Тест-система для оценки совместимости биологически активных веществ с сополимерами

Изобретение относится к тест-растворителю, тест-системе и способу оценки совместимости биологически активных соединений с сополимерами N-винилпирролидона. Изобретение позволяет простым способом предсказать совместимость биологически активных веществ и сополимеров N-винилпирролидона. Свойства растворимости сополимеров N-винилпирролидона имитируют посредством жидкой смеси 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутана с определенными соединениями, обладающими структурным подобием с присутствующими в сополимере мономерными звеньями. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится как к жидкой смеси, служащей в качестве тест-растворителя, так и к тест-системе и способу оценки совместимости биологически активных веществ с сополимерами N-винил-пирролидона при использовании жидкой смеси.

Дисперсии твердых веществ, то есть гомогенные тонкодисперсные фазы двух и более твердых веществ и их частный случай - так называемые, твердые растворы (молекулярно-дисперсные системы), а также их использование в фармацевтической технологии общеизвестны (смотри Chiou und Riegelman, J.Pharm. Sci., 60, 1281-1300, 1997).

Получение твердых растворов может осуществляться посредством способов расплавления или растворения. В качестве полимерного вспомогательного вещества для приготовления таких твердых дисперсий или твердых растворов особенно пригодны сополимеры N-винил-пирролидона, то есть сополимеры N-винилпирролидона с другими этиленненасыщенными мономерами. Особенно выгодно могут быть получены твердые растворы биологически активных веществ на основе таких сополимеров экструдированием в расплаве, как, например, это описано в европейской заявке на патент ЕР-А 240904.

Получение экструдатов из расплава предъявляет, однако, жесткие требования к используемым количествам. Если в распоряжении имеются лишь небольшие количества биологически активных веществ, то нельзя с уверенностью предсказать, будет ли образовывать биологически активное вещество вместе с выбранным сополимером твердый раствор. С разработкой лекарственных средств на основе новых биологически активных веществ часто в распоряжении имеются как раз лишь небольшие количества биологически активного вещества, так что возможность такого предсказания посредством простой тест-системы является чрезвычайно желательной.

В равной мере желательной является также возможность точного предсказания в отношении стабильности твердых растворов или дисперсий твердого вещества. В зависимости от совместимости биологически активного вещества с сополимером может происходить расслоение ранее гомогенной дисперсной фазы или рекристаллизация биологически активного вещества. Такое разделение фаз или рекристаллизация являются нежелательными вследствие связанных с этим изменениями гомогенности и процессом выделения.

В европейской заявке на патент ЕР-А-0987549 описывается тест-система для характеристики совместимости биологически активных веществ с N-винилпирролидоном в дисперсии твердого вещества.

В основу настоящего изобретения положена задача получить тест-систему, с помощью которой можно было бы простым способом предсказать совместимость биологически активных веществ и сополимеров N-винилпирролидона.

Неожиданно было обнаружено, что свойства растворимости сополимеров N-винилпирролидона можно имитировать посредством жидкой смеси 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутана с определенными соединениями, обладающими структурным подобием с присутствующими в сополимере мономерными звеньями.

Поэтому изобретение относится к жидкой смеси, содержащей:

а) 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан и

б) по меньшей мере, одно соединение формулы I:

в которой

Q означает CH2-Z, CH2-CH2-Z или CHZ-(С14)-алкил,

n означает 0, 1, 2 или 3, и радикал Z означает С120-алкилкарбонилокси, карбоксил, C1-C20-алкилоксикарбонил, С24-гидроксиалкилоксикарбонил, ди(С14-алкил)-амино-С24-алкилоксикарбонил или три(С14-алкил)аммоний-С24-алкилоксикарбонил.

В формуле I все имеющиеся радикалы Z являются, преимущественно, идентичными. Для целей настоящего изобретения термин «жидкая смесь» должен означать, что смесь является жидкой, по меньшей мере, при незначительно повышенной температуре, например, при 45°С, преимущественно, уже при комнатной температуре.

Жидкая смесь служит в качестве тест-растворителя, имитирующего свойства растворимости сополимера N-винилпирролидона. Жидкая смесь содержит компоненты а) и б), обычно в массовом соотношении от 10:1 до 1:10, предпочтительно, от 5:1 до 1:5.

Кроме того, изобретение относится к тест-системе для оценки совместимости биологически активного вещества с сополимером, содержащим звенья N-винилпирролидона и, по меньшей мере, одного этиленненасыщенного мономера формулы II:

в которой R означает водород или метил, a Z' имеет вышеуказанное для Z значение, причем тест-система содержит охарактеризованную выше жидкую смесь и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество.

Помимо этого изобретение относится к способу оценки совместимости биологически активного вещества с сополимером N-винилпирролидона, причем сополимер включает звенья N-винилпирролидона в массовой доле xvp и звенья, по меньшей мере, одного этиленненасыщенного мономера формулы II в массовой доле xм:

в которой R означает водород или метил, Z' означает С120-алкил-карбонилокси, карбоксил, С120-алкилоксикарбонил, С24-гидрокси-алкилоксикарбонил, ди(С14-алкил)амино-С24-алкилоксикарбонил или три(С14-алкил)аммоний-С24-алкилоксикарбонил, в котором

а) готовят тест-растворитель, содержащий 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан в массовой доле xvp и соединение формулы (I) в массовой доле xм,

в которой Q означает CH2-Z, CH2-CH2-Z или CHZ-(С14)-алкил, n означает 0, 1, 2 или 3, и радикалы Z являются идентичными и соответствуют радикалу Z',

б) биологически активное вещество приводят в контакт с тест-растворителем, и

в) определяют фазовые свойства смеси и/или растворимость биологически активного вещества в тест-растворителе.

В общем случае, xvp составляет от 10 до 90% мас., в большинстве случаев от 30 до 70% мас. В общем случае, xм составляет от 90 до 10% мас., чаще всего от 70 до 30% мас. Если присутствует более одного мономера формулы II, то xм складывается из суммы xм1, xм2, ... различных мономеров.

Радикал Z или Z', преимущественно, означает С14-алкилкарбонилокси, карбоксил, С14-алкилоксикарбонил или С24-гидроксиалкилокси-карбонил. Если Z или Z' означают три(С14-алкил)аммоний-С24-алкилоксикарбонил, то они сопровождаются эквивалентом фармацевтически приемлемого аниона, такого как гидроксид, сульфат, гидросульфат, карбонат, бикарбонат, галогенид, особенно хлорид, анион органической кислоты, например ацетат, лактат, фумарат и тому подобные. Если Z или Z' означают карбоксил, то карбоксильная группа может быть также частично или полностью нейтрализованной, причем уравнивающим заряд катионом являются фармацевтически приемлемые катионы, такие как катионы щелочных или щелочно-земельных металлов, например катионы натрия или калия, или незамещенные или замещенные ионы аммония, такие как диметиламмоний, триметиламмоний, диэтаноламмоний и подобные.

1,3-Бис(пирролидон-1-ил)бутан может быть получен димеризацией N-винилпирролидона в кислых реакционных условиях и последующим гидрированием полученного 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутена в 1,3-бис-(пирролидон-1-ил)бутан (смотри Breitenbach et al., Naturwissenschaften 42, 955, 155, 440). 1,3-Бис(пирролидон-1-ил)бутан представляет собой маслянистую бесцветную жидкость с температурой кипения от 205 до 215°С (0,2 мбар).

Соединения общей формулы (I) являются либо коммерчески даступными, либо могут быть получены простым способом. В качестве соединения формулы (I) успешно использовали, например, 1,3-диацетоксибутан и особенно 1,4-диацетоксибутан. Соединения формулы (I) могут быть получены, например, этерификацией полиолов, таких как 1,3-бутандиол, 1,4-бутандиол или 1,3,5-пентантриол карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, или их производными, либо этерификацией поликарбоновых кислот, таких как глутаровая кислота или адипиновая кислота, соответствующими спиртами.

В качестве сополимеров, совместимость которых с биологически активными веществами может быть оценена посредством тест-системы по изобретению, пригодны сополимеры N-викилпирролидона с этиленненасыщенными мономерами формулы (II):

в которой R означает водород или метил и Z' означает С120-алкил-карбонилокси, карбоксил, С120-алкилоксикарбонил, С24-гидрокси-алкилоксикарбонил, ди(С14-алкил)амино-С24-алкилоксикарбонил или три(С14-алкил)аммоний-С24-алкилоксикарбонил.

В качестве мономеров формулы (II) можно сослаться на сложные виниловые эфиры С120-алканкарбоновых кислот, такие как винилацетат или винилпропионат, акриловую или метакриловую кислоту, C1-C20 алкиловые эфиры акриловой или метакриловой кислоты, такие как метилакрилат, метилметакрилат, этилакрилат, этилметакрилат, С24-гидроксиалкил-(мет)акрилаты, такие как гидроксиэтилакрилат, ди(С14-алкил)амино-С24-алкил(мет)акрилаты, такие как диметиламинопропилакрилат или (мет)акрилоилокси-С24алкил-три(С14)алкиламмониевые соли, такие как акрилоилоксипропилтриметиламмонийхлорид.

К предпочтительным сополимерам относят такие сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата, особенно при их массовом соотношении от 70:30 до 30:70; и сополимеры N-винилпирролидона с метилметакрилатом, особенно при их массовом соотношении от 20:80 до 55:45.

Сополимеры имеют, в общем случае, коэффициент Фикентшера от 10 до 110, особенно от 20 до 80.

Радикал Z в соединении формулы (I) выбирается соответственно радикалу Z' в сомономере подходящего имитации сополимера. Так, смесь 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутана с 1,4-диацетоксибутаном служит, например, для имитации свойств растворимости сополимеров N-винилпирролидона и винилацетата. Само собой разумеется, что подлежащий имитации сополимер может содержать также два или более различных мономера формулы (II). В этом случае для приготовления тест-растворителя в качестве компонента б) используют два или более различных соединений формулы (I) с соответственно выбранными радикалами Z.

Совместимость в смысле настоящего изобретения означает способность вещества образовывать гомогенную стабильную дисперсию твердого вещества с сополимером N-винилпирролидона, причем дисперсия твердого вещества представляет собой, в особенности, твердый раствор, то есть молекулярно-дисперсное распределение компонентов друг в друге. В принципе, тест-система пригодна для всех фармацевтических биологически активных веществ, средств защиты растений, пищевых добавок или косметических биологически активных веществ. Кроме того, можно исследовать также моющие средства или красители в отношении их совместимости с сополимерами. Можно также исследовать влияние рецептурных вспомогательных средств, которые сами по себе не являются биологически активными, таких как сахар, многозначный спирт, дающий при окислении моносахарид, солюбилизаторы, такие как поверхностно-активные вещества, или других полимерных вспомогательных средств.

Для осуществления способа по изобретению сначала готовят тест-растворитель. Тест-растворитель содержит 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан и соединение формулы (I) в таком соотношении, которое соответствует содержанию N-винилпирролидона и сополимера(ов) в подлежащем имитации сополимере. Затем оценивают растворимость подлежащего исследованию биологически активного вещества в жидкой смеси при определенной температуре, чаще всего при комнатной температуре. Можно количественно определить растворимость, например, в массовых процентах от массы тест-растворителя и биологически активного вещества. Во многих случаях для этого достаточно суждения о том, является ли растворимость больше или меньше определенного значения. Для этого заранее определенное количество биологически активного вещества приводят в контакт с тест-растворителем. Количественное их соотношение, в принципе, выбирается произвольно. Однако рекомендуется выбирать область концентраций в тест-системе такой, чтобы она соответствовала типичному содержанию биологически активного вещества в формах экструдата, следовательно, в общем случае от 0,1 до 70% мас., предпочтительно, от 10 до 30% мас. биологически активного вещества от общей массы тест-системы.

Биологически активное вещество взвешивают обычным способом, смешивают с тест-растворителем и, предпочтительно, перемешивают, например, лабораторной магнитной мешалкой с интенсивностью от 5 до 2000 об/мин, или обрабатывают ультразвуком или Vortex-гомогенизатором. Для ускорения растворения тест-систему можно также нагреть. Нагревание, предпочтительно, осуществляют так, чтобы интенсивность нагрева соответствовала образованию расплава, следовательно, с интенсивностью от 0,5 до 5°С/мин. Предпочтительно, тест-систему нагревают максимум до 140°С, например, до температуры в пределах от 45 до 140°С или от 110 до 140°С. В некоторых случаях, однако, можно также нагревать до температуры кипения жидкой смеси. Затем тест-систему можно охладить до определенной температуры, чаще всего до комнатной температуры.

Затем оценивают фазовые свойства смеси, то есть устанавливают при визуальном, спектроскопическом и/или термоаналитическом исследовании полученной смеси, в состоянии ли биологически активное вещество образовывать однородную фазу с жидкой смесью.

Визуальное наблюдение осуществляют, например, посредством микроскопа, такого как обычный фотомикроскоп. При этом констатируют, образуется ли прозрачный раствор. Помимо визуального наблюдения пригодно также спектроскопическое исследование тест-системы. Например, можно исследовать тест-систему посредством конфокальной (софокусной) спектроскопии Рамана (комбинированного рассеяния спектра) в отношении ее аморфного характера. Кроме того, пригоден также метод дифференциальной сканирующей калориметрии. По наличию однородной фазы можно заключить, что растворимость биологически активного вещества выше, чем концентрация вещества в исследуемом растворителе. Напротив, по наступлению разделения фаз можно судить о более низкой растворимости.

Количественное определение растворимости можно проводить, например, следующим образом:

а) готовят ряд концентраций, при которых в параллельных испытаниях приводят в контакт различные количества биологически активного вещества с постоянным количеством тест-разбавителя. После установления равновесия через определенный короткий промежуток времени при заданной температуре, предпочтительно, при перемешивании, например при перемешивании в течение 24 часов, или после обработки ультразвуком в течение 30 минут определяют, до какой максимальной концентрации получают прозрачные растворы. Растворимость биологически активного вещества находится между концентрациями, при которых еще получают прозрачный раствор или уже не получают больше никакого прозрачного раствора.

б) смешивают некоторое количество биологически активного вещества с некоторым количеством тест-растворителя, не являющимся достаточным для полного растворения, или добавляют дополнительное количество биологически активного вещества в раствор до тех пор, пока добавляемое количество уже не является больше полностью растворимым. После установления равновесия через некоторый определенный короткий промежуток времени при заданной температуре, предпочтительно, при смешивании, например при перемешивании в течение 24 часов, или после обработки ультразвуком в течение 30 минут отбирают пробу прозрачного отстоя. Для этого смесь можно предварительно центрифугировать, например, посредством ультрацентрифуги при скорости от 8000 до 12000 об/мин. В пробе прозрачного отстоя определяют концентрацию биологически активного вещества, например, посредством жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Найденное значение соответствует растворимости биологически активного вещества.

В дополнение к вышеназванным методам в зависимости от условий установления равновесия можно определить термодинамическую растворимость насыщения или максимальную (кинетическую) растворимость.

Растворимость, определенная через 24 часа при комнатной температуре (22°С±2°С), соответствует, по существу, термодинамической растворимости насыщения биологически активного вещества. Это значение растворимости является мерой термодинамической растворимости насыщения биологически активного вещества в матрице сополимера при комнатной температуре. Твердые растворы биологически активных веществ являются термодинамически стабильными, когда содержание биологически активного вещества ниже термодинамической растворимости насыщения биологически активного вещества в матрице.

Однако содержание биологически активного вещества в твердых растворах может быть значительно повышено. Максимально достигаемое содержание биологически активного вещества в заданной матрице сополимера может быть предсказано посредством тест-системы по изобретению посредством того, что определяют растворимость биологически активного вещества согласно одному из вышеописанных методов а) или б), причем равновесия достигают нагреванием до температуры, например, 140°С, особенно до температуры от 110 до 140°С, или посредством обработки ультразвуком.

Тест-система по изобретению позволяет также предсказывать свойство рекристаллизации. Прежде всего, у тест-систем, в которых посредством подвода энергии, например, нагревом или обработкой ультразвуком достигнуто повышенное содержание биологически активного вещества в виде термодинамической растворимости насыщения, процесс рекристаллизации после окончания подвода энергии или после охлаждения до комнатной температуры представляет собой важный критерий. Тест-системы, в которых биологически активное вещество не рекристаллизуется непосредственно, исследуют на долговременную стабильность. Для этого могут использоваться, например, следующие условия:

- выдерживание при комнатной температуре в течение 24 часов;

- хранение в течение одного, трех и шести месяцев в климатической зоне 2 (25°С, 60%-ная относительная влажность воздуха) или в климатической зоне 4 (20°С, 70%-ная относительная влажность воздуха), либо

- хранение в жестких условиях при 40°С, 75%-ной относительной влажности воздуха до 6 месяцев.

Посредством тест-системы по изобретению можно также исследовать влияние вспомогательных веществ или повышающее либо понижающее растворимость действие присутствия двух или нескольких биологически активных веществ на растворимость первого биологически активного вещества в матрице сополимера. Для этого эти вспомогательные вещества, например солюбилизаторы или, соответственно, другие биологически активные вещества помимо подлежащего испытанию вещества вводят в тест-растворитель. После этого может быть вновь определена термодинамическая растворимость насыщения и/или максимальная растворимость, как это указано выше.

Изобретение поясняется более наглядно нижеследующими примерами.

Пример 1: Термодинамическая растворимость насыщения лопинавира в матрице сополимера N-винилпирролидона и винилацетата (60:40)

Сополимер имитировали смесью 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутана и 1,4-ди-ацетоксибутана при их массовом соотношении 6:4.

Метод а)

В параллельных опытах в стеклянные склянки помещали взвешенное количество биологически активного вещества и наполняли их тест-растворителем соответственно указанным в нижеследующей таблице концентрациям (все концентрации указаны в мас./мас.) Все семь проб снабжали магнитными перемешивающими стержнями и подвергали перемешиванию при комнатной температуре в течение 24 часов. При визуальном наблюдении установлено, что биологически активное вещество было прозрачно растворимым до концентрации 24,1%. Опыт с концентрацией 26,0% показал неполное растворение. Поэтому растворимость насыщения находилась между 24,1 и 26,0%.

Лопинавир [%]20,221,924,126,029,533,936,3
Прозрачный раствор+++----

Метод б)

В альтернативном методе определения смешивали 150 мг лопинавира с 350 мг тест-растворителя и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем пробы центрифугировали с интенсивностью 12000 об/мин в течение одной минуты. Прозрачный отстой исследовали посредством ЖХВД. Найденная растворимость 24,9% мас.

Метод в)

Для определения максимальной растворимости смешивали 60 мг лопинавира со 140 мг тест-растворителя и обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем пробу центрифугировали с интенсивностью 10 000 об/мин. Пробу прозрачного отстоя исследовали посредством ЖХВД. Найденная растворимость 39,72% мас. Остаточное количество пробы хранили в течение четырех недель при комнатной температуре. Затем отбирали другие пробы отстоя и исследовали посредством ЖХВД. Найденная концентрация 28,87% мас.

Пример 2: Термодинамическая растворимость насыщения лопинавира под влиянием полиоксиэтиленглицеролтригидроксистеарата (Кремофор RH 40®)

Повторяли Пример 1а), но при этом использовали концентрации, указанные в нижеследующей таблице, а тест-растворитель содержал 5% мас. Кремофора RH 40. Найденная растворимость насыщения составила величину между 22,0 и 26,0%.

Лопинавир, [%]20,022,023,726,030,033,035,8
Кремофор, [%]*5555555
Прозрачный раствор+++----
* в расчете на тест-растворитель

Повторяли Пример 16), причем тест-растворитель содержал 5% мас. Кремофора RH 40. Найденная растворимость составила 22,8%.

Посредством тест-системы по изобретению стало возможным показать, что Кремофор RH 40 снижает термодинамическую растворимость насыщения.

Пример 3: Термодинамическая растворимость насыщения лопинавира под влиянием ритонавира

Готовили предварительную смесь обоих вышеназванных биологически активных веществ в массовом соотношении 4:1. С этой смесью биологически активных веществ повторяли Пример 1а), при этом концентрации были такими, как указано в нижеследующей таблице.

Лопинавир, [%]19,220,623,927,8
Ритонавир, [%]4,85,266,9
Биологически активное вещество, [%]24,025,829,934,7
Прозрачный раствор++--

Пример 1б) повторяли с вышеуказанной предварительной смесью биологически активного вещества. В прозрачном отстое посредством ЖХВД найдено 21,3% мас. лопинавира. С помощью тест-системы по изобретению возможно стало показать, что присутствие ритонавира снижает термодинамическую растворимость насыщения лопинавира.

Пример 4: Термодинамическая растворимость насыщения лопинавира под влиянием ритонавира и Кремофора RH 40®)

Повторяли Пример 3а), при этом использовали концентрации, указанные в нижеследующей таблице, а тест-растворитель содержал 10% мас. Кремофора RH 40. Визуальное определение концентрационного ряда привело к термодинамической растворимости насыщения смеси биологически активных веществ между 23,6% и 28,0%. Метод ЖХВД привел к результату для лопинавира 21,7%.

Лопинавир, [%]14,215,818,922,4
Ритонавир, [%]3,64,04,75,6
Биологически активное вещество, [%]17,819,823,628,0
Кремофор RH 40, [%]*10101010
Прозрачный раствор+++-
* в расчете на тест-растворитель

Пример 5: Экструзия при расплавлении

Готовили состав для экструзии в расплаве, содержащий 18,7 мас. частей лопинавира, 4,7 мас. части ритонавира, 10,0 мас. частей Кремофора RH 40 и 100 мас. частей сополимера N-винилпирролидона и винилацетата, 60:40. При экструзии при расплавлении этого состава посредством двушнекового экструдера с обогревом получили стабильные твердые растворы. По истечении восьми месяцев хранения при комнатной температуре экструдаты подвергли рентгенографическому исследованию. Оба биологически активных вещества были рентгеноаморфными, то есть не происходило никакой рекристаллизации биологически активного вещества. Соответственно предсказанию тест-системы имеет место стабильный твердый раствор биологически активного вещества.

1. Жидкая смесь, предназначенная в качестве тест-растворителя для оценки совместимости биологически активного вещества с сополимером, содержащая звенья N-винилпирролидона и, по меньшей мере, одного этиленненасыщенного мономера формулы (II) СН2=CR-Z' (II), где R означает водород или метил и Z' имеет указанные для Z значения, содержащая

а) 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан и

б) по меньшей мере, одно соединение формулы I:

в которой

Q означает CH2-Z, CH2-CH2-Z или CHZ-(C1-C4)-алкил,

n означает 0, 1, 2 или 3,

радикал Z означает С120-алкилкарбонилокси, карбоксил, С120-алкил-оксикарбонил, С24-гидроксиалкилоксикарбонил, ди(С14-алкил)амино-С24-алкилоксикарбонил или три(С14-алкил)аммоний-С24-алкил-оксикарбонил.

2. Смесь по п.1, причем компонентом б) является 1,4-диацетоксибутан.

3. Смесь по п.1 или 2, в которой компоненты а) и б) находятся в массовом соотношении от 10:1 до 1:10.

4. Способ оценки совместимости биологически активного вещества с сополимером N-винилпирролидона, содержащим звенья N-винилпирролидона в массовой доле xvp от 10 до 90 мас.% и звенья, по меньшей мере, одного этиленненасыщенного мономера формулы (II) в массовой доле хм от 90 до 10 мас.%:

в которой R означает водород или метил, a Z' означает С120-алкилкарбонилокси, карбоксил, С120-алкилоксикарбонил, С24-гидроксиалкил-оксикарбонил, ди(С14-алкил)амино-С24-алкилоксикарбонил или три(С14-алкил)аммоний-С24-алкилоксикарбонил, в котором

а) готовят жидкую смесь в качестве тест-растворителя, содержащую 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан в массовой доле xvp от 10 до 90 мас.% и соединение формулы (I) в массовой доле хм от 90 до 10 мас.%,

в которой Q означает CH2-Z, CH2-CH2-Z или CHZ-(С14)-алкил, n означает 0, 1, 2 или 3, и радикалы Z являются идентичными и соответствуют радикалу Z',

б) биологически активное вещество приводят в контакт с тест-растворителем, и

в) определяют фазовые свойства смеси и/или растворимость биологически активного вещества в тест-растворителе.

5. Способ по п.4, в котором фазовые свойства смеси исследуют визуально, спектроскопически и/или термоаналитически.

6. Способ по п.4 или 5, в котором смесь из биологически активного вещества и тест-растворителя нагревают до 140°С.