Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, применение фармацевтической композиции и способ ингибирования активности катепсина s

Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, применение фармацевтической композиции и способ ингибирования активности катепсина s

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к ряду замещенных пиразолов, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, промежуточным продуктам, используемым при получении, и способам применения описанных соединений.

Катепсин S (ЕС 3.4.22.27) представляет собой цистеинпротеазу семейства папаина, обнаруживаемую, главным образом, в лизосомах (Bromme, D.; McGrath, M.E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science, 1996, 5, 7890791).

Роль катепсина S в иммунном ответе определяется его распределением в тканях: катепсин S обнаружен, главным образом, в лимфатических тканях, лимфатических узлах, селезенке, в лимфоцитах и макрофагах (Kirschke, H. Chapter 211. Cathepsin S. In Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A.J.; Rawlings, N.D.; Woessner, J.F., Eds. San Diego: Academic Press, 1998, pp. 621-624). Показано, что ингибиторы катепсина S в животных моделях модулируют представление антигена и эффективны при применении на животных моделях астмы (Riese, R.J.; Mitchell, R.N.; Villadangos, J.A.; Shi, G.-P.; Palmer, J.T.; Karp, E.R.; De Sanctis, G.T.; Ploegh, H.L.; Chapman, H.A. Cathepsin S Activity Regulates Presentation and Immunity. J. Clin. Invesr. 1998, 101, 2351-2363; Shi, G.-P.; Villadangos, J.A.; Dranoff, G.; Small, C.; Gu, L.; Haley, K.J.; Riese, R.; Ploegh, H.L.; Chapman H.A. Cathepsin S required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity1999, 10, 197-206).

Мыши, в организме которых ген-кодирующий катепсин S был заблокирован, менее чувствительны к коллаген-индуцированному артриту, и способность их иммунной системы реагировать на антигены ослаблена (Nakahawa, T.Y.; Brissette, W.H.; Lira, P.D.; Griffiths, R.J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J.D.; Eastman, S.E.; Howard, E.D.; Clarke, S.R.M.; Rosloniec, E.F.; Elliott, E.A.; Rudensky, A.Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice. Immunity,1999, 10, 207-217).

Эти данные показывают, что соединения, которые ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека, должны находить применение в лечении хронических аутоиммунных заболеваний, включая, но без ограничения приведенным перечнем, волчанку, ревматоидный артрит и астму, и потенциально полезны в моделировании иммунного ответа при трансплантации тканей.

Ряд ингибиторов катепсина S описан в литературе. Наиболее важные патенты перечислены ниже.

Некоторые дипептидилнитрилы запатентованы фирмой Norvatis в качестве ингибиторов катепсина S в публикации WO 99/24460 (Altmann et al.).

Дипептидилвинилсульфоны заявлены фирмой Arris (в настоящее время Axys) в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S) в публикации US-5976858 (Palmer et al.).

Некоторые пептидилсульфонамиды запатентованы фирмой Arris/Axys в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S) в публикациях US-5776718 (Palmer et al.) (фирма Arris, в настоящее время Axys) и US-6030946 (Klaus et al.) (Axys).

Соединения, в некоторой степени аналогичные соединениям данного изобретения, описаны в приведенных ниже публикациях.

В публикациях Winters, G.; Sala, A.; Barone, D; Baldoli, E. J. Med. Chem., 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R.C. Quant. Struct.-Act. Relat., 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; US-4500525 (1985) описаны бициклические пиразолы, структура которых представлена ниже. R не содержит гетероциклического кольца, и для этих молекул ингибиторная активность не описана; соединения описаны в качестве модуляторов α1-адренергических рецепторов.

Запатентованы также бициклические пиразолы, представленные ниже. В данной системе пиридиновое кольцо является ароматическим (Shutske, G.M.; Kapples, K.J.; Tomer, J.D. US-5264576 (1993)). Хотя в описании указывается, что R является мостиком, присоединенным к гетероциклу, в формуле изобретения заявлено только, что R - водород. Соединения описаны как ингибиторы повторного поглощения серотонина.

Соединение - 2-[4-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил]пиримидин - известно из публикации ЕР-382637, где описываются пиримидины, обладающие анксиолитическими свойствами. Данное соединение и его аналоги описаны также в ЕР-502786 в качестве лекарственных сердечно-сосудистых средств и лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы. Фармацевтические препараты таких соединений описаны в ЕР-655248 для применения при лечении желудочной секреции и в качестве противоязвенного средства. В публикации WO 9721439 описываются лекарственные средства с такими соединениями для лечения обсессивно-компульсивных расстройств, приступов апноэ во сне, половых дисфункций, рвоты и болезни движения.

Соединения - 5-метил-3-фенил-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1Н-индазол и 5-бром-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол, в частности их гидрохлоридные соли, впервые описаны в публикациях WO 9853940 и СА 122:314528, где данные соединения и их аналоги представлены в качестве ингибиторов киназы (в первой ссылке) и как соединения, обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам (во второй ссылке).

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой (I)

где Ar₂ представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, ненасыщенную, насыщенную или ароматическую, необязательно конденсированную, необязательно содержащую кольцевые фрагменты, включающие от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N, и группы SO₂ и C=О; указанная кольцевая система Ar₂ является необязательно замещенной 1-4 заместителями;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода и C_1-5 алкила;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, C_1-5 алкил, С_2-5 алкенил, C_1-5 алкоксигруппу, C_1-5 алкилтиогруппу, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил;

альтернативно R⁷ и R⁸ вместе могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть ненасыщенным или ароматическим и может быть необязательно замещенным одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, цианогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, нитрогруппы, R⁴, R⁴O-, R⁴S-, R⁴O(C_1-5 алкилен)-, R⁴О(C=O)-, R⁴(C=O)-, R⁴(C=S)-, R⁴(C=O)O-, R⁴O(C=O)(C=O)-, R⁴SO₂, NHR⁴⁴(C=NH)-, NHR⁴⁴SO₂- и NHR⁴⁴(C=O)-;

R⁴ представляет собой H, C_1-5 алкил, C_2-5 алкенил, C_1-5 гетероциклил, (C_1-5 гетероциклил)C_1-6 алкилен, фенил, бензил, фенэтил, NH₂, моно- или ди(C_1-6 алкил)N-, (C_1-6 алкокси)карбонил- или R⁴²OR⁴³-, где R⁴² представляет собой H, C_1-5 алкил, C_2-5 алкенил, фенил, бензил, фенэтил, C_1-5 гетероциклил или (C_1-5 гетероциклил)C_1-6 алкилен и R⁴³ представляет собой C_1-5 алкилен, фенилен или двухвалентный C_1-5 гетероциклил;

R⁴⁴ в дополнение к значениям R⁴ может представлять собой Н;

n равно 0, 1 или 2;

G представляет собой C_3-6 алкендиил или C_3-6 алкандиил, необязательно замещенный гидроксильной группой, галогеном, C_1-5 алкоксигруппой, C_1-5 алкилом, оксогруппой, гидроксиминогруппой, CO₂R^k, R^kR^lN, R^kR^lNCO₂, (L)-C_1-4 алкиленом-, (L)-C_1-5 алкоксигруппой, N₃ или [(L)-C_1-5 алкилен]аминогруппой;

каждый из R^k и R^l независимо представляет собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, бензил, фенэтил или C_1-5 гетероциклил; альтернативно R^k и R^l вместе могут образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

L представляет собой аминогруппу, моно- или ди-C_1-5 алкиламиногруппу, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные кольцевые атомы азота могут быть необязательно замещенными C_1-5 алкилом, бензилом, C_2-5 ацилом, C_1-5 алкилсульфонилом или C_1-5 алкоксикарбонилом;

Ar представляет собой моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-5 алкоксигруппы, C_1-5 алкила, C_2-5 алкенила, цианогруппы, азидогруппы, нитрогруппы, R²²R²³N, R²⁴SO_2, R²⁴S, R²⁴SO, R²⁴OC=O, R²²R²³NC=O, C_1-5 галогеналкила, C_1-5 галогеналкоксигруппы, C_1-5 галогеналкилтиогруппы и C_1-5 алкилтиогруппы;

R²² представляет собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, фенэтил, бензил или C_1-5 гетероциклил, C_2-8 ацил, ароил, R³⁸OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R³⁸SO, R³⁸SO₂, R³⁸S или R²⁵R²⁶NSO₂;

R²³ представляет собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, бензил или C_1-5 гетероциклил; альтернативно R²² и R²³ вместе могут образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R²⁴ представляет собой C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, бензил или C_1-5 гетероциклил;

R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, бензил или C _1-5 гетероциклил; альтернативно R²⁵ и R²⁶ вместе могут образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

W представляет собой О, S, NR²⁷, C=O, (C=О)NH, NH(C=O), CHR²⁸ или ковалентную связь;

R^z представляет собой H или OH, и пунктирная линия в этом случае отсутствует или R^z отсутствует, и тогда пунктирная линия представляет собой sp²связь;

R²⁷ представляет собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, нафтил, бензил, фенэтил, C_1-5 гетероциклил, C_2-8 ацил, ароил, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹S, R²⁹SO₂ или R³⁰R³¹NSO₂; альтернативно R²⁷ и часть Ar₂ вместе могут образовывать необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-3 дополнительных фрагмента, включающих гетероатомы и выбранных из О, NR⁹, NR¹⁰, N, SO₂, C=O и S; указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; R⁹ иR¹⁰ независимо выбраны из H, C_1-3 алкила и -CH₂CO₂(C_1-4 алкил);

R²⁸ представляет собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, гидроксильную группу, фенил, бензил, C_1-5 гетероциклил, R²⁹O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹S, R²⁹SO, R²⁹SO₂ или R³⁰R³¹NSO₂;

R²⁹ представляет собой C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, бензил или C_1-5 гетероциклил;

R³⁰ и R³¹ независимо выбраны из водорода, C_1-5 алкила, C_3-5 алкенила, фенила, бензила, фенэтила, нафтила и C_1-5 гетероарила; альтернативно R³⁰ и R³¹ вместе могут образовывать необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

причем, если не указано другое условие, каждая из описанных выше углеводородных групп или гетероуглеводородных групп, помимо любых перечисленных заместителей необязательно и независимо содержит независимо 1-3 заместителя, выбранных из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидроксильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, C_1-5 алкила, C_1-5 алкоксигруппы, -COOH, C_2-6 ацила, [ди(C_1-4 алкил)амино]C_2-5 алкилена, [ди(C_1-4алкил)амино]C_2-5-алкил-NH-CO- и C_1-5 галогенал-коксигруппы;

или их фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир, или их стереизомерная форма.

Одно воплощение данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), где Ar₂ выбран из 5-7-членных моноциклических колец и [5,6], [6,6], [6,5] и [5,5] конденсированных бициклических кольцевых систем, причем указанное кольцо или кольцевая система является карбоциклическим/ой или гетероциклическим/ой, насыщенным/ой, ненасыщенным/ой или ароматическим/ой, необязательно замещенным/ой галогеном, C_1-4 алкилом, C_1-4 галогеналкилом, C_1-4 гидроксиалкилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, аминогруппой, моно- или ди-(C_1-6 алкил)аминогруппой, C_1-4 алкоксигруппой, C_2-4 алкоксикарбонилом, C_2-6 ацилом, C_2-6 ацилоксигруппой, C_1-5 алкилсульфонилом, C_1-5 алкоксикарбонил-C_1-4 алкоксигруппой, цианогруппой и моно- или ди(C_1-6 алкил)карбамоилом.

Другое воплощение данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), где Ar₂ выбран из 2,5-ди(C_1-6 алкил)аминопирролила и фрагментов 6 приведенных далее формул:

где каждая пунктирная линия может представлять собой sp²-связь или отсутствовать;

X_c представляет собой О, S или N и X_d представляет собой О или S;

R¹ представляет собой водород, галоген, C_1-5 алкоксигруппу, гидроксильную группу, C_1-5 алкил, C_2-5 алкенил, цианогруппу, нитрогруппу, R^aR^bN, C_2-8 ацил, C_1-5 гетероциклил, (C_1-5 гетероциклил)C_1-5 алкилен, R¹¹S, R¹¹SO, R¹¹SO₂, R^cOC=O, R^cR^dNC=O или R^cR^dNSO₂ или R¹ вместе с R²⁷ может образовывать группы, описанные ниже;

R² представляет собой водород, галоген, C_1-5 алкоксигруппу, гидроксильную группу, C_1-5 алкил, C_2-5 алкенил, цианогруппу, нитрогруппу, R^eR^fN, C_1-5 гетероциклил или C_2-8 ацил;

R³ представляет собой водород, галоген, C_1-5 алкоксигруппу, гидроксильную группу, C_1-5 алкил, C_2-5 алкенил, цианогруппу, нитрогруппу, R^gR^hN, C_2-8 ацил, C_1-5 гетероциклил, R^hOC=O, R^gR^hNC=O или R^gR^hNSO₂;

R^a выбран из водорода, C_1-5 алкила, C_3-5 алкенила, фенила, бензила, фенэтила, C_1-5 гетероциклила, C_2-8 ацила, ароила, R^jOC=O, RⁱR^jNC=O, R¹²SO, R¹²SO₂, R¹²S и RⁱR^jNSO₂;

R^e выбран из водорода, C_1-5 алкила, C_3-5 алкенила, фенила, бензила, фенэтила, C_1-5 гетероциклила, C_2-8 ацила, ароила, R³²OC=O, R³²R³³NC=O, R¹³SO, R¹³SO₂, R¹³S и R³²R³³NSO₂;

R^m выбран из водорода, C_1-5 алкила, C_3-5 алкенила, фенила, бензила, фенэтила, C_1-5 гетероциклила, C_2-8 ацила, ароила, R³⁴OC=O, R³⁴R³⁵NC=O, R¹⁵SO, R¹⁵SO₂, R¹⁵S и R³⁴R³⁵NSO₂;

R^o выбран из водорода, C_1-5 алкила, C_3-5 алкенила, фенила, бензила, фенэтила, C_1-5 гетероциклила, C_2-8 ацила, ароила, R³⁶OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R¹⁹SO, R¹⁹SO₂, R¹⁹S и R³⁶R³⁷NSO₂;

каждый из R^b, R^f, Rⁿ, R^p, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁹ и R⁴⁰ независимо выбран из водорода, C_1-5 алкила, C_3-5 алкенила, фенила, бензила, фенэтила и C_1-5 гетероарила;

альтернативно R^a и R^b, R^e и R^f, R^m и Rⁿ, R^o и R^p независимо вместе могут образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹, R³⁸ и R⁴¹ независимо представляет собой C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, бензил, фенэтил или C_1-5 гетероциклил;

каждый из R^c и R^d, Rⁱ и R^j независимо представляет собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, бензил, фенэтил или C_1-5 гетероарил; альтернативно R^c и R^d, Rⁱ и R^j независимо вместе могут образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R^g представляет собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, бензил, фенэтил, C_1-5 гетероциклил, C_2-8 ацил, ароил, R¹⁷OC=O, R¹⁷R¹⁸NC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO, R¹⁶SO₂ или R¹⁷R¹⁸NSO₂;

R^h представляет собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, бензил, фенэтил или C_1-5 гетероциклил; альтернативно R^g и R^h вместе могут образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, бензил или C_1-5 гетероциклил;

альтернативно R¹⁷ и R¹⁸ вместе могут образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

Y_e представляет собой атом азота или R²⁰C;

Z_e представляет собой атом азота или R²¹C;

R²⁰ представляет собой водород, галоген, C_1-5 алкоксигруппу, C_1-5 алкил, C_2-5 алкенил, цианогруппу, нитрогруппу, R^mRⁿN, C_2-8 ацил, R^mOC=O, R¹⁴S, R¹⁴SO или R¹⁴SO₂;

R²¹ представляет собой водород, галоген, C_1-5 алкоксигруппу, C_1-5 алкил, C_2-5 алкенил, цианогруппу, нитрогруппу, R^oR^pN, C_2-8 ацил, R¹⁶OC=O, R¹¹S, R¹¹SO или R¹¹SO₂;

альтернативно R³ и R²⁰ или R³ и R²¹ вместе могут образовывать необязательно замещенное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, где указанное кольцо может быть необязательно замещенным галогеном, ди(C_1-5 алкил)аминогруппой, C_2-5 ацилом и C_1-5 алкоксигруппой;

R²⁷ представляет собой водород, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, фенил, нафтил, бензил, фенэтил, C_1-5 гетероциклил, C_2-8 ацил, ароил, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹S, R²⁹SO₂ или R³⁰R³¹NSO₂;

или альтернативно R²⁷ и R¹ вместе могут образовывать необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо необязательно с 1-3 дополнительными фрагментами, содержащими гетероатомы и выбранными из О, NR⁹, NR¹⁰, N, SO₂, C=O и S; указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и R^{9 и} R¹⁰ независимо выбраны из H, C_1-3 алкила и -CH₂CO₂(C_1-4 алкила);

X_f представляет собой CHR^1f, =N-, NH, C=O, SO_2, CHSR^1f, где в формуле (f) R^1f представляет собой водород, галоген, C_1-5 алкоксигруппу, гидроксильную группу, C_1-5 алкил, C_3-5 алкенил, цианогруппу, нитрогруппу, R³⁹R⁴⁰N, C_2-8 ацил, C_1-5 гетероциклил, (C_1-5 гетероциклил)C_1-5 алкилен, R⁴¹S, R⁴¹SO, R⁴¹SO₂, R³⁹OC=O, R³⁹R⁴⁰NC=O, R³⁹R⁴⁰NSO₂, R⁴¹SO₃- или R³⁹ (C=O)O-;

Y_f представляет собой CH₂, CHR^2f, =CR^2f, O или NR^2f, где R^2f представляет собой H, C_1-7 алкил, C_3-5 алкенил, C_2-8 ацил, C_1-5 гетероциклил, (C_1-5 гетероциклил)-C_1-5 алкилен, фенил, (фенил)-C_1-5 алкилен, (C_3-7 циклоалкил)-C_1-5 алкилен, (H₂NCO)-C_1-5 алкилен, C_1-5-галогеналкил, C_1-5 цианоалкил, (C_1-5 алкоксикарбонил)C_1-5 алкилен и (фенилкарбонил)NH-;

m равно 0 или 1;

p равно 0 или 1;

где, если не указано другого условия, каждая из описанных выше углеводородных групп или углеводородных групп, включающих гетероатомы, помимо любых указанных заместителей необязательно и независимо является замещенной 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидроксильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, C_1-5 алкила, C_1-5 алкоксигруппы, -COOH, C_2-6 ацила, [ди(C_1-4 алкил)амино]C_2-5 алкилена, [ди(C_1-4 алкил)амино]C_2-5 алкил-NH-CO- и C_1-5 галогеналкоксигруппы.

Раскрытые в данном изобретении соединения являются ингибиторами с высоким сродством к протеолитической активности катепсина S человека. Для применения в медицине может быть желательно получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).

Некоторые соединения данного изобретения могут содержать стереогенный атом и могут существовать в виде двух энантиомеров. Некоторые соединения данного изобретения могут содержать два или несколько стереогенных атома и могут существовать также в виде диастереомеров. Квалифицированному в данной области техники специалисту понятно, что все такие стереоизомеры и их смеси в любом соотношении включены в объем данного изобретения.

В соответствии с другим аспектом данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Еще одно воплощение данного изобретения представляет собой способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение описанного соединения, определенного выше, с подходящим фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие несколько соединений формулы (I), и композиции, включающие соединение формулы (I) и другое фармацевтически активное средство.

Изобретение относится к способу лечения расстройств или состояний, опосредованных ферментом - катепсином S, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение данному субъекту терапевтически эффективного количества любого соединения или любой фармацевтической композиции, которые описаны выше. Если вводится несколько активных лекарственных средств, терапевтически эффективное количество может быть общим эффективным количеством. Соединения, описанные в данном изобретении, ингибируют протеазную активность катепсина S человека - фермента, который вовлечен в иммунную реакцию. В предпочтительных воплощениях изобретения ингибирование катепсина S является селективным. Сами по себе описанные соединения и композиции полезны для профилактики, подавления или лечения аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, ревматоидный артрит и астма, а также для профилактики, ингибирования или лечения отторжения трансплантированных тканей.

Дополнительные отличительные признаки и преимущества данного изобретения станут понятными из подробного описания, приведенного ниже, которое включает примеры и прилагаемую формулу изобретения.

Подробное описание данного изобретения

Изобретение относится к пиразолам формулы (I), способам их получения, композициям, включающим данные соединения, и способам их применения для лечения заболеваний и болезненных состояний, включая заболевания и состояния, опосредованные катепсином S.

A. Термины

Ниже определены некоторые термины, а также их применение в данном описании.

Термин «алкил» относится к необязательно замещенным углеводородам с прямой и разветвленной цепью, в которых удален, по меньшей мере, один атом водорода с образованием радикальной группы. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и т.д. Термин «алкил» включает циклоалкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «алкенил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, которые определены выше, содержащие, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь (sp²). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и т.д. Углеводородные радикалы, содержащие как двойные, так и тройные связи, такие как 2-пентен-4-инил, в данном описании относятся к группе алкинилов. Термин «алкенил» включает также циклоалкенилы. Цис- и транс- или (E) и (Z) формы также включены в область данного изобретения.

Термин «алкинил» относится к необязательно замещенным углеводородным радикалам с прямой и разветвленной цепью, которые определены выше, содержащим, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь (sp). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, содержащие как двойные, так и тройные связи, такие как 2-пентен-4-инил, в данном описании включены в группу алкинилов. Термин «алкинил» не включает циклоалкинилы.

Термин «алкоксигруппа» относится к необязательно замещенной алкильной группе с прямой и разветвленной цепью, содержащей концевой атомом кислорода, который связывает эту алкильную группу с остатком молекулы. Термин «алкоксигруппа» включает метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, трет-бутокси-, пентоксигруппу и т.д. Термины "аминоалкил", "тиоалкил" и "сульфонилалкил" означают группы, аналогичные группам, определенным термином «алкоксигруппы», в которых атом кислорода заменен соответственно группами NH (или NR), S и SO₂. Термин «гетероалкил» включает алкоксигруппы, аминоалкилы, тиоалкилы и т.д.

Термин «арил» включает фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил и т.д., каждый из которых может быть необязательно замещенным. Термин «арил» также включает арилалкильные группы, такие как бензил, фенэтил и фенилпропил. Термин «арил» относится также к кольцевой системе, содержащей необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, причем указанная система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Система может включать кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры кольцевых систем включают инденил, пенталенил, 1,4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензтиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и т.д.

Термин "гетероциклил" включает необязательно замещенные ароматические и неароматическиес кольца, содержащие в кольце атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (О, S, N) или фрагмент, включающий гетероатом (SO₂, CO, CONH, COO). Если не указано иначе, гетероциклический радикал может иметь валентность, соединяющую его с остатком молекулы через атом углерода, например, 3-фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, например, N-пиперидил или 1-пиразолил. Предпочтительно моноциклический гетероциклил содержит от 4 до 7 кольцевых атомов или от 5 до 6 кольцевых атомов; кольцо может включать от 1 до 5 гетероатомов или фрагменты, содержащие от 1 до 5 гетероатомов, предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или конденсированным.

Термин «гетероциклил» включает также конденсированные, например, бициклические кольца, в частности кольца, необязательно конденсированные с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Например, термин «гетероарил» означает необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота и конденсированное с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Указанное гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота и представлять собой шестичленное кольцо или может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, и представлять собой пятичленное кольцо.

Примерами гетероциклилов являются тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Например, предпочтительными гетероциклилами или гетероциклическими радикалами являются морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино, более предпочтительно пиперидил.

Примерами, иллюстрирующими термин «гетероарил», являются тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.

Термин "ацил" относится к карбонильному фрагменту, соединенному либо с атомом водорода (например, формильная группа), либо с необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепью, либо с гетероциклилом.

Термин "гало" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор или бром, в качестве заместителя.

Термин "алкандиил" или "алкилен" относится к необязательно замещенным двухвалентным алкановым радикалам с прямой или разветвленной цепью, таким как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен.

Термин "алкендиил" относится, аналогично описанному выше термину, к необязательно замещенным двухвалентным алкеновым радикалам с прямой или разветвленной цепью, таким как, например, пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В таких радикалах атом углерода, к которому присоединяется атом азота, предпочтительно должен быть ненасыщенным.

Термин «ароил» относится к карбонильному фрагменту, соединенному с необязательно замещенной арильной или гетероарильной группой, где арил и гетероарил определены выше. В частности, бензоил представляет собой фенилкарбонил.

Как определено в данном описании, два радикала вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное 4-7-, 5-7- или 5-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Указанные кольца могут представлять собой кольца, определенные в разделе «Краткое описание данного изобретения». Конкретные примеры таких колец приведены в следующем разделе.

Выражение «фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды» включают карбоксилатные соли (например, C_1-8 алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероарил- или неароматический гетероциклил), аминокислотно-аддитивные соли, сложные эфиры и амиды, свойства которых находятся в пределах допустимого соотношения «полезное действие/риск» и которые фармацевтически эффективны и подходят для контакта с тканями пациентов без избыточной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Примеры солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичный катион аммония, четвертичного аммония и аминные катионы, такие как тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин (см., например, публикацию S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, которая включена в описание в качестве ссылки). Примеры фармацевтически приемлемых амидов данного изобретения включают амиды, полученные из аммиака, первичных C_1-8 алкиламинов и вторичных ди(C_1-6 алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические кольцевые фрагменты, содержащие, по меньшей мере, один атом азота и необязательно 1-2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды являются производными аммиака, первичных C_1-3 алкиламинов и ди(C_1-2 алкил)аминов. Типичные фармацевтически приемлемые сложные эфиры данного изобретения включают C_1-7 алкильные, C_5-7 циклоалкильные, фенильные и фенил (C_1-6)алкильные сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают сложные метиловые эфиры.

Термин "пациент" или "субъект" включает млекопитающих, таких как человек и животные (собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, нечеловекообразные обезьяны), при необходимости обследования, эксперимента, лечения или профилактики, связанных с релевантным заболеванием или состоянием. Предпочтительно пациент или субьект является человеком.

Термин "композиция" относится к готовой лекарственной форме, включающей указанные ингредиенты в указанных количествах, а также к любому препарату, который является прямым или опосредованным результатом соединения указанных ингредиентов в указанных количествах.

Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" означает количество активных соединений или фармацевтического средства, вызывающее в тканях животного или человека ответную биологическую реакцию или реакцию на лекарственное средство, данный ответ является целью деятельности исследователя, врача или другого клинициста и включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.

Что касается различных радикалов, встречающихся в данном описании и формуле изобретения, то следует обратить внимание на три общих замечаниях. Первое относится к валентности. При описании всех углеводородных радикалов: насыщенных, ненасыщенных или ароматических, циклических, с прямой или разветвленной цепью, а также всех гетероциклических радикалов - каждый радикал включает замещенные радикалы данного типа и одновалентные, двухвалентные и поливалентные радикалы, как указано в контексте формулы изобретения. Из контекста будет видно, когда заместитель представляет собой алкилен или углеводородный радикал, в котором удалены, по меньшей мере, два атома водорода (двухвалентный) или несколько атомов водорода (поливалентный). Примером двухвалентного радикала, связывающего две части молекулы, является G в формуле (I), который связывает два кольца.

Второе замечание относится к радикалам и структурным фрагментам, которые определены в данном описании, и следует представлять, что они включают замещенные радикалы и структурные фрагменты. Углеводороды включают одновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил (ароматический или ненасыщенный), а также соответствующие двухвалентные радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен и т.д. Гетероуглеводороды включают моновалентные и двухвалентные радикалы, содержащие углерод, водород и, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры одновалентных гетероуглеводородов включают ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино-, гидроксиалкил и т.д.

Например, при использовании термина «алкил» следует представлять, что он включает замещенный алкил, содержащий один или несколько заместителей, в частности от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 или от 2 до 4 заместителей. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), подобными (хлорфтор) или разными (хлорбензил- или аминометил-замещенный). Примерами замещенного алкила являются галогеналкил (фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, перфторметил, и 3-йодциклопентил), гидроксиалкил (гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил), аминоалкил (аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), нитроалкил, алкилалкил и т.д. Ди(C_1-6 алкил)аминогруппа включает независимо выбранные алкильные группы с образованием, например, метилпропиламиногруппы и изопропилметиламиногруппы, а также диалкиламиногруппы, содержащей две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламино- или диэтиламиногруппа.

Третье замечание относится к тому, что в описании рассматриваются только стабильные соединения. Например, когда имеет место группа NR'R" и R может представлять собой алкенильную группу, двойная связь имет место в том случае, когда, по меньшей мере, один атом углерода удален от атома азота для предотвращения образования енамина. Аналогично, если пунктирная линия представляет необязательную sp² связь, то когда она отсутствует, добавляется соответствующее количество атомов водорода.

Предпочтительные заместители для Ar или Ar₁ включают метил, метоксигруппу, фторметил, дифторметил, перфторметил (трифторметил), 1-фторэтил, 2-фторэтил, этоксигруппу, фтор, хлор и бром, особенно предпочтительны метил, бром, хлор, перфторметил, перфторметокси, метоксигруппа и фтор. Предпочтительными примерами замещенных Ar или Ar₁ являются 4-замещенный или 3,4-дизамещенный фенил.

Соединения данного изобретения более подробно описаны в следующем разделе.

B. Соединения

Изобретение предоставляет соединения формулы (I), определенные выше.

Предпочтительные соединения включают соединения, в которых

(a) Ar₂ выбран из групп формулы (e);

(b) Ar₂ выбран из групп формулы