Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения

Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Приоритет заявляется на основании предварительной заявки на выдачу патента США с регистрационным № 60/348222, поданной 9 ноября 2001 г., и предварительной заявки на выдачу патента США с регистрационным № 60/401408, поданной 5 августа 2002 г., полное описание которых включено в данную заявку в виде ссылки.

Область изобретения

Данное изобретение относится к антагонистам рецептора аденозина A_2B и их применению для лечения млекопитающих при различных патологических состояниях, таких как желудочно-кишечные расстройства, иммунологические расстройства, неврологические расстройства и сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные как гиперпролиферацией клеток, так и апоптозом, и тому подобных. Изобретение также относится к способам получения таких соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Предпосылки создания изобретения

Аденозин является встречающимся в природе нуклеозидом, который оказывает свое биологическое действие посредством взаимодействия с семейством рецепторов аденозина, называемых A₁, A_2A, A_2B и A₃, каждый из которых модулирует важные физиологические процессы. Например, рецепторы аденозина A_2A модулируют вазодилатацию коронарных сосудов, рецепторы A_2B вовлечены в активацию тучных клеток, астму, вазодилатацию, регуляцию роста клеток, функционирование кишечника и модулирование нейросекреции (см. Adenosine A_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45: 198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci. 19: 148-153), и рецепторы аденозина A₃ модулируют процессы пролиферации клеток.

Рецепторы аденозина A_2B распространены повсеместно и регулируют множество биологических активностей. Например, аденозин связывается с рецепторами A_2B на эндотелиальных клетках, стимулируя при этом ангиогенез. Аденозин также регулирует рост популяций гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах. Аденозин стимулирует рецепторы A_2B на тучных клетках, модулируя таким образом реакции гиперчувствительности типа I. Аденозин также стимулирует секреторную активность желудка при связывании с A_2B в кишечнике.

Несмотря на то, что многие из указанных биологических эффектов аденозина необходимы для поддержания нормального гомеостаза ткани, при некоторых физиологических изменениях требуется модулирование его действия. Например, связывание рецепторов A_2B стимулирует ангиогенез в результате стимуляции роста эндотелиальных клеток. Такая активность необходима при заживлении ран, но гиперпролиферация эндотелиальных клеток способствует диабетической ретинопатии. Также нежелательное разрастание кровеносных сосудов происходит при неоплазии. Следовательно, ингибирование связывания аденозина с рецепторами A_2B в эндотелии будет ослаблять или предотвращать гиперваскуляризацию, предотвращая таким образом ретинопатию и ингибируя образование опухолей.

Рецепторы A_2B обнаружены в ободочной кишке в базолатеральных доменах эпителиальных клеток кишечника и, когда на них влияет соответствующий лиганд, они действуют, увеличивая секрецию хлорида, соответственно вызывая диарею, которая является обычным и потенциально летальным осложнением при инфекционных заболеваниях, таких как холера и тиф. Следовательно, антагонисты A_2B можно использовать для блокирования секреции хлоридов в кишечнике и, таким образом, они применимы при лечении воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта, включая диарею.

Нечувствительность к инсулину обостряет диабет и ожирение. Чувствительность к инсулину снижается при взаимодействии аденозина с рецепторами A_2B. Таким образом, блокирование рецепторов аденозина A_2B у больных диабетом или ожирением может помочь пациентам с указанными нарушениями.

Другое неблагоприятное биологическое влияние аденозина, действующего на рецептор A_2B, заключается в сверхстимуляции церебрального IL-6, цитокина, связанного с деменциями и болезнью Альцгеймера. Таким образом, ингибирование связывания аденозина с рецепторами A_2B может ослаблять такие неврологические расстройства, которые вызваны IL-6.

Расстройства, связанные с гиперчувствительностью типа I, такие как астма, сенная лихорадка и атопическая экзема, стимулируются связыванием с A_2B-рецепторами тучных клеток. Следовательно, блокирование указанных рецепторов аденозина может приносить терапевтическую пользу при таких расстройствах.

Существует несколько соединений, используемых в настоящее время для лечения астмы. Например, теофиллин является эффективным противоастматическим средством, даже несмотря на то, что он является плохим антагонистом рецептора аденозина. Однако необходимы значительные уровни для того, чтобы он был эффективным. Кроме того, теофиллин обладает существенными побочными эффектами, большинство из которых обусловлено его действием на ЦНС, отсутствием целебного воздействия при астме и тем фактом, что он неспецифически блокирует все подтипы рецепторов аденозина.

Кроме того, терапия аденозином, таким как аденозин, вводимый путем ингаляции (или аденозинмонофосфат), провоцирует бронхоконстрикция у астматиков, но не в популяции здоровых людей. Известно, что в данный процесс вовлечена активация тучных клеток, так как в ходе процесса высвобождаются медиаторы тучных клеток, включая гистамин, PGD2-β-гексозаминидазу и триптазу, и поскольку процесс можно блокировать специфичными блокаторами гистамина H₁ и кромолин-натрием. Таким образом, имеется существенное отличие пути взаимодействия аденозина с тучными клетками у астматиков, и, следовательно, антагонисты A_2B, в частности, применимы для модулирования функции тучных клеток или активации клеток легкого человека.

Таким образом, требуется получить соединения, которые являются эффективными антагонистами A_2B, полностью или частично избирательными в отношении рецептора A_2B, применимые для лечения различных патологических состояний, связанных с модулированием рецептора A_2B, например, злокачественной опухоли, астмы и диареи.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью данного изобретения является получение антагонистов рецептора A_2B. Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I и формулы II:

Формула I	Формула II

где:

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или группы -D-E, в которой D означает ковалентную связь или алкилен и E означает необязательно замещенную алкоксигруппу, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, при условии, что, когда D является ковалентной связью, E не может быть алкоксигруппой;

R³ означает водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;

X означает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;

Y является ковалентной связью или алкиленом, в котором один атом углерода может быть необязательно заменен -O-, -S- или -NH- и необязательно замещен гидроксильной группой, алкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой или -COR, где R означает гидроксильную группу, алкоксигруппу или аминогруппу;

при условии, что когда необязательно замещающая группа является гидроксильной группой или аминогруппой, она не может располагаться рядом с гетероатомом; и

Z означает необязательно замещенный моноциклический арил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил; или

Z означает водород в том случае, когда X является необязательно замещенным гетероариленом, а Y является ковалентной связью;

при условии, что когда X является необязательно замещенным ариленом, Z является необязательно замещенным моноциклическим гетероарилом.

Второй аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I или формулы II или их смеси и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Третий аспект данного изобретения относится к способу применения соединений формулы I и формулы II для лечения заболевания или состояния млекопитающего, которое можно успешно лечить с помощью антагониста рецептора A_2B, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения формулы I или формулы II или их смеси.

Такие заболевания включают, но не ограничены указанным, по меньшей мере, одно из следующих заболеваний: астму, воспалительные расстройства желудочно-кишечного тракта, включая диарею, сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, неврологические расстройства, такие как старческая деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона и заболевания, связанные с ангиогенезом, например, диабетическую ретинопатию и злокачественную опухоль.

Четвертый аспект данного изобретения относится к способам получения соединений формулы I и формулы II.

Одной предпочтительной группой соединений формул I и II являются соединения, в которых R¹ и R² независимо являются водородом, необязательно замещенным низшим алкилом или группой -D-E, где D означает ковалентную связь или алкилен, а E означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, особенно соединения, в которых R³ является водородом.

В указанной группе первый предпочтительный класс соединений включает соединения, в которых R¹ и R² независимо означают низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, предпочтительно н-попил, и X является необязательно замещенным фениленом. В указанном классе предпочтительным подклассом соединений являются соединения, в которых Y является алкиленом, включая алкилен, в котором атом углерода заменен атомом кислорода, предпочтительно -O-CH₂-, особенно, где кислород является точкой присоединения к фенилену. В данном подклассе предпочтительно Z представляет собой необязательно замещенный оксадиазол, в частности, необязательно замещенный [1,2,4]оксадиазол-3-ил, особенно [1,2,4]оксадиазол-3-ил, замещенный необязательно замещенным фенилом.

Второй предпочтительный класс соединений включает соединения, в которых X является необязательно замещенным 1,4-пиразоленом. В указанном классе предпочтительным подклассом соединений являются соединения, в которых Y является алкиленом, особенно низшим алкиленом, и Z означает водород, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный оксадиазол. В данном подклассе один предпочтительный вариант включает соединения, в которых R¹ представляет собой низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, и R² является водородом. Более предпочтительный вариант включает такие соединения, в которых Y является -(CH₂)- или -CH(CH₃)- и Z означает необязательно замещенный фенил. Другой предпочтительный вариант включает такие соединения, в которых Y является -(CH₂)- или -CH(CH₃)- и Z означает необязательно замещенный оксадиазол, в частности 3,5-[1,2,4]оксадиазол. В данном подклассе также предпочтительными являются такие соединения, в которых R¹ и R² независимо представляют собой низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, особенно н-пропил. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых Y является ковалентной связью, -(CH₂)- или -CH(CH₃)- и Z означает водород или необязательно замещенный фенил, в частности, где Y является ковалентной связью, а Z представляет собой водород.

В настоящее время предпочтительными соединениями являются:

1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-пропил-8-[1-бензилпиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-бутил-8-(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-пропил-8-[1-(фенилэтил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)(1,2,4-оксадиазол-3-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)(1,2,4-оксадиазол-3-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1-бутил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-пиразол-4-ил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-метил-3-втор-бутил-8-пиразол-4-ил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-циклопропилметил-3-метил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-диметил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-метил-1-пропил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-этил-1-пропил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-этил-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(2-метоксифенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]этил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(4-карбоксифенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

2-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил(1,3,7-тригидропурин-8-ил))пиразолил]-2-фенилуксусная кислота;

8-{4-[5-(2-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-{4-[5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион; и

8-{4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион.

Определения и общие параметры

В используемом в данном описании смысле, в общем, подразумевается, что следующие слова и фразы имеют значения, указанные ниже, за исключением того значения, которое указано особо в контексте, в котором они используются.

Термин "алкил" относится к монорадикалу (с одной свободной связью) разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. Примерами указанного термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное.

Термин "замещенный алкил" относится к:

1) алкильной группе, которая определена выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, аминокарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, азидогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксильной группы, кетогруппы, тиокарбонила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, арилтиогруппы, гетероарилтиогруппы, гетероциклилтиогруппы, тиола, алкилтиогруппы, арила, арилоксигруппы, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламиногруппы, гетероарилоксигруппы, гетероциклила, гетероциклооксигруппы, гидроксиаминогруппы, алкоксиаминогруппы, нитрогруппы, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено особо рамками определения, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галогена, CF₃, аминогруппы, замещенной аминогруппы, цианогруппы и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

2) алкильной группе, которая определена выше, цепь в которой прерывается 1-10 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены алкилом, алкоксигруппой, галогеном, CF₃, аминогруппой, замещенной аминогруппой, цианогруппой или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

3) алкильной группе, которая определена выше, которая имеет 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, а также прерывается 1-10 определенными выше атомами.

Термин "низший алкил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Указанный термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-попил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и тому подобное.

Термин "замещенный низший алкил" относится к низшему алкилу, который определен выше, имеющему от 1 до 5 заместителей, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, которые определены для замещенного алкила, или к низшей алкильной группе, которая определена выше, которая прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, определенными для замещенного алкила, или к низшей алкильной группе, которая определена выше, которая имеет 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, а также прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 определенными выше атомами.

Термин "алкилен" относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Данный термин иллюстрируется такими группами, как метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), изомеры пропилена (например, -CH₂CH₂CH₂- и -CH(CH₃)CH₂-) и тому подобное.

Термин "низший алкилен" относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкилен" относится к:

(1) группе алкилена, которая определена выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, аминокарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, азидогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксильной группы, кетогруппы, тиокарбонила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, арилтиогруппы, гетероарилтиогруппы, гетероциклилтиогруппы, тиола, алкилтиогруппы, арила, арилоксигруппы, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламиногруппы, гетероарилоксигруппы, гетероциклила, гетероциклооксигруппы, гидроксиаминогруппы, алкоксиаминогруппы, нитрогруппы, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено особо определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галогена, CF₃, аминогруппы, замещенной аминогруппы, цианогруппы и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

(2) группе алкилена, которая определена выше, которая прерывается 1-20 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или является группами, выбранными из карбонила, карбоксиэфирной группы, карбоксиамида и сульфонила; или

(3) группе алкилена, которая определена выше, которая имеет 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, а также прерывается 1-20 атомами, определенными выше. Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-CH(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH₂-), изомеры 2-карбоксипропилена (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), этоксиэтил (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), этилметиламиноэтил (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-этокси-2-(2-этоксиэтокси)этан (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) и тому подобное.

Термин "аралкил" относится к арильной группе, ковалентно связанной с группой алкилена, где арил и алкилен имеют значения, определенные в данном описании. "Необязательно замещенный аралкил" относится к необязательно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной группой алкилена. Примерами таких аралкильных групп являются бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и тому подобное.

Термин "алкоксигруппа" относится к группе R-O-, где R означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил или R является группой -Y-Z, в которой Y является необязательно замещенным алкиленом и Z является необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом или необязательно замещенным циклоалкенилом, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил имеют значения, определенные в данном описании. Предпочтительной алкоксигруппой является необязательно замещенный алкил-O- и включает в качестве примера метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, трет-бутокси-, втор-бутокси-, н-пентокси-, н-гексокси-, 1,2-диметилбутокси-, трифторметоксигруппы и тому подобное.

Термин "алкилтиогруппа" относится к группе R-S-, где R означает группу, определенную для алкоксигруппы.

Термин "алкенил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, предпочтительно содержащей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и имеющей 1-6, предпочтительно 1 двойную связь (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил (-CH=CH₂), 1-пропилен или аллил (-CH₂CH=CH₂), изопропилен (-C(CH₃)=CH₂), бицикло[2.2.1]гептен и тому подобное. В том случае, когда алкенил связан с азотом, двойная связь не может быть в альфа-положении по отношению к азоту.

Термин "низший алкенил" относится к алкенилу, который определен выше, содержащему от 2 до 6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, которая определена выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, аминокарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, азидогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксильной группы, кетогруппы, тиокарбонила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, арилтиогруппы, гетероарилтиогруппы, гетероциклилтиогруппы, тиола, алкилтиогруппы, арила, арилоксигруппы, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламиногруппы, гетероарилоксигруппы, гетероциклила, гетероциклооксигруппы, гидроксиаминогруппы, алкоксиаминогруппы, нитрогруппы, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено особо определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галогена, CF₃, аминогруппы, замещенной аминогруппы, цианогруппы и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "алкинил" относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно содержащего от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и имеющего, по меньшей мере, 1 и, предпочтительно, 1-6 положений ненасыщенности ацетилена (тройной связи). Предпочтительные алкинильные группы включают этинил, (-CCH), пропаргил (или проп-1-ин-3-ил, -CH₂CCH) и тому подобное. В том случае, когда алкинил связан с азотом, тройная связь не может быть в альфа-положении по отношению к азоту.

Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, которая определена, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, аминокарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, азидогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксильной группы, кетогруппы, тиокарбонила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, арилтиогруппы, гетероарилтиогруппы, гетероциклилтиогруппы, тиола, алкилтиогруппы, арила, арилоксигруппы, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламиногруппы, гетероарилоксигруппы, гетероциклила, гетероциклооксигруппы, гидроксиаминогруппы, алкоксиаминогруппы, нитрогруппы, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено особо определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галогена, CF₃, аминогруппы, замещенной аминогруппы, цианогруппы и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "аминокарбонил" относится к группе -C(O)NRR, где каждый R независимо означает водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе R-группы связаны с образованием гетероциклической группы (например, морфолиногруппы). Если не ограничено особо определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галогена, CF₃, аминогруппы, замещенной аминогруппы, цианогруппы и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "ациламиногруппа" относится к группе -NRC(O)R, где каждый R независимо означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если не ограничено особо определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галогена, CF₃, аминогруппы, замещенной аминогруппы, цианогруппы и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "ацилоксигруппа" относится к группам -O(O)C-алкил, -O(O)C-циклоалкил, -O(O)C-арил, -O(O)C-гетероарил и -O(O)C-гетероциклил. Если не ограничено особо определением, все заместители необязательно могут быть замещены алкилом, карбоксильной группой, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидроксильной группой, алкоксигруппой, галогеном, CF₃, аминогруппой, замещенной аминогруппой, цианогруппой или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе из 6-20 атомов углерода, имеющей один цикл (например, фенил) или множество циклов (например, бифенил) или множество конденсированных (слитых) циклов (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное.

Термин "арилен" относится к бирадикалу арильной группы, которая определена выше. Указанный термин иллюстрируется такими группами как 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 1,2-фенилен, 1,4'-бифенилен и тому подобное.

Если не ограничено особо определением заместителя арила или арилена, такие арильные или ариленовые группы необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, аминокарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, азидогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксильной группы, кетогруппы, тиокарбонила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, арилтиогруппы, гетероарилтиогруппы, гетероциклилтиогруппы, тиола, алкилтиогруппы, арила, арилоксигруппы, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламиногруппы, гетероарилоксигруппы, гетероциклила, гетероциклооксигруппы, гидроксиаминогруппы, алкоксиаминогруппы, нитрогруппы, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено особо определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галогена, CF₃, аминогруппы, замещенной аминогруппы, цианогруппы и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "арилоксигруппа" относится к группе арил-O-, где арильная группа имеет значение, определенное выше, и включает необязательно замещенные арильные группы, которые также определены выше. Термин "арилтиогруппа" относится к группе R-S-, где R имеет значение, определенное для арила.

Термин "аминогруппа" относится к группе -NH₂.

Термин "замещенная аминогруппа" относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, карбоксиалкила (например, бензилоксикарбонила), арила, гетероарила и гетероциклила, при условии, что обе группы R не являются водородом, или группы -Y-Z, в которой Y является необязательно замещенным алкиленом, а Z является алкенилом, циклоалкенилом или алкинилом. Если не ограничено особо определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галогена, CF₃, аминогруппы, замещенной аминогруппы, цианогруппы и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "карбоксиалкил" относится к группам -C(O)O-алкил, -C(O)O-циклоалкил, где алкил и циклоалкил имеют значение, определенное в данном описании, и необязательно могут быть дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкоксигруппой, галогеном, CF₃, аминогруппой, замещенной аминогруппой, цианогруппой или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "циклоалкил" относится к карбоциклическим группам из 3-20 атомов углерода, имеющим одно циклическое кольцо или множество конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, однокольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное, или структуры из множества колец, такие как адамантанил, бицикло[2.2.1]гептан,

1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил,

(2,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил), или карбоциклические группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан и тому подобное.

Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, аминокарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, азидогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксильной группы, кетогруппы, тиокарбонила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, арилтиогруппы, гетероарилтиогруппы, гетероциклилтиогруппы, тиола, алкилтиогруппы, арила, арилоксигруппы, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламиногруппы, гетероарилоксигруппы, гетероциклила, гетероциклооксигруппы, гидроксиаминогруппы, алкоксиаминогруппы, нитрогруппы, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено особо определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галогена, CF₃, аминогруппы, замещенной аминогруппы, цианогруппы и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "галоген" или "гало-" относится к фтору, брому, хлору и йоду.

Термин "ацил" означает группу -C(O)R, в которой R является водородом, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным гетероциклилом, необязательно замещенным арилом и необязательно замещенным гетероарилом.

Термин "гетероарил" относится к ароматической циклической группе (например, полностью ненасыщенной), содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере, в одном цикле. Такие гетероарильные группы могут иметь один цикл (например, пиридил или фурил) или множество конденсированных циклов (например, индолизинил, бензотиазолил или бензотиенил). Примеры гетероарилов включают, но не ограничены указанным, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и тому подобное, а также N-алкокси-азотсодержащие гетероарильные соединения.

Термин "гетероарилен" относится к бирадикалу гетероарильной группы, которая определена выше. Указанный термин иллюстрируется такими группами, как 2,5-имидазолен, 3,5-[1,2,4]оксадиазолен, 2,4-оксазолен, 1,4-пиразолен и тому подобное. Например, 1,4-пиразолен представляет собой:

где A означает точку связывания.

Если особо не ограничено определением заместителя гетероарила или гетероарилена, такие гетероарильные или гетероариленовые группы необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, аминокарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, азидогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксильной группы, кетогруппы, тиокарбонила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, арилтиогруппы, гетероарилтиогруппы, гетероциклилтиогруппы, тиола, алкилтиогруппы, арила, арилоксигруппы, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламиногруппы, гетероарилоксигруппы, гетероциклила, гетероциклооксигруппы, гидроксиаминогруппы, алкоксиаминогруппы, нитрогруппы, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если особо не ограничено определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбоксильной группы, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галогена, CF₃, аминогруппы, замещенной аминогруппы, цианогруппы и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "гетероаралкил" относится к гетероарильной группе, ковалентно связанной с группой алкилена, где гетероарил и алкилен имеют значение, определенное в данном описании. "Необязательно замещенный гетероаралкил" относится к необязательно замещенной гетероарильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной группой алкилена. Примерами таких гетероаралкильных групп являются 3-пиридилметил, хинолин-8-илэтил, 4-метокситиазол-2-илпропил и тому подобное.

Термин "гетероарилоксигруппа" относится к группе гетероарил-O-.

Термин "гетероциклил" относится к монорадикалу (с одной свободной связью) насыщенной или частично ненасыщенной группе, имеющей один цикл или множество конденсированных циклов, содержащей от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода в цикле. Гетероциклические группы могут иметь один цикл или множество конденсированных циклов и включают тетрагидрофуранил, морфолино-, пиперидинил, пиперазино-, дигидропиридиногруппу и тому подобное.

Если особо не ограничено определением заместителя гетероциклической группы, такие гетероциклические группы необязательно могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, аминокарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, азидогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксильной группы, кетогруппы, тиокарбонила, карбоксильной группы, кар