Частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов а 1

Частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов а 1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются частичными или полными агонистами аденозинового рецептора А₁, и к их применению для лечения различных болезненных состояний млекопитающих, включая сердечно-сосудистые заболевания, в частности аритмию, и для предотвращения скоропостижной смерти в результате аритмии, ишемии, расстройств ЦНС, включая боль, эпилепсию, рвоту, и метаболических расстройств, включая диабет и ожирение. Изобретение также относится к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Предпосылки к созданию изобретения

Аденозин является встречающимся в природе нуклеозидом, который оказывает свои биологические воздействия при взаимодействии с семейством аденозиновых рецепторов, известных как А₁, А_2А, А_2В и А₃, все они регулируют важные физиологические процессы. Например аденозиновые рецепторы А_2А регулируют коронарную вазодилатацию, рецепторы А_2В, как полагают, имеют отношение к активации тучных клеток, астме, вазодилатации, регуляции роста клеток, функции кишечника и регулированию нейросекреции (См. Adenosine A_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al, Trends Pharmacol Sci 19:148-153), и аденозиновые рецепторы А₃ регулируют процессы пролиферации клеток.

Агонисты аденозинового рецептора А₁ регулируют кардиостимулирующие эффекты катехоламина (опосредуемые через ингибирование аденилатциклазы) и замедляют частоту сокращений сердца (HR) и продлевают прохождение импульса через AV-узел, что происходит в значительной мере благодаря активации I_KAdo (B. Lerman and L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), p. 1499-1509 и J.C. Shryock and L. Belardinelli The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) p. 2-10). Стимуляция аденозинового рецептора А₁ сокращает длительность и уменьшает амплитуду потенциала действия клеток AV-узла и, следовательно, продлевает рефрактерный период клеток AV-узла. Таким образом, стимуляция рецепторов А₁ обеспечивает способ лечения суправентрикулярной тахикардии, включая прекращение узловой пароксизнальной тахикардии и контроль вентрикулярной частоты сокращений во время фибрилляции и трепетания предсердий.

Агонисты А₁ применимы также при рвоте и для лечения инсулин-независимого сахарного диабета, гипергликемии, эпилепсии (противосудорожная активность) и обеспечивают кардио- и нейрозащиту. Они также имеют антилиполитические эффекты в адипоцитах, приводящие к пониженному высвобождению свободных жирных кислот.

Соответственно, цель данного изобретения - предоставить соединения, которые являются сильными полными агонистами аденозинового рецептора А₁ или частичными агонистами рецептора А₁ с большим полупериодом существования, чем таковой у аденозина. Предпочтительные соединения по изобретению селективны в отношении аденозинового рецептора А₁, что сводит к минимуму нежелательные побочные эффекты, имеющие отношение к стимуляции или антагонизму других аденозиновых рецепторов.

Краткое описание изобретения

Соответственно, в первом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I:

где:

R¹ означает необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R² означает водород, галоген, трифторметил или циано;

R³ означает необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил;

R⁴ и R⁵ означают независимо водород или необязательно замещенный ацил;

T и X означают независимо ковалентную связь или алкилен из 1-3 атомов углерода, необязательно замещенный алкилом или циклоалкилом;

Y означает -O-, -NH-, -S-, или ковалентную связь, и

Z означает алкилен из 1-3 атомов углерода, необязательно замещенный низшим алкилом или циклоалкилом.

Второй аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Третий аспект данного изобретения относится к способу применения соединений формулы I при лечении заболевания или состояния млекопитающего, которые обычно поддаются лечению частичным или полным селективным агонистом аденозинового рецептора А₁. К таким заболеваниям относятся фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия и трепетание предсердий, застойная сердечная недостаточность, включая скоропостижную смерть в результате указанных состояний, посредством антилиполитического действия соединений, ишемия, включая ишемию из-за стабильной и нестабильной стенокардии, трансплантация сердца, инфаркт миокарда, расстройства ЦНС, включая эпилепсию и удар, рвота и метаболические расстройства, особенно гиперлипидемия вследствие диабета или ожирения, посредством антилиполитического воздействия агонистов А₁ на адипоциты.

Определения и общие параметры

Как правило, подразумевается, что используемые в данном описании следующие слова и выражения имеют значения, которые указаны ниже, за исключением того контекста, где они указаны иначе.

Термин "алкил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. Этот термин поясняется примерами групп, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное.

Термин "замещенный алкил" относится к

1) алкилгруппе, которая имеет значение, определенное выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если определение не обязывает иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2; или

2) алкилгруппе, которая имеет значение, определенное выше, которая прервана 1-5 атомами или группами, независимо выбранными из кислорода, серы и -NR_a-, где R_a означает водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероарил и гетероциклил. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2; или

3) алкилгруппе, которая имеет значение, определенное выше, которая имеет от 1 до 5 заместителей, которые имеют значения, определенные выше, и к тому же прервана 1-5 атомами или группами, которые имеют значения, определенные выше.

Термин "низший алкил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Этот термин поясняется примерами групп, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и тому подобное.

Термин "замещенный низший алкил" относится к низшему алкилу, который имеет значение, определенное выше, имеющему от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, которые указаны для замещенного алкила, или к низшей алкилгруппе, которая имеет значение, определенное выше, которая прервана 1-5 атомами, как указано для замещенного алкила, или к низшей алкилгруппе, которая имеет значение, определенное выше, которая имеет от 1 до 5 заместителей, которые имеют значения, определенные выше, и к тому же прервана 1-5 атомами, как указано выше.

Термин "алкилен" относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно имеющей от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Этот термин поясняется примерами групп, таких как метилен (-CH₂-), этилен

(-CH₂CH₂-), изомеры пропилена (например -CH₂CH₂CH₂- и

-CH(CH₃)CH₂-) и тому подобное.

Термин "низший алкилен" относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно имеющей от 1 до 6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкилен" относится к

(1) группе алкилена, которая имеет значение, определенное выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила,

-SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если иначе не предписано определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2; или

(2) группе алкилена, которая имеет значение, определенное выше, которая прервана 1-5 атомами или группами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a означает водород, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил, или группами, выбранными из карбонила, сложного карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила; или

(3) группе алкилена, которая имеет значение, определенное выше, которая имеет от 1 до 5 заместителей, которые имеют значения, определенные выше, и к тому же прервана 1-20 атомами, как указано выше. Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-CH(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH₂-), изомеры 2-карбоксипропилена

(-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), этоксиэтил (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), этилметиламиноэтил(-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-этокси-2-(2-этокси-этокси)этан (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) и тому подобное.

Термин "аралкил" относится к арилгруппе, ковалентно связанной с группой алкилена, где арил и алкилен имеют значения, которые определены здесь. "Необязательно замещенный аралкил" относится к необязательно замещенной арилгруппе, ковалентно связанной с необязательно замещенной группой алкилена. Такие аралкилгруппы поясняются примерами групп, таких как бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и тому подобное.

Термин "алкокси" относится к группе R-O-, где R означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R означает группу -Y-Z, где Y означает необязательно замещенный алкилен и Z означает необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил являются такими, как указано здесь. Предпочтительными алкоксигруппами являются алкил-O-, и к ним относятся, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и тому подобное.

Термин "алкилтио" относится к группе R-S-, где R имеет такие значения, как указано для алкокси.

Термин "алкенил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, предпочтительно имеющей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и имеющей 1-6, предпочтительно 1 двойную связь (винил). Предпочтительные алкенилгруппы включают этенил или винил (-CH=CH₂), 1-пропилен или аллил (-CH₂CH=CH₂), изопропилен (-C(CH₃)=CH₂), бицикло[2.2.1]гептен и тому подобное. В случае, когда алкенил присоединен к азоту, двойная связь не может быть в положении альфа по отношению к азоту.

Термин "низший алкенил" относится к алкенилу, который имеет значение, определенное выше, имеющему от 2 до 6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкенил" относится к алкенилгруппе, которая имеет значение, определенное выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2.

Термин "алкинил" относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно имеющего от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и имеющего, по меньшей мере, 1 и предпочтительно от 1 до 6 ненасыщенных по типу ацетилена мест (тройных связей). Предпочтительные алкинилгруппы включают этинил, (-C≡CH), пропаргил (или пропинил, -С≡CCH₃) и тому подобное. В случае, когда алкинил присоединен к азоту, тройная связь не может быть в положении альфа по отношению к азоту.

Термин "замещенный алкинил" относится к алкинилгруппе, которая имеет значение, определенное выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2.

Термин "аминокарбонил" относится к группе -C(O)NRR, где каждый R означает независимо водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе группы R соединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2.

Термин "ациламино" относится к группе -NRC(O)R, где каждый R означает независимо водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2.

Термин "ацилокси" относится к группам -O(O)C-алкил, -O(O)C-циклоалкил, -O(O)C-арил, -O(O)C-гетероарил и -O(O)C-гетероциклил. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2.

Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе из 6-20 атомов углерода, имеющей единственное кольцо (например, фенил) или множественные кольца (например, бифенил) или множественные конденсированные (слитые) кольца (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное.

Если определение иным образом не ограничивает заместитель арила, такие арилгруппы необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила,

-SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано, или

-S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2.

Термин "арилокси" относится к группе арил-O-, где арилгруппа является такой, как указано выше, и включает необязательно замещенные арилгруппы, которые также определены выше. Термин "арилтио" относится к группе R-S-, где R имеет такие значения, как указано для арила.

Термин "амино" относится к группе -NH₂.

Термин "замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, карбоксиалкила (например, бензилоксикарбонила), арила, гетероарила и гетероциклила при условии, что обе группы R не представлены водородом, или группы -Y-Z, где Y означает необязательно замещенный алкилен и Z означает алкенил, циклоалкенил или алкинил. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2.

Термин "карбоксиалкил" относится к группам -C(O)O-алкил,

-C(O)O-циклоалкил, где алкил и циклоалкил являются такими, как указано здесь, и могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2.

Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкилгруппам из 3-20 атомов углерода, имеющим единственное циклическое кольцо или множественные конденсированные кольца. Такие циклоалкилгруппы включают, например структуры из единственного кольца, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и тому подобное, или структуры из нескольких колец, такие как адамантил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкилгруппы, с которыми конденсирована арилгруппа, например индан и тому подобное.

Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкилгруппам, имеющим от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано, или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2.

Термин "галоген" или "радикал галогена" относится к фтору, брому, хлору и иоду.

Термин "ацил" означает группу -C(O)R, где R означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Термин "гетероарил" относится к ароматической группе (т.е., ненасыщенной), содержащей от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере, в одном кольце.

Если определение иным образом не ограничивает заместитель гетероарила, такие гетероарилгруппы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2. Такие гетероарилгруппы могут иметь единственное кольцо (например, пиридил или фурил) или множественные конденсированные кольца (например, индолизинил, бензотиазол или бензотиенил). Примеры гетероарилов включают, но без ограничения указанным, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, тиазол, изотиазол, феназин, оксазол, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин и имидазолин.

Термин "гетероарилокси" относится к группе гетероарил-O.

Термин "гетероциклил" относится к монорадикальной насыщенной или частично ненасыщенной группе, имеющей единственное кольцо или множественные конденсированные кольца, имеющие от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце.

Если определение не ограничивает иным образом заместитель гетероциклической группы, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1-5 и предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n означает 0, 1 или 2. Гетероциклические группы могут иметь единственное кольцо или множественные конденсированные кольца.

Термин "тиол" относится к группе -SH.

Термин "замещенный алкилтио" относится к группе -S-замещенный алкил.

Термин "гетероарилтиол" относится к группе -S-гетероарил, где гетероарилгруппа является такой, как указано выше, включая необязательно замещенные гетероарилгруппы, которые также указаны выше.

Термин "сульфоксид" относится к группе -S(O)R, где R означает алкил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфоксид" относится к группе -S(O)R, где R означает замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, которые являются такими, как описано здесь.

Термин "сульфон" относится к группе -S(O)₂R, где R означает алкил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфон" относится к группе -S(O)₂R, где R означает замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, которые являются такими, как указано здесь.

Термин "кето" относится к группе -C(O)-. Термин "тиокарбонил" относится к группе -C(S)-. Термин "карбокси" относится к группе -C(O)-OH.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное вслед за ним событие или обстоятельство может произойти или может не произойти, и что описание включает случаи, где указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, где их нет.

Термин "соединение формулы I" предназначен для охвата соединений по изобретению, которые раскрыты, и фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сложных эфиров и полиморфов и пролекарственных форм таких соединений. Дополнительно, соединения по изобретению могут обладать одним или несколькими асимметричными центрами и могут быть получены в виде рацемической смеси или в виде отдельных энантиомеров или диастереоизомеров. Число стереоизомеров, присутствующих в каком-либо данном соединении формулы I, зависит от числа имеющихся асимметричных центров (возможно 2ⁿ стереоизомеров, где n означает число асимметричных центров). Отдельные стереоизомеры могут быть получены разделением рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на какой-либо подходящей стадии синтеза или разделением соединения формулы I обычными средствами. Отдельные стереоизомеры (включая отдельные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров входят в объем данного изобретения, подразумевается, что все они описаны структурами в данном описании, если иное специально не указано.

"Изомеры" являются разными соединениями, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу.

"Стереоизомеры" являются изомерами, которые отличаются только тем, как их атомы располагаются в пространстве.

"Энантиомеры" являются парными стереоизомерами, которые являются неналожимыми зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров является "рацемической" смесью. Термин "(±)" используется для обозначения рацемической смеси, где свойственно.

"Диастереоизомеры" являются стереоизомерами, которые имеют, по меньшей мере, два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга.

Абсолютная стереохимия установлена согласно системе Cahn-Ingold-Prelog R-S. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия при каждом хиральном атоме углерода может быть определена как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны линии D натрия.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы I, которое достаточно для осуществления лечения, как указано ниже, когда его вводят млекопитающему при необходимости такого лечения. Терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости от субъекта и болезненного состояния, которое требует лечения, веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и тому подобного, что может быть легко определено специалистом в этой области.

Термин "лечение" или "процесс лечения" означает любое лечение болезни млекопитающего, включая:

(i) профилактику болезни, то есть предотвращение развития клинических симптомов болезни;

(ii) ингибирование болезни, то есть прекращение развития клинических симптомов, и/или

(iii) облегчение болезни, то есть вызывание регрессии клинических симптомов.

Во многих случаях соединения по данному изобретению способны к образованию солей с кислотой и/или основанием, благодаря наличию амино и/или карбоксильных групп или подобных им групп. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но без ограничения указанным, соли первичных, вторичных и третичных аминов, такие как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и три-амины, где, по меньшей мере, два заместителя на амине являются разными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклического радикала и тому подобного. Также включены амины, где два или три заместителя вместе с азотом аминогруппы образуют гетероциклическую группу или гетероарилгруппу.

Конкретные примеры подходящих аминов включают, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и тому подобное.

Фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, содержат хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Соли, полученные из органических кислот, содержат уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает какой-либо и все растворители, дисперсионную среду, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и тому подобное. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в технике. За исключением того, когда какая-либо обычная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предусматривается их применение в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции.

Используемый здесь термин "агонист" относится к способности соединения взаимодействовать с рецептором и вызывать максимальный эффект. Этот эффект известен как собственная эффективность. Многие полные агонисты аденозинового рецептора А₁ известны специалистам в этой области, например N⁶-циклопентиладенозин (СРА). Напротив, "частичные агонисты" взаимодействуют с аденозиновыми рецепторами А₁, но вызывают меньший чем максимальный ответ.

Собственная эффективность соединения может изменяться в различных тканях. Так, соединение может быть полным агонистом в данной ткани, но частичным в других. Соединения, идентифицированные этим изобретением, имеют терапевтически полезные сродства к аденозиновому рецептору А₁, но имеют диапазон собственных эффективностей от полного агониста до частичного агониста. То есть, некоторые соединения могут не иметь эффекта в отношении данной эффекторной системы в данном типе клеток, но быть полным агонистом в другом типе клеток и/или другой эффекторной системе. Частичный агонист, нацеленный на выбранную мишень, вероятно, будет вызывать меньше побочных эффектов, чем полный агонист. Например, частичный агонист рецептора А₁ может не влиять на сердце, но быть сильным антилиполитическим соединением.

Частичные агонисты A₁ могут иметь дополнительную пользу при длительной терапии, поскольку, как можно ожидать, менее вероятно, что они будут индуцировать десенсибилизацию рецептора A₁ (R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber TiPS, Vol. 20 (1999) p. 279-286) и вызывать побочные эффекты. Длительное применение полного агониста (R-N⁶-фенилизопропиладенозина, R-PIA) в течение 7 дней ведет к десенсибилизации рецептора A₁ в смысле дромотропной ответной реакции у морских свинок (примечание: наблюдалось уменьшение числа рецепторов - D.M. Dennis, J.C. Shryock, L. Belardinelli JPET, Vol. 272 (1995) p. 1024-1035). Индуцируемое агонистом A₁ ингибирующее действие на продуцирование cAMP аденилатциклазой в адипоцитах, как было показано, также десенсибилизируется при длительном лечении агонистом A₁ (W.J. Parsons и G.L. J. Biol. Chem. Vol. 262 (1987) p. 841-847).

Номенклатура

Наименование и нумерация соединений по изобретению поясняется на примере соединения формулы I, где R¹ означает тетрагидрофуран-3-ил, R² означает водород, R³ означает 2-фторфенил и R⁴ и R⁵ означают оба водород

которое называется: (4S,2R,3R,5R)-2-(2-фторфеноксиметил)]-5-[6-(тетрагидрофуран-3-иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол.

Параметры реакции синтеза

Термины "растворитель", "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означают растворитель, инертный в условиях реакции, описанной в связи с ним [включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран ("THF"), диметилформамид ("DMF"), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и тому подобное]. Если не указано противоположное, растворители, используемые в реакциях по данному изобретению, являются инертными органическими растворителями.

Термин "q.s." означает количество, достаточное для достижения указанной функции, например для доведения раствора до желательного объема (например, до 100%).

Синтез соединений формулы I

Соединения формулы I, где R² означает водород, могут быть получены, исходя из соединения формулы (1), как показано на схеме реакции I.

Стадия 1 - Получение соединения формулы (2)

Исходные соединения формулы (1) коммерчески доступны (например, соединение формулы (1), где R² означает водород, доступно от Aldrich, Milwaukee), или их получают способами, хорошо известными в технике. 6-Хлоргруппу вытесняют из соединения формулы (1) путем реакции с соединением формулы R¹XNH₂, где X означает ковалентную связь или необязательно замещенный алкилен, в присутствии основания, предпочтительно триэтиламина. Реакцию проводят в инертном протонном растворителе, предпочтительно этаноле, при температуре около температуры кипячения с обратным холодильником в течение около 14-48 часов, предпочтительно около 24 часов. Когда реакция по существу завершена, продукт формулы (2) изолируют обычными приемами, например удалением растворителя