителями, как, например, масло какао, и образовавшуюся смесь формуют.

Пригодные фармацевтические композиции для локального применения на коже находятся предпочтительно в виде мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителей можно использовать вазелины, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации двух или нескольких этих веществ. Биологически активное вещество, в общем, находится в концентрации от 0,1 мас.% до 15 мас.%, например, от 0,5 мас.% до 2 мас.%, по отношению к массе композиции.

Также возможно трансдермальное введение. Пригодные фармацевтические композиции для трансдермальных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри содержат биологически активное вещество, в случае необходимости, в забуференном водном растворе, растворенным и/или диспергированным в улучшающем адгезию средстве или диспергированным в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет примерно 1-35%, предпочтительно примерно 3-15%. В качестве особой возможности, биологически активное вещество, как, например, описывается в Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986), может высвобождаться путем электротранспорта или электрофореза.

Объектом изобретения, далее, являются способы получения соединений общей формулы (I), которые можно получать соответственно нижеследующим реакционным схемам А, В, С, D и Е:

Способ А:

Соединение общей формулы А, причем R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, в диметилформамиде подвергают депротонированию с помощью CsCO₃ или другого пригодного основания и затем вводят во взаимодействие с бензилбромидом, причем получают соединение общей формулы В.

Соединение В растворяют в смеси из метанола, тетрагидрофурана и воды и путем взаимодействия с гидроксидом лития превращают в соединение общей формулы С.

Соединение С с помощью N,O-диметилгидроксиламина при использовании ангидрида пропанфосфоновой кислоты или другого пригодного активирующего реагента для образования амидных связей превращают в соединение общей формулы D.

Соединение D вместе с металлоорганическим соединение общей формулы Е, причем М означает Li, MgCl, MgBr и Сус1, Сус2, n, R3, R4, R5 имеют вышеуказанные значения, растворяют в тетрагидрофуране и при охлаждении льдом смешивают с кислотой Льюиса (LA), предпочтительно тетрахлоридом олова или трихлоридом алюминия, и превращают в соединение общей формулы F.

Для отщепления простого бензилового эфира, либо соединение F растворяют в дихлорметане и подвергают взаимодействию с комплексом BBr₃ и диметилсульфида, либо соединение F растворяют в метаноле и перемешивают в атмосфере водорода в присутствии палладия-на-угле и получают соединение общей формулы G.

Соединение G путем взаимодействия с 4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-бромтетрагидропиран-3-иловым эфиром уксусной кислоты и карбонатом калия в смеси из дихлорметана и воды превращают в соединение общей формулы Н.

Соединение Н либо сначала вводят во взаимодействие с боргидридом натрия в смеси из метанола и тетрагидрофурана и затем в этаноле в атмосфере водорода и в присутствии палладия-на-угле превращают в соединение общей формулы J, либо соединение Н растворяют в ацетонитриле и при использовании смеси из цианоборгидрида натрия и хлортриметилсилана прямо превращают в соединение общей формулы J.

Соединение J растворяют в метаноле и вводят во взаимодействие с метилатом натрия, причем получают соединение общей формулы К.

С помощью этого способа синтезируют соединения примеров 51-54.

Способ В:

Соединение общей формулы L, причем R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, растворяют в дихлорметане и при охлаждении льдом вводят во взаимодействие с соединением общей формулы М, причем Сус1, Сус2, n, R4, R5 имеют вышеуказанные значения, с получением соединения общей формулы N.

Соединение N растворяют в дихлорметане и вводят во взаимодействие с комплексом BBr₃ и диметилсульфида и, таким образом, получают соединение общей формулы G.

Соединение G путем взаимодействия с 4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-бромтетрагидропиран-3-иловым эфиром уксусной кислоты и карбонатом калия в смеси из дихлорметана и воды превращают в соединение общей формулы Н.

Соединение Н либо сначала вводят во взаимодействие с боргидридом натрия в смеси из метанола и тетрагидрофурана и затем в этаноле в атмосфере водорода и в присутствии палладия-на-угле превращают в соединение общей формулы J, либо соединение Н растворяют в ацетонитриле и при использовании смеси из цианоборгидрида натрия и хлортриметилсилана непосредственно превращают в соединение общей формулы J.

Соединение J растворяют в метаноле и вводят во взаимодействие с метилатом натрия, причем получают соединение общей формулы К.

С помощью этого способа синтезируют соединения примеров 7-34.

Способ С:

Соединение общей формулы L, причем R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, растворяют в диметилформамиде и смешивают с фосфорилхлоридом, причем получают соединение общей формулы Р.

Соединение Р растворяют в дихлорметане и вводят во взаимодействие с комплексом BBr₃ и диметилсульфида, и получают, таким образом, соединение общей формулы Q.

Соединение Q путем взаимодействия с 4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-бромтетрагидропиран-3-иловым эфиром уксусной кислоты и карбонатом калия в смеси из дихлорметана и воды превращают в соединение общей формулы R.

Соединение R растворяют в диоксане и с помощью метилтрифенилфосфонийбромида и карбоната калия превращают в соединение общей формулы S.

Соединение S в присутствии рутениевого катализатора (трициклогексилфосфин-[1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-4,5-дигидро-имидазол-2-илиден][бензилиден]рутений(IV)дихлорид) в дихлорметане путем взаимодействия с соединением общей формулы Т, причем А, Сус1, Сус2, n, R3, R4, R5 имеют вышеуказанные значения, превращают в соединение общей формулы U.

Соединение U растворяют в метаноле и вводят во взаимодействие с метилатом натрия, причем получают соединение общей формулы Х.

Альтернативно, соединение U в метаноле в атмосфере водорода и в присутствии палладия-на-угле можно превращать в соединение общей формулы V.

Соединение V растворяют в метаноле и вводят во взаимодействие с метилатом натрия, причем получают соединение общей формулы W.

Альтернативно, соединение W можно также получать путем гидрогенолиза соединения Х. Для этого соединение Х обрабатывают в метаноле и в присутствии палладия-на-угле в атмосфере водорода.

С помощью этого способа синтезируют соединения примеров 36-50.

Способ D:

Соединение общей формулы А, причем R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, растворяют в смеси из метанола, тетрагидрофурана и воды и путем взаимодействия с гидроксидом лития превращают в соединение общей формулы Y.

Соединение Y вместе с соединением общей формулы Z, причем А, Сус1, Сус2, n, R3, R4, R5 имеют вышеуказанные значения, растворяют в тетрагидрофуране и при охлаждении льдом соединения при использовании ангидрида пропанфосфоновой кислоты или другого пригодного активирующего реагента для образования амидных связей превращают в соединение общей формулы АА.

Соединение АА путем взаимодействия с 4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-бромтетрагидропиран-3-иловым эфиром уксусной кислоты и карбонатом калия в смеси из дихлорметана и воды превращают в соединение общей формулы ВВ.

Соединение ВВ растворяют в метаноле и вводят во взаимодействие с метилатом натрия, причем получают соединение общей формулы К.

С помощью этого способа синтезируют соединения примеров 55-58.

Способ Е:

Соединение DD путем взаимодействия с 4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-бромтетрагидропиран-3-иловым эфиром уксусной кислоты и карбонатом калия в смеси из дихлорметана и воды превращают в соединение общей формулы ЕЕ.

Соединение ЕЕ растворяют в метаноле и смешивают с метилатом натрия в метаноле. Добавляют соединение общей формулы FF, причем А, Сус1, Сус2, n, R3, R4, R5 имеют вышеуказанные значения, и получают соединение общей формулы GG.

Соединение GG в метаноле, в атмосфере водорода и в присутствии палладия-на-угле превращают в соединение общей формулы НН.

С помощью этого способа синтезируют соединения примеров 1-6.

Другие соединения формулы (I) можно получать соответствующим образом или согласно известным способам.

Соединение (соединения) формулы (I) можно использовать также в комбинации с другими биологически активными веществами.

В качестве других биологически активных веществ для комбинированных препаратов пригодны все антидиабетические средства, которые указаны в Красном списке 2001, глава 12. Их можно комбинировать с предлагаемыми согласно изобретению соединениями формулы (I) в особенности для синергического повышения действия. Введение комбинации биологически активных веществ можно осуществлять либо путем раздельного введения биологически активных веществ пациенту, либо в форме комбинированных препаратов, где в фармацевтической композиции находятся несколько биологически активных веществ. Большинство нижеуказанных биологически активных веществ раскрыты в "USP Dictionary of USAN and International Drug Names", фармакопея США, Rockville 2001.

Антидиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, как, например, Lantus^® (см. www.lantus.com) или HMR 1964, быстро действующие инсулины (см. патент США 6221633), производные GLP-1, как, например, такие, которые раскрыты в заявке WO-98/08871 фирмы Novo Nordisk A/S, а также орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества. Орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества предпочтительно включают сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, агонисты GLP-1, открыватели калиевых каналов, как, например, такие, которые раскрыты в заявках WO-97/26265 и WO-99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S, активаторы инсулина, ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, изменяющие жировой обмен соединения, как антигиперлипидемические биологически активные вещества и антилипидемические биологически активные вещества, соединения, способствующие уменьшению потребления пищи, агонисты PPAR и PXR и биологически активные вещества, которые воздейстуют на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, росувастатин.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом PPAR-гамма, как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, GI 262570.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом PPAR-альфа, как, например, GW 9578, GW 7647.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом смешанных PPAR-альфа/PPAR-гамма, как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, или как описывается в заявках WO-00/64888, WO-00/64876, патенте ФРГ 10142734.4.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с фибратом, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором МТР, как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчной кислоты (см., например, патент США 6245744 или патент США 6221897), как, например, HMR 1741.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором СЕТР, как, например, JTT-705.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, как, например, холестирамин, колесевелам.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с активатором рецептора LDL (см. патент США 6342512), как, например, HMR 1171, HMR 1586.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АСАТ, как, например, авасимиб.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антиоксидантом, как, например, ОРС-14117.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы, как, например, NO-1886.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АТФ-цитрат-лиазы, как, например, SB-204990.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы, как, например, BMS-188494.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(а), как, например, CI-1027 или никотиновая кислота.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липазы, как, например, орлистат.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с инсулином.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипицид или глимепирид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с бигуанидом, как, например, метформин.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с меглитинидом, как, например, репаглинид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с тиазолидиндионом, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или раскрытые в заявке WO 97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation соединения, в особенности 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, как, например, миглитол или акарбоза.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с биологически активным веществом, которое воздействует на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипицид, глимепирид или репаглинид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с более чем одним из вышеуказанных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с модуляторами CART (см. "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", A. Asakawa и др., M.: Hormone and Metabolic Research, 33 (9), 554-558 (2001)), антагонистами NPY, как, например, гидрохлорид {4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амида нафталин-1-сульфокислоты (CGP 71683A), агонистами МС4 (как, например, [2-(3а-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амид 1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (WO 01/91752)), антагонистами орексина (как, например, гидрохлорид 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины (SB-334867-A)), агонистами Н3 (соль щавелевой кислоты 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]-пиридин-5-ил)пропан-1-она (WO 00/63208)), агонистами TNF, антагонистами CRF (как, например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламин (WO 00/66585)), антагонистами CRF BP (например, урокортин), агонистами урокортина, агонистами β3 (как, например, гидрохлорид 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)-этиламино]этанола (WO 01/83451)), агонистами MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), агонистами ССК-А (как, например, соль трифторуксусной кислоты {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}-уксусной кислоты (WO 99/15525)), ингибиторами повторного поглощения серотонина (как, например, дексфенфлурамин), смешанными серотонин- и норадренергическими соединениями (например, WO 00/71549), агонистами 5НТ (как, например, соль щавелевой кислоты 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (WO 01/09111), агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормоном роста (как, например, человеческий гормон роста), высвобождающими гормон роста соединениями (как трет-бутиловый эфир 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (WO 01/85695)), агонистами TRH (см., например, Европейский патент 0462884), 2- или 3- модуляторами разрыва протеиновой связи, агонистами лептина (см., например, Lee Daniel W, Leinung Matthew C., Rozhavskaya-Arena Marina, Grasso Patricia "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity", Drugs of the Future, 20 (9), 873-881 (2001)), агонистами DA (бромкриптин, допрексин), ингибитор