Производные n-((3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-1-ил)ацетил)гуанидина в качестве ингибиторов nhe-1 для лечения инфаркта и стенокардии

Производные n-((3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-1-ил)ацетил)гуанидина в качестве ингибиторов nhe-1 для лечения инфаркта и стенокардии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям изоиндолона формулы I

Предложенные соединения являются подходящими в качестве противоаритмических лекарственных средств с кардиозащитным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта и для лечения стенокардии. Они также ингибируют превентивным способом патофизиологические процессы, связанные с развитием нарушений, вызванных ишемией, в частности возникновение вызванной ишемией сердечной аритмии и сердечной недостаточности.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I, в которой:

R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкенил, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, алкинил, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, арил, гетероарил, F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, алкиламино, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, NRaRb, алкилкарбониламино, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, ОН, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, S(O)_nR7, CO₂H, алкоксикарбонил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилкарбонил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CONH₂, CONRaRb, CN, полифторалкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, полифторалкокси, имеющий 1,2 или 3 атома углерода, или SO₃H;

R1 и R2, сами по себе, необязательно замещены линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

n равно нулю, 1 или 2

R3 представляет собой водород, арил, гетероарил, группу типа Alk-R8 или циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

где циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br или I,

Alk представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи,

R8 представляет собой водород, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, полифторалкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, гетероарил, ОН, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CO₂H, CONH₂, CONRaRb, NH₂, алкиламино, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода или NRaRb;

R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или линейный или разветвленный алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R7 представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или альтернативно Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно содержащий другой гетероатом, выбранный из O, S или N;

и их рацемическим смесям, энантиомерам и диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтение отдано соединениям формулы I, в которых значения являются следующими:

R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, F, Cl, Br, I, NH₂, алкиламино, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, NRaRb, алкилкарбониламино, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, ОН, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CO₂H, алкоксикарбонил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, полифторалкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, полифторалкокси, имеющий 1,2 или 3 атома углерода, или SO₃H,

R1 и R2, сами по себе, необязательно замещены линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R3 представляет собой группу типа Alk-R8 или циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

где циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl или Br,

Alk представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи,

R8 представляет собой водород, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, полифторалкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил или гетероарил;

R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или линейный или разветвленный алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно содержащий другой гетероатом, выбранный из O, S и N,

и их рацемическим смесям, энантиомерам и диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

Особое предпочтение отдано соединениям формулы I, в которых значения являются следующими;

R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, F, Cl, Br, I, OH, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, полифторалкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или полифторалкокси, имеющий 1,2 или 3 атома углерода, R1 и R2, сами по себе, необязательно замещены линейным или разветвленным алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R3 представляет собой группу типа Alk-R8 или циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

где циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из F или Cl,

Alk представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи,

R8 представляет собой водород, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, или полифторалкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или линейный или разветвленный алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

и их рацемическим смесям, энантиомерам и диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте соединения формулы I являются такими, как определено выше, и R3 представляют собой атом водорода, арильную или гетероарильную группу или цепь типа Alk-R8, где Alk представляет собой цепь, состоящую из 1-5 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, и R8 представляет собой атом водорода, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С1-С4)полифторалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, гидроксильную группу, (С1-С4)алкоксигруппу, карбоксильную группу, карбоксамидную группу, аминогруппу, (С1-С4)алкиламиногруппу или группу NRaRb.

В одном варианте соединения формулы I являются такими, как определено выше, и R4 представляет собой атом водорода. В другом варианте R5 представляет собой атом водорода.

Отдельное предпочтение отдано соединениям формулы I, отличающимся тем, что они выбраны из группы, включающей:

N-[2-(2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-2-метилпропионил]гуанидин,

N-[2-(2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-2-метилпропионил]гуанидин,

N-[(3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-изобутил-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(4-амино-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-амино-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-амино-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(7-амино-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(4-гидрокси-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-гидрокси-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-гидрокси-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(7-гидрокси-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(4,7-дихлор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(4-фтор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-фтор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-фтор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(4,5-дифтор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6,7-дифтор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(4-карбокси-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-карбокси-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-карбокси-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(7-карбокси-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-изобутил-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

и их рацемические смеси, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Другое предпочтение отдано соединениям формулы I, отличающимся тем, что они выбраны из группы, включающей:

N-[(2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-этил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(3-оксо-2-пропил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[2-(3-оксо-2-пропил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)пропионил]гуанидин,

N-[(2-изопропил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[2-(2-бутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)пропионил]гуанидин,

N-[(2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[2-(2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)пропионил]гуанидин,

N-[(2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-бензил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-изобутил-4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-изобутил-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-изобутил-6-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-трет-бутил-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-трет-бутил-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-изобутил-5-изопропокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-хлор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-хлор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-хлор-2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-хлор-2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-хлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-хлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5,6-дихлор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(7-фтор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(4,7-дифтор-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(5-бром-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(6-бром-2-изобутил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-изобутил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-изобутил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-циклопропилметил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(2-циклопропилметил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-6-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-5-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(3-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(3-оксо-6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-5-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[(3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-6-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

[1-(2-гуанидино-1-метил-2-оксоэтил)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусная кислота,

N-{2-[3-оксо-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]пропионил}гуанидин,

N-[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)пропионил]гуанидин,

N-{2-[6-метансульфонил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

N-[2-(2-циклопропилметил-6-метансульфонил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидиний,

N-{2-[5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

N-{2-[5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

N-[2-(5,6-дихлор-2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-[2-(5,6-дихлор-2-циклопропил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

N-{2-[5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

N-{2-[5,6-дифтор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

и их рацемические смеси, энантиомеры и диастереоизомеры, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одно другое предпочтение отдано соединениям формулы I, отличающимся тем, что они выбраны из группы, включающей:

(R)-N-{2-[6-метансульфонил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(S)-N-{2-[6-метансульфонил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(R)-N-[2-(2-циклопропилметил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(S)-N-[2-(2-циклопропилметил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(R)-N-{2-[5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(S)-N-{2-[5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(R)-N-{2-[5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(S)-N-{2-[5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(R)-N-[2-(5,6-дихлор-2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(S)-N-[2-(5,6-дихлор-2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(R)-N-[2-(5,6-дихлор-2-циклопропил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(S)-N-[2-(5,6-дихлор-2-циклопропил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(R)-N-{2-[5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(S)-N-{2-[5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(R)-N-{2-[3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-6-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(S)-N-{2-[3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-6-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(R)-N-{2-[3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-5-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(S)-N-{2-[3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-5-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(R)-N-[2-(6-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(S)-N-[2-(6-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(R)-N-[2-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(S)-N-[2-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(R)-N-{2-[3-оксо-6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(S)-N-{2-[3-оксо-6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(R)-N-{2-[3-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(S)-N-{2-[3-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(R)-N-{2-[6-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(S)-N-{2-[6-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(R)-N-{2-[5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(S)-N-{2-[5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]ацетил}гуанидин,

(R)-N-[2-(6-хлор-2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(S)-N-[2-(6-хлор-2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(R)-N-[2-(5-хлор-2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

(S)-N-[2-(5-хлор-2-циклопропилметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)ацетил]гуанидин,

и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры.

Если соединения изобретения содержат один или более асимметрических центров, они независимо друг от друга могут иметь S- и R-конфигурацию. Соединения могут быть в форме оптических изомеров, диастереоизомеров, рацематов или их смесей в любом соотношении.

Настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений формулы I.

Алкильные радикалы могут представлять собой прямую или разветвленную цепь. Указанное относится и к тем случаям, если они имеют заместители или встречаются в качестве заместителей других радикалов, например в алкиламино, алкилкарбониламино, алкокси, алкоксикарбонильном, алкилкарбонильном, полифторалкильном или полифторалкоксирадикалах. Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), втор-бутил (=1-метилпропил), трет-бутил (=1,1-диметилэтил) или пентил. Предпочтительные алкильные радикалы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и изобутил. Один или более, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов водорода в алкильных радикалах могут быть замещены атомами фтора с образованием полифторалкильных радикалов. Примеры таких радикалов включают дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил; 3,3,3-трифторпропил; 3,3,3-трифторбутил, 4,4,4-трифторбутил. Полифторалкоксирадикалы представляют собой алкоксирадикалы, содержащие 1-3 атома углерода, замещенные 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомами фтора, в частности трифторметокси.

Примеры циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Один или более, например 1 или 2 атома водорода в циклоалкильных радикалах могут быть замещены атомами фтора, хлора, брома или иода, в частности атомами фтора. Замещенные циклоалкильные радикалы могут быть замещены в любых положениях.

Алкенильные радикалы содержат 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и 1,2 или 3 сопряженных или несопряженных двойных связей в прямой или разветвленной цепи. Алкинильные радикалы содержат 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и 1,2 или 3 сопряженных или несопряженных тройных связей в прямой или разветвленной цепи.

Арильные радикалы выбраны из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила и инденила. Замещенные арильные радикалы могут быть замещены в любых положениях.

Гетероарильные радикалы представляют собой моноциклические или бициклические ароматические 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членные циклические соединения, в которых 1, 2, 3 или 4 кольцевых атомов представляют собой атомы кислорода, атомы серы или атомы азота, например 1,2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или комбинацию различных гетероатомов. Гетероарильные радикалы могут быть присоединены через любое положение, например положение 1, положение 2, положение 3, положение 4, положение 5, положение 6, положение 7 или положение 8. Примеры гетероарилов представляют собой фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил, в частности тиазолил, тиенил, пирролил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, тетразолил и триазолил. Замещенные гетероарильные радикалы могут быть замещены в любых положениях.

Соединения формулы I ингибируют клеточный антипорт натрий-протон (Na⁺/H⁺-обмен, NHE), в частности они ингибируют подтип NHE1. Вследствие ингибирующих свойств в отношении NHE, соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики и лечения заболеваний, вызванных активацией NHE или активированным NHE, и заболеваний, вызванных вторично нарушением, связанным с NHE.

Поскольку ингибиторы NHE предпочтительно действуют через их влияние на регуляцию клеточного рН, они могут быть обычно выгодно объединены с другими соединениями, которые регулируют внутриклеточный рН, при этом подходящие для комбинации партнеры представляют собой ингибиторы ферментной группы карбонат-дегидратазы, ингибиторы систем, переносящих бикарбонат-ионы, таких как котранспортер бикарбоната натрия (NBC) или натрийзависимого обмена хлорид-бикарбонат (NCBE), и ингибиторы NHE с ингибирующим действием в отношении других подтипов NHE, потому что через них можно усилить или модулировать фармакологически релевантные эффекты регулирования рН представленных в данном описании ингибиторов NHE.

Применение соединений изобретения относится к профилактике и лечению острых и хронических заболеваний в ветеринарии и медицине, в частности в медицине.

Таким образом, ингибиторы NHE изобретения являются подходящими для лечения заболеваний, вызванных ишемией и реперфузией.

Представленные в данном описании соединения являются подходящими в качестве противоаритмических лекарственных средств вследствие их фармакологических свойств.

Благодаря их кардиозащитному компоненту ингибиторы NHE формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли являются в значительной степени подходящими для профилактики инфаркта и лечения инфаркта и для лечения стенокардии, при этом в указанных случаях они также превентивно ингибируют или в значительной степени ослабляют патофизиологические процессы, связанные с развитием нарушений, вызванных ишемией, в частности возникновение вызванной ишемией сердечной аритмии. Благодаря их защитному действию против патологических гипоксических и ишемических состояний соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли, используемые в соответствии с изобретением, вследствие ингибирования механизма Na⁺/H⁺ клеточного обмена, могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения всех вызванных ишемией острых или хронических нарушений или заболеваний, вызванных первично или вторично.

Данное изобретение также относится к применению указанных соединений в качестве лекарственных средств при хирургических вмешательствах. Поэтому соединения могут быть использованы во время трансплантации органов; при этом соединения могут быть использованы для защиты органов донора перед удалением и во время удаления, для защиты удаленных органов, например во время обработки или их хранения в физиологических растворах и во время переноса в организм реципиента.

Соединения изобретения являются также ценными лекарственными средствами с защитным действием при проведении ангиопластических хирургических операций, например на сердце, а также на периферических органах и сосудах.

Выявлено, что соединения изобретения являются исключительно эффективными лекарственными средствами против аритмии, опасной для жизни. Прекращается фибрилляция желудочков сердца, и восстанавливается физиологический синусовый ритм сердца.

Поскольку ингибиторы NHE1 в тканях и органах человека, в частности сердце, эффективно защищают не только от повреждений, вызванных ишемией и реперфузией, но также и от цитотоксического действия лекарственных препаратов, подобных тем, которые используются, в частности, в терапии рака и терапии аутоиммунных заболеваний, совместное введение с соединениями формулы I и/или их фармацевтически приемлемыми солями является подходящим для ингибирования цитотоксических, в частности кардиотоксических побочных эффектов указанных соединений. Уменьшение цитотоксического действия, в частности кардиотоксичности, в результате комбинированной лекарственной терапии, включающей использование ингибиторов NHE1, дает дополнительную возможность увеличения дозы цитотоксических терапевтических средств и/или пролонгирования лекарственной терапии такими лекарственными средствами. Терапевтическая выгода указанной цитотоксической терапии может быть заметно увеличена за счет комбинации с ингибиторами NHE.

Кроме этого, ингибиторы NHE1 формулы I изобретения и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в том случае, когда имеется избыточное продуцирование гормонов щитовидной железы, поражающее сердце, тиреотоксикоз или внешний приток гормонов щитовидной железы. Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли являются, поэтому подходящими для улучшения качества терапии кардиотоксическими лекарственными препаратами.

В соответствии с их защитным действием против повреждения, вызванного ишемией, соединения изобретения являются также подходящими в качестве лекарственных средств для лечения ишемии нервной системы, в частности центральной нервной системы, при этом они являются подходящими, например, для лечения удара или отека мозга.

Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли являются также подходящими для терапии и профилактики заболеваний и расстройств, вызванных повышенной возбудимостью центральной нервной системы, в частности для лечения эпилептических расстройств, клонических и тонических судорог, состояний психологической депрессии, тревожных расстройств и психоза. В таких случаях раскрытые в данном описании ингибиторы NHE можно использовать в отдельности или в комбинации с другими веществами с антиэпилептической активностью или с противопсихотическими активными ингредиентами или с ингибиторами карбонат-дегидратазы, например с ацетазоламидом, и с другими ингибиторами NHE или натрийзависимого обмена хлорид-бикарбонат (NCBE).

Соединения формулы I в соответствии с изобретением и/или их фармацевтически приемлемые соли дополнительно являются также подходящими для лечения различных типов шока, такого как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шок.

Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также использованы для профилактики и лечения тромботических расстройств, потому что они в качестве ингибиторов способны сами ингибировать агрегацию тромбоцитов. Они, кроме того, способны ингибировать или предотвращать встречающееся после ишемии и реперфузии избыточное высвобождение медиаторов воспаления и коагуляции, в частности фактора Виллебранда и белков тромбообразующего селектина. Таким образом можно уменьшить и устранить патогенное действие значимых тромбообразующих факторов. Ингибиторы NHE настоящего изобретения могут быть поэтому объединены с другими антикоагулянтными и/или тромболитическими активными ингредиентами, такими как, например, рекомбинантный или природный активатор плазминогена ткани, стрептокиназа, урокиназа, ацетилсалициловая кислота, антагонисты тромбина, антагонисты фактора Ха, лекарственные средства с фибринолитической активностью, антагонисты тромбоксанового рецептора, ингибиторы фосфодиэстеразы, антагонисты фактора VIIa, клопидогрел, тиклопидин и т.д. В частности, полезным является совместное применение ингибиторов NHE настоящего изобретения с ингибиторами NCBE и/или с ингибиторами карбонат-дегидратазы, такими как, например, ацетазоламид.

Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли, используемые в соответствии с изобретением, кроме того отличаются сильным ингибирующим действием на пролиферацию клеток, например, пролиферацию фибробласта и пролиферацию клеток гладкой сосудистой мышцы. Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли являются поэтому подходящими в качестве ценных лекарственных средств при заболеваниях, в которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину и, следовательно, могут быть использованы в качестве противоатеросклеротических средств, средств для лечения хронической почечной недостаточности и злокачественных образований.

Было показано, что с помощью ингибиторов NHE подавляется миграция клеток. Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли являются, поэтому подходящими в качестве ценных лекарственных средств при заболеваниях, в которых миграция клеток представляет собой первичную или вторичную причину, таких как, например, злокачественные образования с явной склонностью к метастазу.

Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли дополнительно отличаются способностью замедлять или предотвращать фиброзные расстройства. Поэтому они являются подходящими в качестве превосходных средств для лечения фиброза сердца и фиброза легких, фиброза печени, фиброза почек и других фиброзных расстройств. Следовательно, они могут быть использованы для лечения гипертрофии и гиперплазии органов, например сердца и простаты. Поэтому они являются подходящими для профилактики и лечения сердечной недостаточности (застойной сердечной недостаточности=CHF) и для лечения и профилактики гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Поскольку при гипертензии наблюдается значительное усиление NHE, соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для профилактики и лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых расстройств. В данных случаях они могут быть использованы в отдельности или в подходящей комбинации со средствами и композициями, предназначенными для лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых расстройств. Таким образом, они могут быть объединены, например, с одним или несколькими диуретиками с тиазидоподобными действием, диуретиками, угнетающими реабсорбцию натрия и хлоридов не только в проксимальных и дистальных канальцах, но и в петле Генле, альдостероном и антагонистами псевдоальдостерона, такими как гидрохлортиазид, индапамид, политиазид, фуроземид, пиретанид, тораземид, буметанид, амилорид, триамтерен, спиронолактон или эплерон. Ингибиторы NHE настоящего изобретения могут быть, кроме того, использованы в комбинации с блокаторами кальциевого канала, такими как верапамил, дилтиазем, амлодипин или нифедипин, и с ингибиторами АСЕ, такими как, например, рамиприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл или каптоприл. Дополнительными выгодными партнерами для комбинации являются также бета-блокаторы, такие как метопролол, альбутерол и т.д., антагонисты ангиотензинового рецептора и принадлежащих рецептору подтипов, такие как лозартан, ирбезартан, валзартан; омапатрилат, гемопатрилат, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, агонисты аденозинового рецептора, ингибиторы и активаторы калиевых каналов, такие как глибенкламид, глимепирид, диазоксид, кромакалим, миноксидил и их производные, активаторы калиевого канала, восприимчивые к митохондральному АТФ (канал митоК (АТФ)), ингибиторы Kv 1.5 и т.д.

Выявлено, что ингибиторы NHE1 формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли оказывают значительное противовоспалительное действие и поэтому могут быть использованы в качестве противовоспалительных лекарственных средств. Ингибирование высвобождения медиаторов воспаления в связи с этим заслуживает особого внимания. Следовательно, соединения могут быть использованы в отдельности или в комбинации с противовоспалительным лекарственным средством для профилактики или лечения хронических и острых воспалительных расстройств. Особо полезными для использования в комбинации являются стероидные и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Соединения изобретения могут быть также использованы для лечения расстройств, вызванных простейшими, малярии и кокцидиоза у домашней птицы.

Дополнительно было найдено, что соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли показывают благоприятное воздействие на сывороточные липопротеины. Общепризнанно, что слишком высокие уровни жира в крови, называемые гиперлипопротеинемией, представляют собой существенный фактор риска развития атеросклеротических сосудистых поражений, в частности коронарной болезни сердца. Поэтому снижение повышенного уровня сывороточных липопротеинов имеет исключительную важность для профилактики и регрессии атеросклеротических поражений. Кроме снижения общего содержания сывороточного холестерина, в частности, важным является снижение доли в общем содержании холестерина специфических атерогенных липидных фракций, в частности липопротеинов низкой плотности (LDL) и липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), потому что указанные липидные фракции представляют собой атерогенный фактор риска. И наоборот, защитная функция против коронарной болезни сердца приписывается липопротеинам высокой плотности. Соответственно, гиполипидемические лекарственные средства должны быть способны снижать не только общее содержание холестерина, но в частности содержание фракций VLDL и LDL в сывороточном холестерине. В настоящее время найдено, что ингибиторы NHE1 показывают ценные терапевтически полезные свойства, влияющие на уровни сывороточных липидов. Поэтому они значительно снижают повышенные концентрации сывороточных LDL и VLDL, которые наблюдаются, например, вследствие повышенного потребления богатых холестерином и липидами продуктов или в случаях патологических метаболических изменений, например генетически родственных гиперлипидемий. Следовательно, они могут быть использованы для профилактики и регрессии атеросклеротических поражений устранением этиологического фактора риска. В данном случае включены не только первичные гиперлипидемии, но также некоторые вторичные гиперлипидемии, встречающиеся, например, вместе с диабетом. Кроме этого, соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли приводят к заметному уменьшению инфарктов, вызванных метаболическими расстройствами, и, в частности, к значительному уменьшению размера вызванного инфаркта и его тяжести. Поэтому указанные соединения полезно использовать для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии; для получения лекарственного средства для профилактики атерогенеза; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения атеросклероза, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, вызванных повышенными уровнями холестерина, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, вызванных эндотелиальной дисфункцией, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызванной атеросклерозом гипертензии, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызванных атеросклерозом тромбозов, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызванного гиперхолестеринемией и вызванного эндотелиальной дисфункцией ишемического поражения и постишемической реперфузии, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызванных гиперхолестеринемией и вызванных эндотелиальной дисфункцией сердечных гипертрофий и кардиомиопатий и застойной сердечной недостаточности (CHF), для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызванных гиперхолестеринемией и вызванных эндотелиальной дисфункцией сердечных коронарных вазоспазмов и инфарктов миокарда, для получения лекарственного средства для лечения указанных расстройств в комбинациях с гипотензивными средствами, предпочтительно с ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) и антагонистами ангиотензинового рецептора. Доказано, что комбинация ингибитора NHE формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей с активным ингредиентом, понижающим уровни жира в крови, предпочтительно с ингибитором HMG-CoA редуктазы (например, ловастатином или правастатином), последний из которых оказывает почти гиполипидемическое действие и таким образом усиливает гиполипидемические свойства ингибитора NHE формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, представляет собой полезную комбинацию с усиленным действием и пониженным использованием активного ингредиента.

Таким образом, соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли приводят к эффективной защите против эндотелиального повреждения различного происхождения. Указанная защита сосудов от синдрома эндотелиальной дисфункции означает, что соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли являются ценными лекарственными средствами для профилактики и лечения вазоспазмов коронарных сосудов, периферических сосудистых заболеваний, в частности перемежающейся хромоты, атерогенеза и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка сердца и застойной кардиомиопатии и тромботических заболеваний.

Кр