Способы распылительной сушки для получения твердоаморфных дисперсий лекарственных средств и полимеров

Способы распылительной сушки для получения твердоаморфных дисперсий лекарственных средств и полимеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу распылительной сушки для получения фармацевтических композиций, содержащих твердоаморфную дисперсию труднорастворимого лекарственного средства и полимер.

Иногда желательно образование твердоаморфной дисперсии лекарственного средства и полимера. Одной из причин для образования твердоаморфной дисперсии является возможность увеличения концентрации растворимого в воде лекарственного средства путем образования аморфной дисперсии этого лекарственного средства и полимера. Например, Curatolo et al., EP 0 901 786 A2 раскрывают образование фармацевтической высушенной распылением дисперсии умеренно растворимых лекарственных средств и полимера гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината. Такая твердоаморфная дисперсия лекарственного средства и полимера обеспечивает более высокие концентрации растворенного в водном растворе лекарственного средства по сравнению с лекарственным средством в кристаллической форме. Такая твердоаморфная дисперсия имеет свойство при гомогенном диспергировании лекарственного средства во всем количестве полимера быть наиболее эффективной.

Несмотря на то, что способы распылительной сушки широко изучены, высушенные распылением твердоаморфные дисперсии обеспечивают ряд уникальных перспектив. Распылительная сушка предусматривает растворение лекарственного средства и полимера в растворителе с образованием распыляемого раствора, распыление распыляемого раствора с образованием капелек и затем быстрое испарение растворителя из капелек для образования твердоаморфной дисперсии в форме маленьких частиц. Частицы твердоаморфной дисперсии предпочтительно являются гомогенными, твердыми дисперсиями аморфного лекарственного средства в полимере. Часто желательно, чтобы лекарственное средство в твердоаморфной дисперсии находилось в количестве, превышающем растворимость лекарственного средства в полимере (в отсутствии растворителя), и при этом желательно, чтобы лекарственное средство оставалось гомогенно диспергированным в полимере, а не расслаивалось на насыщенные лекарственным средством участки. Такие гомогенные твердоаморфные дисперсии называются "термодинамически нестабильными". Для образования таких дисперсий путем распылительной сушки необходимо быстрое испарение растворителя из капелек распыляемого раствора, приводящее таким образом к получению гомогенной твердоаморфной дисперсии. Однако быстрое испарение растворителя часто приводит к образованию частиц, которые являются или очень маленькими, или имеют очень низкую плотность (высокий удельный объем), или и то, и другое. Такие свойства частиц могут затруднять обработку материала и образование лекарственных форм, содержащих частицы твердоаморфной дисперсии.

Напротив, условия сушки, направленные на содействие увеличению и уплотнению частиц, могут привести к другим проблемам. Во-первых, медленное испарение растворителя из капелек распыляемого раствора может приводить к разделению лекарственного средства и полимера в процессе испарения капелек с образованием негомогенных, разделенных на фазы дисперсий. То есть твердая дисперсия содержит фазу, богатую лекарственным средством, и фазу, богатую полимером. Во-вторых, условия сушки, способствующие увеличению и уплотнению частиц, могут привести к высоким уровням остаточного растворителя в твердоаморфной дисперсии. Это является нежелательным по меньшей мере по двум причинам. Во-первых, в результате высоких уровней остаточного растворителя в частицах твердоаморфной дисперсии можно получить негомогенную дисперсию, в которой разделены фазы лекарственного средства и полимера. Во-вторых, с повышением количества остаточного растворителя выход готового продукта распылительной сушки уменьшается вследствие неполного высыхания капелек, приводящего к прилипанию влажных капелек к различным частям сушилки. Полимер и лекарственное средство, прилипающие к поверхностям сушилки, не только снижают выход продукта, но и могут отрываться от поверхности и присутствовать в продукте в виде больших негомогенных частиц или комков. Если материал подвергается воздействию высоких температур более продолжительное время, чем основная часть высушенного распылением материала, в таком материале часто имеются более высокие уровни примесей.

Кроме того, для производства в коммерческих целях больших количеств частиц твердоаморфной дисперсии необходимо использование большого объема растворителя. В обычном способе высушивания распылением больших количеств распыляемого раствора необходимо иметь возможность соблюдать баланс между потребностью в быстром испарении растворителя для образования гомогенной твердоаморфной дисперсии и потребностью в образовании частиц с желательными уровнями остаточного растворителя и рабочими характеристиками.

Наконец, часто желательно утилизировать сушильный газ, такой как азот, который является инертным и уменьшает возможность возгорания или взрыва. Желательно минимизировать использование таких газов вследствие их высокой стоимости, а также минимизировать количество испаряемого растворителя, поскольку в дальнейшем пары таких газов используются.

Соответственно, остается потребность в способе распылительной сушки для приготовления фармацевтической композиции твердоаморфной дисперсии, содержащей лекарственные средства с низкой растворимостью и полимеры, который позволит обеспечить большие количества высушенных распылением твердоаморфных дисперсий, являющихся гомогенными, плотными и имеющими низкое содержание остаточного растворителя.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте представлен включающий следующие стадии способ образования фармацевтической композиции, содержащей твердоаморфную дисперсию, содержащую лекарственное средство и полимер. Представлена сушильная установка, имеющая распылитель, связанный с сушильной камерой, сушильную камеру, имеющую вход и выход. Распыляемый раствор образуется путем растворения лекарственного средства низкой растворимости и полимера в растворителе. (Как описывается ниже, труднорастворимое лекарственное средство имеет низкую растворимость в водных растворах.) Распыляемый раствор распыляется в камеру через распылитель с образованием капель, имеющих средний объем менее 500 мкм. Сушильный газ проходит через вход при скорости потока и температуре T_входа, такой что капли затвердевают быстрее, чем примерно за 20 секунд. Скорость подачи распыляемого раствора составляет по меньшей мере 10 кг/час, регулирование скорости подачи распыляемого раствора и T_входа сушильного газа осуществляется таким образом, что сушильный газ на выходе имеет температуру T_выхода, которая ниже точки кипения растворителя.

Авторами настоящего изобретения выявлено, что несмотря на то, что свойства высушенных распылением дисперсий могут сильно варьировать в зависимости от условий распылительной сушки, тем не менее показано, что температура отработанного сушильного газа на выходе, или T_выхода, является определяющей для создания твердоаморфной дисперсии, являющейся гомогенной, плотной и имеющей низкий объем остаточного растворителя. Таким образом, пропорционально увеличивая объемы распыляемого раствора и объемы сушильного газа, осуществляя распылительную сушку, необходимо регулировать скорости каждого потока для поддерживания значений T_выхода ниже точки кипения растворителя.

Авторы настоящего изобретения выявили, что для образования твердоаморфных дисперсий, являющихся по существу гомогенными, плотными и имеющих низкий остаточный объем растворителя, желательно высушивать распылением распыляемый раствор при относительно прохладных и сухих условиях. Таким образом, в противоположность настоящему изобретению обычные способы распылительной сушки используют условия горячей сушки, быстро испаряющей растворитель. Обычно для получения максимального производства продукта с использованием установки распылительной сушки распылительный раствор подается в установку на пределе вместимости сушильной установки. Так как сушильная установка ограничивает скорость потока сушильного газа, для обеспечения достаточной для испарения растворителя энергии сушильный газ нагревают до очень высоких температур. Как очень подробно описано ниже, авторы настоящего изобретения выявили, что обычные высокотемпературные условия распылительной сушки не способствуют созданию твердоаморфных дисперсий, которые являются гомогенными, плотными и имеющими низкий остаточный объем растворителя. Вместо этого необходимо регулировать температуру сушильного газа на входе и скорость подачи распыляемого раствора для поддерживания относительно прохладных условий в сушильной камере, что определяется температурой T_выхода сушильного газа при выходе. Кроме того, выбирают сухие условия, то есть наличие в сушильной камере достаточного избытка сушильного газа по отношению к растворителю, с тем чтобы испарение растворителя проходило быстро, несмотря на более низкую температуру T_входа сушильного газа на входе. Это приводит к образованию гомогенной твердоаморфной дисперсии с более высоким соотношением лекарственного средства и полимера, чем возможно получить обычными способами производства, что является одним из получаемых в результате преимуществ настоящего способа.

В другом аспекте представлен содержащий следующие стадии способ образования фармацевтической композиции, содержащий твердоаморфную дисперсию, содержащую лекарственное средство и полимер. Представлена сушильная установка, имеющая распылитель, связанный с сушильной камерой, сушильную камеру, имеющую вход и выход. Образование распыляемого раствора происходит путем растворения труднорастворимого лекарственного средства и полимера в растворителе. Распыляемый раствор распыляется в камеру через распылитель с образованием капелек, имеющих средний объем менее 500 мкм. Сушильный газ проходит через вход при такой скорости потока и температуре T_входа, что капельки затвердевают быстрее, чем примерно за 20 секунд. Проходящий через вход сушильный газ дополнительно содержит растворитель в парообразной форме. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего аспекта сушильный газ, выходящий из сушильной камеры через систему накопления растворителя, рециркулирует к входу и система накопления растворителя перед повторным прохождением сушильного газа через вход удаляет из сушильного газа только часть растворителя.

В другом аспекте настоящего изобретения T_выхода от 5 до 25°C ниже точки кипения растворителя и более предпочтительно T_выхода от 10 до 20°C ниже точки кипения растворителя.

В другом аспекте настоящего изобретения T_выхода ниже температуры стеклования твердоаморфной дисперсии на уровне остаточного растворителя твердоаморфной дисперсии при ее выходе из сушильной камеры.

В другом аспекте точка росы растворителя в сушильной камере по существу ниже чем T_выхода и может быть по меньшей мере на 10°C, по меньшей мере на 20°C или даже по меньшей мере на 30°C ниже чем T_выхода.

В другом аспекте настоящего изобретения распыляемый раствор образуется путем смешивания труднорастворимого лекарственного средства, полимера и растворителя в отдельном смесителе, таком как порошковый диспергатор.

В другом аспекте настоящего изобретения распылитель - это сопло высокого давления. В одном варианте осуществления сопло высокого давления образует внутреннюю коническую поверхность, смежную с выходом наконечника для уменьшения скопления высушенного материала по соплу.

В другом аспекте настоящего изобретения распыляемый раствор имеет высокую скорость подачи. Скорость подачи может составлять по меньшей мере 50 кг/час, по меньшей мере 100 кг/час или даже по меньшей мере 200 кг/час. В одном варианте осуществления скорость подачи распыляемого раствора составляет по меньшей мере от 400 до 600 кг/час.

Вышеупомянутые и другие цели, особенности, и преимущества настоящего изобретения будут легко поняты после рассмотрения следующего подробного описания настоящего изобретения.

Фиг. 1 - схематическое изображение системы распылительной сушки.

Фиг. 2 - схематическое изображение смешивающей системы.

Фиг. 3 - изотермическая таблица для примерного набора условий распылительной сушки.

Фиг. 4 - общий вид сопла высокого давления.

Фиг. 5 - вид сопла высокого давления Фиг. 4 в разрезе.

Фиг. 6 - схематический вид газового диспергатора.

Фиг. 7 - схематический вид в разрезе примера сушильной камеры.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам распылительной сушки для образования фармацевтических композиций, содержащих гомогенную твердоаморфную дисперсию труднорастворимого лекарственного средства и полимера, и, в частности, к способам распылительной сушки больших объемов распыляемого раствора для образования твердоаморфной дисперсии в больших количествах. В настоящем способе образование гомогенных твердоаморфных дисперсий начинают с растворения труднорастворимого лекарственного средства и полимера в растворителе для образования распыляемого раствора. Затем быстро удаляют растворитель для образования твердоаморфной дисперсии.

Концентрация лекарственного средства в получаемой дисперсии, образованной способом, раскрываемым в настоящем изобретении, может быть ниже растворимости лекарственного средства в полимере (при комнатной температуре). Такая дисперсия называется термодинамически устойчивой дисперсией и обычно является гомогенной; то есть лекарственное средство по существу гомогенно рассеяно в полимере на молекулярном уровне и таким образом может считаться твердым раствором.

Часто, когда концентрация лекарственного средства в полимере превышает его растворимость, желательно сохранить гомогенность образуемой дисперсии. Такая дисперсия называется термодинамически нестабильной. Ключом к образованию гомогенной твердоаморфной дисперсии, являющейся термодинамически нестабильной, является быстрое удаление растворителя. Если временной масштаб удаления растворителя из распыляемого раствора короче временного масштаба, при котором фаза лекарственного средства и полимера отделяются от распыляемого раствора по мере испарения растворителя, то возможно образование гомогенной твердоаморфной дисперсии даже тогда, когда концентрация лекарственного средства в полимере превышает его растворимость и вследствие этого дисперсия термодинамически нестабильна. Однако скорость, с которой происходит удаление растворителя, сильно влияет на физические свойства получаемой твердоаморфной дисперсии. Ниже более подробно описываются желательные свойства твердоаморфной дисперсии и условия распылительной сушки, необходимые для достижения этих свойств.

ТВЕРДОАМОРФНЫЕ ДИСПЕРСИИ

I. Желательные свойства твердоаморфных дисперсий

Чтобы достичь повышения концентрации труднорастворимого лекарственного средства в водных условиях использования, твердоаморфная дисперсия должна обладать рядом свойств. Водные условия использования могут быть как условиями использования in vitro, такими как среда испытания на растворимость, так и условиями использования in vivo, такими как желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Ниже более подробно описывается степень повышения концентрации растворенного лекарственного средства, но в целом введение дисперсии в водных условиях использования обеспечивает по меньшей мере временную концентрацию растворенного лекарственного средства в условиях использования, которая является большей, чем растворимость прозрачной формы лекарственного средства в условиях использования. Твердоаморфная дисперсия, которая обеспечивает повышение концентрации в условиях использования, имеет следующие характеристики: (1) твердая дисперсия "по существу гомогенна"; (2) лекарственное средство "по существу аморфно"; (3) твердая дисперсия имеет относительно высокое содержание лекарственного средства и (4) твердая дисперсия имеет низкое остаточное содержание растворителя.

1. По существу гомогенна

Используемое в настоящем изобретении понятие "по существу гомогенна" означает, что количество лекарственного средства, присутствующего в относительно чистых аморфных участках в пределах твердоаморфной дисперсии, относительно мало, порядка менее 20%. Предпочтительным является количество лекарственного средства, присутствующего в чистых аморфных участках, составляющего менее 10% от общего количества лекарственного средства. В дисперсиях, по существу являющихся гомогенными, лекарственное средство диспергировано настолько, насколько возможно гомогенно во всем полимере, и может считаться твердым раствором лекарственного средства, диспергированного в полимере/полимерах. Несмотря на то, что в дисперсии могут находиться некоторые участки, богатые лекарственным средством, является предпочтительным, что сама дисперсия имеет температуру стеклования (T_с), которая показывает, что дисперсия по существу гомогенна. В противоположность этому простая физическая смесь частиц чистого аморфного лекарственного средства и частиц чистого аморфного полимера в целом показывает две различающиеся T_с, одна из которых - это температура стеклования лекарственного средства, а другая принадлежит полимеру. Используемая в настоящем изобретении T_с - это характеристическая температура, при которой стеклообразный материал при постепенном нагревании претерпевает относительно быстрое (например, от 10 до 100 секунд) изменение физических свойств от стеклообразного состояния до резиноподобного состояния.

Для сохранения гомогенности твердоаморфной дисперсии в течение какого-либо времени желательно, чтобы T_с твердоаморфной дисперсии была выше, чем окружающая температура хранения. Текучесть лекарственного средства в твердоаморфной дисперсии зависит от T_с твердоаморфной дисперсии. Текучесть относится к способности лекарственного средства к диффузии через твердый материал. При высокой текучести лекарственного средства в твердоаморфной дисперсии лекарственное средство из гомогенного твердого раствора лекарственного средства и полимера может отделяться на фазы с образованием отдельных участков, богатых лекарственным средством. В свою очередь, такие отдельные участки, богатые лекарственным средством, могут кристаллизоваться. В таких случаях получаемая негомогенная дисперсия стремится обеспечить более низкие, относительно гомогенной твердоаморфной дисперсии, концентрации лекарственного средства, растворенного в водном растворе, и снизить биодоступность. Текучесть лекарственного средства резко уменьшается, когда T_с твердоаморфной дисперсии превышает температуру окружающей среды. В частности, предпочтительно, что T_с твердоаморфной дисперсии составляет по меньшей мере 40°C и предпочтительно по меньшей мере 60°C. Так как T_с является функцией содержания воды и растворителя в твердоаморфной дисперсии, которая в свою очередь является функцией относительной влажности (ОВ), при которой находится твердоаморфная дисперсия, эти значения Т_с относятся к Т_с твердоаморфной дисперсии, содержащей воду в количестве, которое находится в равновесии с ОВ, эквивалентной установившейся во время хранения. Предпочтительно T_с твердоаморфной дисперсии составляет по меньшей мере 40°C и предпочтительно по меньшей мере 60°C при измерении при ОВ, равной 50%. Когда само лекарственное средство имеет относительно низкую T_с (около 70°C или ниже), предпочтительно, что полимер дисперсии имеет T_с по меньшей мере 40°C при ОВ, равной 50%, предпочтительно по меньшей мере 70°C и более предпочтительно выше 100°C.

2. По существу аморфно

Вместе с тем лекарственное средство в дисперсии "по существу аморфно." Используемый в настоящем изобретении термин "по существу аморфно" означает, что количество лекарственного средства в аморфной форме составляет по меньшей мере 75 мас.%; то есть количество присутствующего кристаллического лекарственного средства не превышает примерно 25 мас.%. Более предпочтительно, лекарственное средство в дисперсии "почти полностью аморфно" и это означает, что, по меньшей мере, 90 мас.% лекарственного средства находится в аморфной форме или что количество лекарственного средства в кристаллической форме не превышает 10 мас.%. Количества кристаллического лекарственного средства могут быть измерены порошковой рентгенодифракцией, растровой электронной микроскопией (РЭМ), дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) или любым другим стандартным методом количественного измерения.

Для получения максимального уровня концентрации растворенного лекарственного средства и повышения биодоступности, в частности после хранения в течение долгого времени перед применением, предпочтительно, что лекарственное средство как можно дольше остается в аморфном состоянии. Авторы настоящего изобретения выявили, что наилучшим образом этого можно достичь, когда температура стеклования твердоаморфной дисперсии Т_с по существу выше температуры хранения дисперсии, как описано выше.

3. Количество лекарственного средства

Чтобы уменьшить количество неактивного материала при дозировании, обычно желательно, чтобы лекарственное средство присутствовало в твердоаморфной дисперсии в максимально возможном количестве и при этом дисперсия сохраняла эффективность (например, при дозировании у животных, таких как млекопитающие, повышалась концентрация растворенного лекарственного средства в условиях использования и биодоступность). Количество лекарственного средства относительно количества полимера, присутствующего в твердоаморфной дисперсии настоящего изобретения, зависит от лекарственного средства и полимера. Часто количество присутствующего лекарственного средства превышает растворимость лекарственного средства в полимере. Настоящее изобретение позволяет лекарственному средству присутствовать в твердоаморфной дисперсии в количестве, на уровень превышающем его растворимость в полимере, оставаясь в то же время гомогенно диспергированным. По соотношению веса лекарственного средства и полимера количество лекарственного средства может широко варьировать от примерно 0,01 до примерно 49 (например, от 1 мас.% лекарственного средства до 98 мас.% лекарственного средства). Однако в большинстве случаев предпочтительно, что соотношение лекарственное средство/полимер составляет, по меньшей мере, примерно 0,05 (4,8 мас.% лекарственного средства), более предпочтительно, по меньшей мере, 0,10 (9 мас.% лекарственного средства) и даже более предпочтительно, по меньшей мере, около 0,25 (20 мас.% лекарственного средства). В зависимости от выбора лекарственного средства и полимера возможны более высокие соотношения, такие как, по меньшей мере 0,67 (40 мас.% лекарственного средства). Однако в некоторых случаях степень повышения концентрации снижается при высоком содержании лекарственного вещества и, таким образом, соотношение лекарственное средство/полимер для некоторых дисперсий может быть меньше чем около 2,5 (71 мас.% лекарственного средства) и может быть даже меньше чем около 1,5 (60 мас.% лекарственного средства).

Кроме того, предпочтительно, что в дисперсии относительно других наполнителей имеется большое количество лекарственного средства и полимера. Лекарственное средство и полимер вместе предпочтительно составляют по меньшей мере 80 мас.% дисперсии и могут составлять по меньшей мере 90 и до 100 мас.% твердоаморфной дисперсии.

4. Низкое остаточное содержание растворителя

Твердоаморфная дисперсия также имеет низкое остаточное содержание растворителя. Под остаточным содержанием растворителя подразумевается количество растворителя, присутствующего в твердоаморфной дисперсии после распылительной сушки непосредственно на выходе из распылительной сушилки. Присутствие растворителя в дисперсии снижает температуру стеклования дисперсии. Таким образом, текучесть лекарственного средства в дисперсии и, следовательно, ее склонность к фазовому разделению и кристаллизации снижается с уменьшением количества остаточного растворителя в твердоаморфной дисперсии. В целом остаточное содержание растворителя в твердоаморфной дисперсии должно быть меньше чем около 10 мас.%, предпочтительно меньше чем около 5 мас.% и наиболее предпочтительно меньше чем 3 мас.%.

II. Желательный размер и плотность дисперсии

В дополнение к вышеописанным свойствам, для твердоаморфных дисперсий также желательно иметь некоторые характеристики, облегчающие обработку и проведение процесса. Дисперсии должны иметь следующие характеристики, облегчающие обработку: (1) дисперсии не должны быть слишком маленькими; и (2) дисперсии должны быть плотными.

1. Размер

В целом твердоаморфные дисперсии, образованные распылительной сушкой, выходят из сушильной камеры в виде маленьких частиц. Несмотря на то, что частицы маленького размера в некоторых случаях могут способствовать проведению растворения, очень маленькие частицы, в частности пылевидная фракция (например, меньше чем около 1 мкм в диаметре), могут вызывать трудности в обработке и проведении процесса. В целом средний размер частиц должен быть меньше чем 500 мкм в диаметре и более предпочтительно меньше чем 200 мкм в диаметре и наиболее предпочтительно меньше чем 100 мкм в диаметре. Предпочтительный диапазон значений диаметра частиц - от около 1 до около 100 мкм и более предпочтительно от около 5 мкм до около 80 мкм. Измерить размер частиц можно с использованием общепринятых технологий, таких как использование аппарата лазерного рассеяния Malvern.

Твердоаморфные дисперсии предпочтительно имеют относительно узкое распределение частиц по размерам, чтобы минимизировать фракцию очень маленьких (менее 1 мкм) частиц. Частицы могут иметь интервал меньше или равный 3 и более предпочтительно меньше или примерно равный 2,5. Используемый в настоящем изобретении "Интервал" определяется как

в которой D₁₀ - диаметр, соответствующий диаметру частиц, которые составляют 10% общего объема, содержащего частицы равного или меньшего диаметра, D₅₀ - диаметр, соответствующий диаметру частиц, которые составляют 50% общего объема, содержащего частицы равного или меньшего диаметра, и D₉₀ - диаметр, соответствующий диаметру частиц, которые составляют 90% общего объема, содержащего частицы равного или меньшего диаметра.

2. Плотность

Частицы должны также быть достаточно плотными, чтобы облегчить обработку и последующее проведение процессов в ходе типовых процессов, таких как сухое смешивание, влажное или сухое гранулирование, наполнение капсул или прессование таблеток. Плотность частиц твердоаморфных дисперсий должна составлять по меньшей мере 0,1 г/см³. Плотность может быть измерена путем отбора репрезентативного образца, определения массы и последующего определения объема образца в градуированном цилиндре. Частицы имеют предпочтительную плотность по меньшей мере 0,15 г/см³ и более предпочтительно более 0,2 г/см³. Другими словами, насыпной удельный объем частиц должен быть не более 10 г/см³, предпочтительно менее 6,7 г/см³ и предпочтительно менее 5 г/см³. Частицы могут иметь выявляемый удельный объем менее или равный примерно 8 г/см³, более предпочтительно менее 5 г/см³ и наиболее предпочтительно менее или равный примерно 3,5 г/см³. Частицы могут иметь коэффициент Hausner меньше или равный примерно 3 и более предпочтительно меньше или равный примерно 2 (коэффициент Hausner - это отношение насыпного удельного объема к выявляемому удельному объему).

СПОСОБ РАСПЫЛИТЕЛЬНОЙ СУШКИ

Термин «распылительная сушка» является общеупотребимым и в широком смысле относится к способам, касающимся разбивания жидких смесей на маленькие капельки (распыление) и быстрого удаления из капелек растворителя в емкости с большой движущей силой для испарения растворителя. Примерная система распылительной сушки схематично показана на фиг. 1. Система распылительной сушки 10 включает в себя резервуары или бункеры для лекарственного средства - 12, полимера - 14 и растворителя - 16. Система 10 включает в себя резервуар 16 для смешивания распыляемого раствора с использованием миксера 20. Распыляемый раствор содержит растворенное лекарственное средство и полимер в растворителе. Резервуар с растворителем 22 может необязательно использоваться в ходе процесса как вспомогательный. Резервуар 18 связан через подающую линию 24, имеющую насос 26, с сушильной камерой 28. Подающая линия 24 связана с распылителем 30, расположенным сверху камеры 28. Распылитель 30 разбивает распыляемый раствор на пылевидные капельки в сушильной камере 28. Сушильный газ, такой как азот, также поступает в камеру через газовый диспергатор 32. Сушильный газ поступает в сушильную камеру 28 через вход 34. Растворитель испаряется из капелек внутри камеры 28 с формированием частиц твердоаморфной дисперсии лекарственного средства и полимера. Частицы твердоаморфной дисперсии и отработанный сушильный газ (к этому моменту охлажденный сушильный газ и испарившийся растворитель) выходят из сушильной камеры 28 из выхода 36 на дне сушильной камеры 28. Частицы твердоаморфной дисперсии могут быть отделены от отработанного газа посредством циклона 38 или другого накопительного устройства.

Выбор распыляемого раствора и условий сушки необходимо проводить с учетом баланса разнообразных факторов. Во-первых, распыляемый раствор и условия сушки должны приводить к получению по существу гомогенных твердоаморфных дисперсий, имеющих вышеописанные физические характеристики. Во-вторых, распыляемый раствор и условия сушки также должны обеспечить эффективное производство таких дисперсий в больших объемах распыляемого раствора. Ниже более подробно описаны характеристики распыляемого раствора и условий сушки, необходимые для достижения этих двух целей.

I. Распыляемый раствор

Распыляемый раствор устанавливает содержание лекарственного средства в получаемой твердоаморфной дисперсии и также влияет на гомогенность твердоаморфной дисперсии и эффективность производства дисперсии. Распыляемый раствор содержит по меньшей мере лекарственное средство, полимер и растворитель.

1. Количество лекарственного средства и полимера

Относительные количества лекарственного средства и полимера, растворенного в растворителе, выбираются с тем, чтобы на выходе получить желаемое соотношение лекарственного средства и полимера в получаемой твердоаморфной дисперсии. Например, если желательно получение дисперсии, имеющей соотношение лекарственное средство/полимер 0,33 (25 мас.% лекарственного средства), в этом случае распыляемый раствор содержит 1 часть лекарственного средства и 3 части полимера, растворенного в растворителе.

Общее содержание растворенной твердой фазы в распыляемом растворе предпочтительно является достаточно высоким, с тем чтобы распыление раствора приводило к эффективному производству твердоаморфной дисперсии. Общее содержание растворенной твердой фазы относится к количеству лекарственного средства, полимера и других наполнителей, растворенных в растворителе. Например, для образования распыляемого раствора, содержащего 5 мас.% растворенной твердой фазы и приводящего к получению твердоаморфной дисперсии, содержащей 25 мас.% лекарственного средства, распыляемый раствор должен бы был содержать 1,25 мас.% лекарственного средства, 3,75 мас.% полимера и 95 мас.% растворителя. Лекарственное средство может быть растворено в распыляемом растворе до предела растворимости; однако растворенное количество обычно составляет менее 80% растворимости лекарственного средства в распыляемом растворе при температуре раствора перед распылением. Содержание растворенной твердой фазы может варьировать от 0,2 до 30 мас.% в зависимости от растворимости лекарственного средства и полимера в растворителе. Для препаратов, имеющих хорошую растворимость в растворителе, содержание растворенной твердой фазы в распыляемом растворе предпочтительно составляет по меньшей мере 3 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 10 мас.%. Однако содержание растворенной твердой фазы не должно быть слишком высоким, иначе распыляемый раствор может оказаться слишком вязким для эффективного распыления на маленькие капельки. Вязкость распыляемого раствора может варьировать от около 0,5 до около 50000 сП и более типично от 10 до 2000 сП.

2. Выбор растворителя

Во-вторых, растворитель выбирается с тем, чтобы на выходе получить по существу гомогенную дисперсию с низким остаточным уровнем растворителя. Растворитель выбирается на основе следующих характеристик: (1) по отношению к растворителю и лекарственное средство, и полимер растворимы и предпочтительно имеют высокую растворимость; (2) растворитель является относительно летучим и (3) в процессе удаления растворителя происходит гелеобразование раствора. Предпочтительно растворимость лекарственного средства в растворе является достаточно высокой для того, чтобы лекарственное средство оставалось растворимым в содержащейся твердой фазе, в которой происходит гелеобразование раствора.

a. Характеристики растворимости

Чтобы получить дисперсии, которые являются почти полностью аморфными и по существу гомогенными, растворитель выдает распыляемый раствор, в котором и полимер, и лекарственное средство являются и растворимыми и предпочтительно высокорастворимыми. Лекарственное средство и полимер предпочтительно должны быть полностью растворены в растворителе распыляемого раствора перед распылением. Это становится возможным путем тщательного, на молекулярном уровне, перемешивания полимера, лекарственного средства и растворителя. Предпочтительно растворимость лекарственного средства в растворителе при 25°C составляет по меньшей мере 0,5 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 2,0 мас.% и более предпочтительно по меньшей мере 5,0 мас.%.

Полимер должен быть также высокорастворимым в растворителе. Однако для полимеров это наилучшим образом определяется природой образуемого раствора. В идеале выбирается растворитель, который растворяет полимер достаточно для того, чтобы полимер сильно не агрегировался и образовывал оптически прозрачный раствор. Агрегация полимера определяется по тому, насколько раствор является мутным или непрозрачным при высокой степени агрегации и по рассеиванию раствором большого количества света. Таким образом, как общепринято специалистами в данной области техники, приемлемость растворителя можно определить по измерению мутности раствора или по уровню рассеяния света. Например, ацетон является хорошим растворителем выбора для полимера гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцината (ГПМЦАС), образующим прозрачный раствор при растворении полимера. Напротив, чистый этанол является неудачным вариантом для ГПМЦАС по фактическому содержанию растворенной твердой фазы, так как только малая часть (примерно от 20 до 30 мас.%) ГПМЦАС растворяется в этаноле. Характер окончательной гетерогенной смеси, получаемой при использовании этанола в качестве растворителя, демонстрирует это явление: прозрачный раствор находится над непрозрачным раствором гелеобразного нерастворенного полимера. Хорошая растворимость приводит также к другому свойству, относящемуся к нижеописанному, а именно гелеобразованию. При слабой растворимости полимера происходит преципитация (преимущественно разделение на бедную растворителем твердую фазу и бедный полимером раствор, а не гелеобразование, то есть сохранение в виде жидкости с высокой вязкостью или твердого однофазного (полимер и растворитель) материала.

Растворители, подходящие для распылительной сушки, могут иметь любой состав, в котором лекарственное средство и полимер являются взаимно растворимыми. Предпочтительные ра