Производные ксантина в качестве антагонистов a 2b аденозинового рецептора

Производные ксантина в качестве антагонистов a 2b аденозинового рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к антагонистам А_2В аденозинового рецептора и к их использованию для лечения млекопитающих при разнообразных болезненных состояниях, таких как желудочно-кишечные расстройства, иммунологические нарушения, неврологические нарушения, и сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные одновременно клеточной гиперпролиферацией и апоптозисом, и т.п. Изобретение также относится к способам получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Аденозин представляет собой природный нуклеозид, который оказывает свое биологическое воздействие за счет взаимодействия с семейством аденозиновых рецепторов, известных как А₁, А_2А, А_2В и А₃, все из которых модулируют важные физиологические процессы. Например, А_2А аденозиновые рецепторы модулируют коронарную вазодилатацию, А_2В рецепторы участвуют в активации тучных клеток, астме, вазодилатации, регуляции роста клеток, функции кишечника и модуляции нейросекреции (см. Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci. 19:148-153), и А₃ аденозиновые рецепторы модулируют процессы клеточной пролиферации.

Аденозиновые А_2В рецепторы распространены повсеместно и регулируют множественные биологические активности. Например, аденозин связывается с А_2В рецепторами клеток эндотелия, таким образом стимулируя ангиогенез. Аденозин также регулирует рост популяций гладких мышечных клеток в кровеносных сосудах. Аденозин стимулирует А_2В рецепторы в тучных клетках, таким образом модулируя реакции гиперчувствительности типа I. Аденозин также стимулирует секреторную активность в желудке за счет лигирования с А_2В рецепторами в кишечнике.

Несмотря на то что многие из этих биологических эффектов аденозина необходимы для поддержания нормального гомеостаза тканей, при определенных физиологических изменениях является желательным модулировать его действия. Например, связывание А_2В рецепторов стимулирует ангиогенез за счет способствования росту клеток эндотелия. Такая активность необходима при заживлении ран, но гиперпролиферация клеток эндотелия способствует диабетической ретинопатии. Также нежелательный рост кровеносных сосудов имеет место при неоплазии. Таким образом, ингибирование связывания аденозина с А_2В рецепторами в эндотелии будет ослаблять или предотвращать гиперваскуляцию, таким образом предотвращая ретинопатию и ингибируя образование опухоли.

А_2В рецепторы находятся в кишке в базально-латеральных отделах эпителиальных клеток кишечника и, действуя в соответствии с соответствующим лигандом, приводят к увеличению секреции хлорида, таким образом вызывая диарею, которая представляет собой обычное и потенциально летальное осложнение инфекционных заболеваний, таких как холера и тиф. Антагонисты А_2В могут, таким образом, быть использованы для блокады кишечной секреции хлорида, и, таким образом, они пригодны для лечения воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта, включая диарею.

Нечувствительность к инсулину приводит к обострению диабетов и к ожирению. Чувствительность к инсулину уменьшается за счет взаимодействия аденозина с А_2В рецепторами. Таким образом, блокада аденозиновых А_2В рецепторов индивидуумов с диабетами или с ожирением оказало бы положительное влияние на пациентов с этими заболеваниями. Также было показано, что А_2В-антагонисты вызывают понижение уровней глюкозы в крови и, таким образом, были бы в особенности пригодными при лечении пациентов с диабетом II типа.

Другой неблагоприятный биологический эффект аденозина, действующего на А_2В рецепторы, состоит в сверхраздражении церебрального IL-6, цитокина, связанного со слабоумием и болезнью Альцгеймера. Ингибирование связывания аденозина с А_2В рецепторами, таким образом, смягчало бы эти неврологические нарушения, которые вызваны IL-6.

Связывание А_2В рецепторов тучных клеток стимулирует аллергические нарушения типа I, такие как астму, сенную лихорадку и атопическую экзему. Таким образом, блокирование этих аденозиновых рецепторов обеспечивало бы терапевтическое положительное воздействие по отношению к таким заболеваниям.

Существует несколько соединений, в настоящее время используемых при лечении астмы. Например, теофилин представляет собой эффективный антиастматический агент, даже несмотря на то, что он представляет собой слабый антагонист аденозинового рецептора. Однако для его эффективности требуется его высокое содержание в плазме. Дополнительно, теофилин обладает значительными побочными эффектами, большая часть которых обусловлена его действием на ЦНС (CNS), что не обеспечивает положительного влияния при астме, и тем фактом, что он неспецифически блокирует все подтипы аденозиновых рецепторов.

Дополнительно, лечение аденозином, таким как вдыхаемый аденозин (или аденозин монофосфат), вызывает бронхостеноз у астматиков, но не у здорового населения. Известно, что это явление включает активацию тучных клеток таким образом, что он высвобождает медиаторы тучных клеток, включая гистамин, PGD2-β-гексозаминидазу и триптазу, и по этой причине оно может быть блокировано специфическими гистамин Н₁ блокаторами и хромалином натрия. Таким образом, имеется существенное отличие в том, как аденазин взаимодействует с тучными клетками у астматиков и, таким образом, А_2В антагонисты в особенности пригодны для модуляции функции тучных клеток или активации клеток человеческого легкого.

Таким образом, желательно обеспечить соединения, которые являются сильными антагонистами А_2В (т.е. соединения, которые ингибируют А_2В аденозиновый рецептор), полностью или частично селективные по отношению к А_2В рецептору, пригодные для лечения различных болезненных состояний, относящихся к модуляции А_2В рецептора, например рака, астмы и диареи.

Целью настоящего изобретения является предоставление антагонистов А_2В рецепторов. Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I или формулы II:

в которых:

R¹ и R² независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила или группы -D-E, в которой D представляет собой ковалентную связь или алкилен и Е представляет собой необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, при условии, что если D представляет собой ковалентную связь, Е не может представлять собой алкокси;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;

Х представляет собой необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;

Y представляет собой ковалентную связь или алкилен, в котором один атом углерода может быть необязательно замещен на -О-, -S- или -NH-, и необязательно замещенный гидрокси, алкокси, необязательно замещенный амино, или -COR, в которой R представляет собой гидрокси, алкокси или амино;

при условии, что если необязательный заместитель представляет собой гидрокси или амино, он не может быть смежным с гетероатомом; и

Z представляет собой необязательно замещенный моноциклический арил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил; или

Z представляет собой водород, если Х представляет собой необязательно замещенный гетероарилен и Y представляет собой ковалентную связь;

при условии, что если Х представляет собой необязательно замещенный арилен, Z представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил.

Второй аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим рецептурам, включающим терапевтически эффективное количество соединения формулы I, или формулы II, или их смеси и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Третий аспект настоящего изобретения относится к способу использования соединений формулы I и формулы II при лечении заболеваний или болезненных состояний у млекопитающих, которые подлежат лечению антагонистами А_2В рецепторов (т.е. ингибированию аденозиновых рецепторов, описываемых как А_2В), включающем введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения формулы I или формулы II или их смеси. Такие заболевания включают, но не ограничиваются перечисленным, по крайней мере астму, воспалительные расстройства желудочно-кишечного тракта, включая диарею, сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, неврологические заболевания, такие как старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, и заболевания, связанные с ангиогенезом, например диабетическая ретинопатия и рак.

В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I и формулы II.

Одна предпочтительная группа соединений формулы I и II представляет собой такие соединения, в которых R¹ и R² независимо представляют собой водород, необязательно замещенный низший алкил или группу -D-E, в которой D представляет собой ковалентную связь или алкилен и Е представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, в особенности такие, в которых R³ представляет собой водород.

В данной группе первый предпочтительный класс соединений включает соединения, в которых R¹ и R² независимо представляют собой низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, предпочтительно н-пропил, и Х представляет собой необязательно замещенный фенилен. В этом классе предпочтительный подкласс соединений представляет собой такие соединения, в которых Y представляет собой алкилен, включая алкилен, в котором атом углерода замещен на кислород, предпочтительно -О-СН₂-, более предпочтительно в которых кислород представляет собой место присоединения к фенилену. В этом подклассе предпочтительно, чтобы Z представлял собой необязательно замещенный оксадиазол, в частности необязательно замещенный [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, в особенности [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, замещенный необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным пиридилом.

Второй предпочтительный класс соединений включает такие соединения, в которых Х представляет собой необязательно замещенный 1,4-пиразолен. В этом классе предпочтительным подклассом соединений являются соединения, в которых Y представляет собой ковалентную связь или алкилен, в особенности низший алкилен, и Z представляет собой водород, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил или необязательно замещенный оксадиазол. В этом подклассе один предпочтительный вариант осуществления включает соединения, в которых R¹ представляет собой низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, и R² представляет собой водород. Более предпочтительный вариант осуществления включает те соединения, в которых Y представляет собой -(СН₂)- или -СН(СН₃)- и Z представляет собой необязательно замещенный фенил, или Y представляет собой -(СН₂)- или -СН(СН₃)- и Z представляет собой необязательно замещенный оксадиазол, в особенности 3,5-[1,2,4]-оксадиазол, или Y представляет собой -(СН₂)- или -СН(СН₃)- и Z представляет собой необязательно замещенный пиридил. В этом подклассе также предпочтительными являются такие соединения, в которых R¹ и R² независимо представляют собой низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, предпочтительно н-пропил. Более предпочтительными являются те соединения, в которых Y представляет собой ковалентную связь, -(СН₂)- или -СН(СН₃)- и Z представляет собой водород, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил, в особенности, если Y представляет собой ковалентную связь и Z представляет собой водород.

В настоящее время предпочтительными соединениями являются:

1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-пропил-8-[1-бензилпиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-бутил-8-(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-пропил-8-[1-(фенилэтил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)(1,2,4-оксадиазол-3-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)(1,2,4-оксадиазол-3-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1-бутил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-пиразол-4-ил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-метил-3-втор-бутил-8-пиразол-4-ил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-циклопропилметил-3-метил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-диметил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-метил-1-пропил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-этил-1-пропил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-этил-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(2-метоксифенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]этил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(4-карбоксифенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

2-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил(1,3,7-тригидропурин-8-ил))пиразолил]-2-фенилуксусная кислота;

8-{4-[5-(2-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-{4-[5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-{4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-(циклопропилметил)-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-н-бутил-8-[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[3-(4-хлорфенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-[1-({5-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол-3-ил}метил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-{[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-8-ил)пиразолил]метил}бензойная кислота;

1,3-дипропил-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(3-[1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

6-{[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-8-ил)пиразолил]метил}пиридин-2-карбоновая кислота;

3-этил-1-пропил-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]метил}пиразол-4-ил)-3-этил-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[3-(4-хлорфенил)(1,2,4-оксадиазол-5-ил)]метил}пиразол-4-ил)-3-этил-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-этил-1-пропил-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-(циклопропилметил)-3-этил-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион; и

3-этил-1-(2-метилпропил)-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион.

Определения и основные параметры

Использованные в настоящем описании последующие слова и фразы обычно предназначены в таком смысле, как изложено ниже, исключая тот случай, когда используемый контекст оговорен специально.

Термин «алкил» относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. Примерами этого термина являются группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.

Термин «замещенный алкил» относится к:

1) алкильной группе, как определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамина, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если специально не ограничено определением, все заместители могут не обязательно быть дополнительно замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2; или

2) алкильной группе, как определено выше, которая прерывается 1-10 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, в котором R_a выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещенными алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2; или

3) алкильной группе, как определено выше, одновременно имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, и также прерванной 1-10 атомами, как определено выше.

Термин «низший алкил» относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примерами этого термина являются группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.

Термин «замещенный низший алкил» относится к низшему алкилу, как определено выше, имеющему от 1 до 5 заместителей, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, как определено для замещенного алкила, или к низшей алкильной группе, как определено выше, которая прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено для замещенного алкила, или к низшей алкильной группе, как определено выше, которая одновременно имеет 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, и также прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено выше.

Термин «алкилен» относится к дирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примерами этого термина являются группы, такие как метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), изомеры пропилена (например, -СН₂СН₂СН₂- и -СН(СН₃)СН₂-) и т.п.

Термин «низший алкилен» относится к дирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин «замещенный алкилен» относится к:

1) алкиленовой группе, как определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамина, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если специально не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть дополнительно замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2; или

2) алкенильной группе, как определено выше, которая прерывается 1-20 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, в котором R_a выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила или группы, выбранной из карбонила, карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила; или

3) алкенильной группе, как определено выше, одновременно имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, и также прерванной 1-20 атомами, как определено выше. Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-CH(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH₂-), изомеры 2-карбоксипропилена (-CH₂CH(CO₂Н)СН₂-), этоксиэтил (-CH₂CH₂О-СН₂СН₂-), этилметиламиноэтил (-CH₂CH₂N(СН₃)СН₂CH₂-), 1-этокси-2-(2-этокси-этокси)этан (-CH₂CH₂О-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) и т.п.

Термин «арилалкил» относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, в которой арил и алкилен представляют собой такие, как определено здесь. «Необязательно замещенный арилалкил» относится к необязательно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких арилалкильных групп являются бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и т.п.

Термин «алкокси» относится к группе R-O-, в которой R представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R представляет собой группу -Y-Z, в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкилен и Z представляет собой необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил представляют собой такие, как определено здесь. Предпочтительные алкокси группы представляют собой необязательно замещенные алкил-О- и включают в качестве примера метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, 3-фторметокси и т.п.

Термин «алкилтио» относится к группе R-S-, в которой R представляет собой такой, как определено для алкокси.

Термин «алкенил» относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, предпочтительно имеющей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и имеющей 1-6, предпочтительно 1 двойную связь (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил (-СН=СН₂), 1-пропилен или аллил (-СН₂-СН=СН₂), изопропилен (-С-(СН₃)=СН₂), бицикло[2.2.1]гептен и т.п. В том случае, если алкенил присоединен к азоту, двойная связь не может быть в альфа-положении по отношению к азоту.

Термин «низший алкенил» относится к алкенилу, как определено выше, имеющему от 2 до 6 атомов углерода.

Термин «замещенный алкенил» относится к алкенильной группе, как определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамина, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если специально не ограничено определением, все заместители могут не обязательно быть дополнительно замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.

Термин «алкинил» относится к монорадикалу ненасыщеного углеводорода, предпочтительно имеющего от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и имеющего по крайней мере 1 и предпочтительно от 1 до 6 мест ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С≡СН), пропаргил (или проп-1-ин-3-ил, СН₂-С≡СН) и т.п. В том случае, если алкинил присоединен к азоту, тройная связь не может находиться в альфа-положении к азоту.

Термин «замещенный алкинил» относится к алкинильной группе, как определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамина, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если специально не ограничено определением, все заместители могут не обязательно быть дополнительно замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.

Термин «аминокарбонил» относится к группе -C(O)NRR, в которой каждый R независимо представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или в которой обе R-группы объединяются с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Если специально не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть дополнительно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.

Термин «ациламино» относится к группе -NRC(O)R, в которой каждый R независимо представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если специально не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть дополнительно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.

Термин «ацилокси» относится к группам -O(O)C-алкил, -O(O)C-циклоалкил, -O(O)C-арил, -O(O)C-гетероарил и -O(O)C-гетероциклил. Если специально не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть дополнительно замещенными алкилом, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.

Термин «арил» относится к ароматической карбоциклической группе с от 6 до 20 атомами углерода, имеющей один цикл (например, фенил), или несколько циклов (например, бифенил), или несколько конденсированных (слитых) циклов (например, нафтил или антрацил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и т.п.

Термин «арилен» относится к дирадикалу арильной группы, как определено выше. Примерами этого термина являются группы, такие как 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 1,2-фенилен, 1,4'-бифенилен и т.п.

Если специально не ограничено определением для арильного или ариленового заместителя, такие арильные или ариленовые группы могут быть необязательно замещенными от 1 до 5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамина, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если специально не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть дополнительно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.

Термин «арилокси» относится к группам арил-О-, в которых арильная группа такая, как определено выше, и включает необязательно замещенные арильные группы, как определено выше. Термин «арилтио» относится к группе R-S-, в которой R такой, как определено для арила.

Термин «амино» относится к группе -NH₂.

Термин «замещенный амино» относится к группе -NRR, в которой каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, карбоксиалкила (например, бензилоксикарбонил) арила, гетероарила и гетероциклила, обеспечивая, чтобы обе R группы не представляли собой водород или группы -Y-Z, в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкилен и Z представляет собой алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если специально не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть дополнительно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.

Термин «карбоксиалкил» относится к группам -С(O)О-алкил или -С(O)О-циклоалкил, в которых алкил и циклоалкил представляют собой такие, как определено здесь, и могут быть необязательно дополнительно замещенными алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.

Термин «циклоалкил» относится к карбоциклическим группам от 3 до 20 атомов углерода, имеющим одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают, с точки зрения примеров, структуры с одним циклом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или структуры с несколькими циклами, такие как адамантанил, бицикло[2.2.1]гептан, 1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (2,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил), или карбоциклические группы, с которыми сливается арильная группа, например индан и т.п.

Термин «замещенный циклоалкил» относится к циклоалкильным группам, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если специально не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть дополнительно замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.

Термин «галоген» относится к фтору, брому, хлору или йоду.

Термин «ацил» обозначает группу -C(O)R, в которой R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.

Термин «гетероарил» относится к ароматической циклической группе (т.е. полностью ненасыщенной), имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, по крайней мере в одном из циклов. Такие гетероарильные группы могут содержать один цикл (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных циклов (например, индолизинил, бензотиазолил или бензотиенил). Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются перечисленным, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и т.п., а также N-оксиды и N-алкокси производные азотосодержащих гетероарильных соединений, например производные пиридин-N-оксида.

Термин «гетероарилен» относится к дирадикалу или гетероарильной группе, как определено выше. Примеры этого термина включают группы, такие как 2,5-имидазолен, 3,5-[1,2,4]оксадиазолен, 2,4-оксазолен, 1,4-пиразолен и т.п. Например, 1,4-пиразолен представляет собой:

в котором А представляет собой места присоединения.

Если специально не ограничено определением для гетероарильного или гетероариленового заместителя, такие гетероарильные или гетероариленовые группы могут быть необязательно замещенными от 1 до 5 заместителями, предпочтительно от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамина, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если специально не ограничено определением, все заместители могут не обязательно быть дополнительно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n представляет собой 0, 1 или 2.

Термин «гетероаралкил» относится к гетероарильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где гетероарил и алкилен такие, как определено здесь. «Необязательно замещенный гетероаралкил» относится к необязательно замещенной гетероарильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких гетероаралкильных групп являются 3-пиридилметил, хинолин-8-илэтил, 4-метокситиазол-2-илпропил и т.п.

Термин «гетероарилокси» относится к группе гетероарил-О-.

Термин «гетероциклил» относится к монорадикальной насыщенной или частично ненасыщенной группе, имеющей один цикл или несколько конденсированных циклов, имеющих от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в цикле. Гетероциклические группы могут содержать один цикл или несколько конденсированных циклов и включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил, пиперазино, дигидропир