Новые производные арилимидазола, их препараты и их терапевтические применения

Новые производные арилимидазола, их препараты и их терапевтические применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым производным арилимидазола, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов NO синтазы (NOS) и в качестве модуляторов натриевых каналов.

Обусловлено потенциальной ролью NO и натриевых каналов в физиопатологии, новые производные, описанные в соответствии с общей формулой (I), описанные ниже, могут оказывать полезные или благоприятные эффекты:

• в лечении или предотвращении боли и в частности:

◆ нейропатической боли и в частности:

- нейропатической боли метаболического происхождения (такой как, например, диабетические нейропатии),

- нейропатической боли инфекционного происхождения, такой как таковая, связанная с вирусными или ретровирусными заболеваниями (такими как, например, боль, связанная с герпесом, такая как пост-герпетическая боль, боль, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или боль, связанная с опоясывающим герпесом),

- нейропатическая боль травматического происхождения (такая как, например, таковая, связанная с фантомом конечности),

◆ языкоглоточная невралгия, вторичные метастатические инфильтрационные радикулопатии и нейропатии, ожирение болезненное и боль, связанная с ожогами,

◆ мигрень,

◆ послеоперационная боль,

◆ центральная боль в результате церебральных сосудистых случаев, повреждения таламуса или рассеянного склероза,

◆ хроническая боль и

◆ боль, связанная с раком;

◆ в лечении рассеянного склероза;

◆ в лечении расстройств центральной или периферической нервной системы и в частности:

◆ эпилепсии,

◆ нейродегенеративных заболеваний, из которых в частности может быть упомянуто старческое слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, хорея Геттингтона, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, атаксия Фредерика и прионовые заболевания (в частности, болезнь Крейтцфельда-Якоба),

◆ ишемия головного мозга и травмы головного и спинного мозга,

◆ депрессия и биполярные расстройства,

◆ энцефалопатии, включая энцефалопатии вирусного или токсического происхождения,

◆ пристрастие к опиатам, алкоголю и вызывающим привыкание веществам,

◆ эректильные и репродуктивные расстройства,

◆ когнитивные расстройства,

◆ тревожность, шизофрения, расстройства сна и расстройства пищевого поведения (анорексия, булимия и др.);

• в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или нарушение сердечного ритма, в частности аритмии;

• в лечении расстройств скелетных мышц и нервно-мышечных соединений, таких как миопатии;

• в лечении воспалительных заболеваний, таких как, например, псориаз, артроз и ревматоидный артрит, воспаления желудочно-кишечной системы (колит, болезнь Крона) или легочной системы и дыхательных путей (астма, синусит, ринит), а также контактной или отложенной гиперчувствительности и, в частности, артроза и ревматоидного артрита;

• в лечении потери слуха травматического, акустического или токсического происхождения и звона в ушах,

• в лечении осложнений, связанных с аутоиммунными и вирусными заболеваниями, такими как, например, волчанка, СПИД, паразитарные и вирусные инфекции, осложнения диабета, включая ретинопатии, нефропатии и полинейропатии;

• в лечении неврологических заболеваний, связанных с интоксикацией (отравление кадмием, вдыхание н-гексана, пестициды, гербициды), с лечением (радиотерапия) или расстройства генетического происхождения (болезнь Вилсона);

• и чаще в лечении всех патологий, характеризующихся избыточной продукцией монооксида азота и/или дисфункцией натриевых каналов.

Заявитель описывал в заявке WO 01/26656 производные имидазола, которые могут модулировать натриевые каналы, а именно, соединения с общей формулой (А1)

в которой

А представляет собой (в частности) необязательно замещенный фенильный или бифенильный радикал;

В представляет собой (в частности), атом водорода или алкильный радикал;

Х представляет собой (в частности) NR³⁸, R³⁸ представляет собой в частности атом водорода или алкильный или аралкильный радикал;

n является целым числом от 0 до 6;

Ω представляет собой один из радикалов NR⁴⁶R⁴⁷ или OR⁴⁸, в которых R⁴⁶ и R⁴⁷ представляют собой (в частности) независимо, атом водорода или алкильный, арильный, аралкильный, циклоалкильный или циклоалкилалкильный радикал и R⁴⁸ представляет собой атом водорода или алкильный радикал.

Данные соединения, однако, не имеют какой-либо активности в отношении NOS, как таковая соединений по изобретению.

Более того, предметом заявки WO 95/05363 являются соединения, ингибирующие NOS с общей формулой (А2)

в которой:

D представляет собой фенил, пиридинил или ароматический гетероцикл с 5 членами, содержащими от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из О, N и S, данные три группы являются необязательно замещенными одной или более группами, выбираемыми из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галогена, (С₁-С₆)перфторалкила, или D представляет собой (С₁-С₆)перфторалкил;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой -Х(СН₂)_nZCONR³R⁴, -X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴, -X(CH₂)_pNR³R⁴, -X(CH₂)_nNHCOR⁵ или -(CH₂)_qNHC(NH)R⁶,

R³ и R⁴ представляют независимо водород, (С₁-С₆)алкил, -(СН₂)_r-A, -(CH₂)_mOA или -CH(CH₃)(CH₂)_tA;

или группа NR³R⁴ представляет собой 1-инданил, пиперониламино, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил или пиперазинил, необязательно замещенные в положении 4 (С₁-С₆)алкилом;

R⁵ представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)перфторалкил, -(СН₂)_r-A или -O(CH₂)_wA;

А представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или ароматический гетероцикл с 5 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из O, N и S, данные 4 группы необязательно замещенные одной или более группами, выбираемыми из (С₁-С₆)алкила, галогена, нитро, циано и трифторметила;

R⁶ представляет собой фенил, пиридинил или ароматический гетероцикл с 5 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из O, N и S, данные три группы, необязательно замещенные одной или более группами, выбираемыми из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галогена, (С₁-С₆)перфторалкила, или R⁶ представляет собой (С₁-С₆)перфторалкил;

n и r представляют собой независимо целое число от 0 до 6;

р и w представляют собой независимо целое число от 1 до 5;

m представляет собой целое число от 2 до 5;

q и t представляют собой независимо целое число от 0 до 5;

s представляет собой целое число от 1 до 3;

Х представляет собой О или связь;

Z представляет собой О, NR⁷ или связь;

R⁷ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

понимают, что

(а) D, когда он содержит гетероатом, не связан с остатком соединения по формуле (А2) гетероатомом;

(b) когда R² представляет собой -Х(СН₂)_nZCONR³R⁴ и ни Х ни Z не являются связью, тогда n представляет собой целое число от 2 до 6;

(с) когда R² представляет собой -X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴, или -X(CH₂)_nNHCOR⁵ и Х представляет собой О, тогда n представляет собой целое число от 2 до 6;

(d) когда R² представляет собой -X(CH₂)_pNR³R⁴ и Х представляет собой О, тогда р представляет собой целое число от 2 до 5;

(е) когда R² представляет собой -(CH₂)_qNHC(NH)R⁶, R¹ представляет собой водород, D представляет собой фенил и R⁶ представляет собой фенил, тогда q не является 0;

(f) когда R² представляет собой -(CH₂)_qNHC(NH)R⁶, R¹ представляет собой водород, D и R⁶ представляют собой 2-хлорфенил, тогда q не является 0;

(g) когда R² представляет собой -(CH₂)_qNHC(NH)R⁶, R¹ представляет собой водород, D и R⁶ представляют собой 3-пиридинил, тогда q не является 0; и

(h) когда R² представляет собой -(CH₂)_qNHC(NH)R⁶, R¹ представляет собой водород, D и R⁶ представляют собой 4-пиридинил, тогда q не является 0.

Однако не было описано активности по отношению натриевых каналов для соединений с общей формулой (А2).

Заявитель к настоящему времени разработал новый класс производных арилимидазола, которые соответствуют общей формуле (I)

в которой

R₁ представляет собой атом водорода или алкильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный радикал или также один из арильного или аралкильного радикалов, ароматический цикл которых необязательно замещен от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала;

R₂ представляет собой атом водорода или алкильный радикал;

R₃ представляет собой атом водорода или алкильный или аралкильный радикал;

Х представляет собой связь или линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

Y представляет собой атом водорода, циклоалкильный радикал, NR₄R₅, OR₁₄ или SR₁₅ радикал или

радикал, или также Y представляет собой арильный радикал, необязательно замещенный от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала;

А представляет собой связь или фениленовый радикал;

В и В' выбирают независимо из алкильного радикала, циклоалкильного радикала, NR₆R₇ или SR₈ радикала, карбоциклического арильного радикала или гетероциклического арильного радикала с 5 или 6 членами, содержащими от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из O, S и N (в частности, тиофеновый, фурановый, пиррольный или тиазоловый радикалы и, в частности, 2-тиениловый радикал), указанные карбоциклические и гетероциклические арильные радикалы, необязательно замещенные одной - тремя группами, выбираемыми независимо из алкильного, алкенильного или алкокси радикалов (и, в частности, радикала, выбираемого из метилового и метокси радикалов),

R₄ представляет собой атом водорода или алкильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный, -С(О)R₉, -С(О)OR₉, -С(О)NHR₉ или -SO₂R₉ радикал или также один или арильный или аралкильный радикал, ароматический цикл которых необязательно замещен от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала, или R₄ представляет собой бис-фенилалкильный радикал,

R₅ представляет собой атом водорода или алкильный, арильный или аралкильный радикал,

или также R₄ и R₅ образуют с атомом азота, который их несет, неароматический гетероцикл с пятью или семью членами, содержащий 1-2 гетероатома, элементы для завершения гетероцикла независимо выбирают из группы, содержащей -CHR₁₀-, -NR₁₁-, -O- и -S-;

R₆ и R₇ представляют собой независимо атом водорода или алкильный, алкенильный или алкинильный радикал,

или R₆ представляет собой нитро радикал и R₇ представляет собой атом водорода,

или также R₆ и R₇ образуют с атомом азота, который их несет, неароматический гетероцикл с пятью-шестью членами, элементы для завершения гетероцикла выбирают независимо из группы, содержащей -СН₂-, -NR₁₂-, -O- и -S-;

R₈ представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) одним или более заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и -ОН, амино, циано и арильного радикалов;

R₉ представляет собой алкильный, галоалкильный, циклоалкильный или циклоалкилалкильный радикал или также один из карбоциклического или гетероциклического аралкильного или арильного радикалов, ароматический цикл которых независимо замещен от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала;

R₁₀ представляет собой атом водорода или алкильный или арильный радикал, необязательно замещенный от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома водорода и алкильного или алкокси радикала (R₁₀ предпочтительно выбирают из атома водорода или метилового или фенильного радикала),

R₁₁ представляет собой атом водорода, алкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкилалкильный радикал, -С(О)R₁₃ радикал, -С(О)OR₁₃ радикал, -SO₂R₁₃ радикал, -С(О)NHR₁₃ радикал или также один из арильного или аралкильного радикалов, ароматический цикл которых необязательно замещен от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала;

R₁₂ представляет собой атом водорода или алкильный радикал;

R₁₃ представляет собой алкильный радикал, галоалкильный радикал или также один из карбоциклического или гетероциклического аралкильного или арильного радикалов, ароматический цикл которых необязательно замещен от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала;

R₁₄ представляет собой алкильный радикал, фенильный радикал или аралкильный радикал; и наконец

R₁₅ представляет собой алкильный радикал, фенильный радикал или аралкильный радикал;

или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I).

Указанные соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования NOS и для модулирования натриевых каналов.

В частности, соединения общей формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I) являются соединениями общей формулы (I')

в которой

R₁ представляет собой атом водорода или алкильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный радикал или также один из арильного или аралкильного радикалов, ароматический цикл которых необязательно замещен от одного до 3 раз (и в частности от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала;

R₂ представляет собой атом водорода или алкильный радикал;

R₃ представляет собой атом водорода или алкильный или аралкильный радикал;

Х представляет собой связь или линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

Y представляет собой атом водорода, циклоалкильный радикал, NR₄R₅ или

радикал, или также Y представляет собой арильный радикал, необязательно замещенный от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух раз) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала;

А представляет собой связь или фениленовый радикал;

В и В' выбирают независимо из алкильного радикала, циклоалкильного радикала, NR₆R₇ или SR₈ радикала, карбоциклического арильного радикала или гетероциклического арильного радикала с 5 или 6 членами, содержащими от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из O, S и N (в частности, тиофеновый, фурановый, пирроловый или тиазоловый радикалы и в частности, 2-тиениловый радикал), указанные карбоциклические и гетероциклические арильные радикалы необязательно замещены одной или тремя группами, выбираемыми независимо из алкильного, алкенильного или алкокси радикалов (и, в частности, радикала, выбираемого из метилового и метокси радикалов),

R₄ представляет собой атом водорода или алкильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный, -С(О)R₉, -С(О)OR₉, -С(О)NHR₉ или -SO₂R₉ радикалов или также один из или арильного или аралкильного радикалов, ароматический цикл которых необязательно замещен от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух раз) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала,

R₅ представляет собой атом водорода или алкильный, арильный или аралкильный радикал,

или также R₄ и R₅ образуют с атомом азота, который их несет, неароматический гетероцикл с пятью-семью членами, содержащий 1-2 гетероатома, элементы для завершения гетероцикла независимо выбирают из группы, содержащей -CHR₁₀-, -NR₁₁-, -O- и -S-;

R₆ и R₇ представляют собой независимо атом водорода или алкильный, алкенильный или алкинильный радикал,

или R₆ представляет собой нитро радикал и R₇ представляет собой атом водорода,

или также R₆ и R₇ образуют с атомом азота, который их несет, неароматический гетероцикл с пятью-шестью членами, элементы для завершения гетероцикла выбирают независимо из группы, содержащей -СН₂-, -NR₁₂-, -O- и -S-;

R₈ представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный от одного до 3 раз (и в частности, от одного до двух) одним или более заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и -ОН, амино, циано и арильного радикалов;

R₉ представляет собой алкильный, галоалкильный, циклоалкильный или циклоалкилалкильный радикал или также один из карбоциклического или гетероциклического аралкильного или арильного радикалов, ароматический цикл которых необязательно замещен от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала;

R₁₀ представляет собой атом водорода или алкильный или арильный радикал, необязательно замещенный от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала (R₁₀ предпочтительно выбирают из атома водорода или метилового или фенильного радикала),

R₁₁ представляет собой атом водорода, алкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкилалкильный радикал, -С(О)R₁₃ радикал, -С(О)OR₁₃ радикал, -SO₂R₁₃ радикал, -С(О)NHR₁₃ радикал или также один из арильного или аралкильного радикалов, ароматический цикл которых необязательно замещен от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала;

R₁₂ представляет собой атом водорода или алкильный радикал; и наконец

R₁₃ представляет собой алкильный радикал, галоалкильный радикал или также один из карбоциклического или гетероциклического аралкильного или арильного радикалов, ароматический цикл которых необязательно замещен от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикала;

или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I').

Под алкилом, если не указано иначе, обозначают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Под циклоалкилом, если не указано иначе, обозначают циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода. Под алкокси, если не указано иначе, обозначают алкокси радикал, углеродная цепь которого является линейной или разветвленной и включает от 1 до 6 атомов углерода. Под алкенилом, если не указано иначе, обозначают линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Под алкинилом, если не указано иначе, обозначают линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь. Под галоалкилом обозначают алкильный радикал, по меньшей мере, один (и необязательно все) атомы водорода которого замещены атомом галогена. Под галоалкокси обозначают алкокси радикал, по меньшей мере, один (и необязательно все) атомы водорода которого замещены атомом галогена. Карбоциклическим или гетероциклическим арилом, если не указано иначе, обозначают карбоциклическую или гетероциклическую систему, включающую от одного до трех конденсированных циклов, по меньшей мере, один из которых является ароматическим циклом и все являются циклами с 5-7 членами, система называется гетероциклической, когда, по меньшей мере, один из циклов, которые ее составляют, включает один или более гетероатомов (O, N или S). Арилом, если не указано иначе, обозначают карбоциклический арильный радикал. Наконец атомом галогена обозначают атом, выбираемый из атомов фтора, хлора, брома и йода.

Циклоалкилалкильный, аралкильный, алкоксикарбонильный, галоалкоксикарбонильный или аралкоксикарбонильный радикалы обозначают соответственно циклоалкилалкильный, аралкильный, алкоксикарбонильный, галоалкоксикарбонильный или аралкоксикарбонильный радикалы, в которых алкильный, алкокси, галоалкильный, циклоалкильный и арильный радикалы, которые их составляют, имеют значения, указанные ранее.

Линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, обозначают, в частности, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый и трет-бутиловый, пентиловый, неопентиловый, изопентиловый, гексиловый, изогексиловый радикалы. Циклоалкилом обозначают, в частности, циклопропиловый, циклобутиловый, циклопентиловый и циклогексиловый радикалы. Алкокси обозначают предпочтительно метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси радикалы и более предпочтительно метокси и этокси радикалы. Галоалкилом обозначают, в частности, трифторметиловый радикал. Галоалкокси обозначают, в частности, трифторметокси радикал. Карбоциклическим арилом обозначают, в частности, фениловый, нафтиловый и фенантриловый радикалы, предпочтительно, фениловый и нафтиловый радикалы и более предпочтительно фениловый радикал. Гетероциклическим арилом обозначают, в частности, пирролиловый, фураниловый, тиениловый, пиридиловый, пиримидиниловый, триазиниловый, имидазолиловый, оксазолиловый, тиазолиловый, индолиловый и хинолиловый радикалы. Аралкилом обозначают, в частности, феналкильный радикал и предпочтительно бензиловый радикал.

Фармацевтически приемлемыми солями обозначают, в частности, аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей могут быть сделаны ссылки на «Salt selection for basic drugs», Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Кроме того, когда существует стрелка, выходящая из химической структуры, показывающая на звездочку (*), указанная стрелка показывает точку крепления. Например:

представляет собой бензил радикал.

Как правило, случай, в котором А представляет собой связь, является предпочтительным. Подобно соединения, в которых R₃ представляет собой атом водорода или метиловый или бензиловый радикал (и, в частности, соединения, в которых R₃ представляет собой атом водорода), являются, как правило, предпочтительными.

Предпочтительно, кроме того, чтобы соединения с общей формулой (I) по изобретению являлись таковыми, что они включают, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:

- Х представляет собой связь или линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода) и Y представляет собой NR₄R₅ радикал;

- Х представляет собой связь или линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода) и Y представляет собой

радикал;

- Х представляет собой связь или линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода) и Y представляет собой циклоалкильный радикал или арильный радикал, необязательно замещенный от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атомов галогена и алкильного или алкокси радикала;

- Х представляет собой связь и Y представляет собой атом водорода, при, по меньшей мере, одном из R₁ и R₂, представляющем собой радикал, выбираемый из алкильного, циклоалкильного или циклоалкилалкильного радикалов.

В соответствии с одним из предпочтительных вариантов, а именно, когда Х представляет собой связь или линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода), и Y представляет собой NR₄R₅ радикал, является более того предпочтительным для соединений с общей формулой (I) по изобретению, быть таковыми, чтобы они включали по меньшей мере одну из следующих характеристик:

- R₄ представляет собой алкильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный радикал или также один из арильного или аралкильного радикалов, ароматический цикл которых необязательно замещен от одного до 3 раз заместителями, выбираемыми независимо из атома галогена и алкильного или алкокси радикалов (R₄ также представляет более предпочтительно радикал, выбираемый из алкильного и циклоалкильного радикалов и еще более предпочтительно циклоалкильный радикал) и R₅ представляет собой атом водорода или алкильный радикал (и более предпочтительно атом водорода или метиловый радикал);

- R₄ представляет собой -С(О)R₉, -C(O)OR₉, -C(O)NHR₉ или SO₂R₉ радикал (и совершенно особенно -C(O)OR₉ радикал) и R₅ представляет собой атом водорода или метиловый или этиловый радикал (и предпочтительно атом водорода или метиловый радикал).

В соответствии с другим предпочтительным вариантом, а именно, когда Х представляет собой связь или линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода), и Y представляет собой

радикал,

является более того предпочтительным для соединений с общей формулой (I) по изобретению быть такими, что они включают, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:

- Х представляет собой связь или -СН₂- или -(СН₂)₂- радикал;

- R₁ и R₂ представляют собой атомы водорода.

Еще в соответствии с одним из предпочтительных вариантов, а именно, когда Х представляет собой связь или линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода) и Y представляет собой циклоалкильный радикал или арильный радикал, необязательно замещенный от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атомов галогена и алкильного или алкокси радикала, является более того предпочтительным для соединений с общей формулой (I) по изобретению быть таковыми, чтобы они включали, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:

- Y является циклогексильным радикалом;

- Y является фенильным радикалом, необязательно замещенным от одного до 3 раз (и, в частности, от одного до двух) заместителями, выбираемыми независимо из атомов галогена и алкильного или алкокси радикала (и предпочтительно из атома галогена и метилового или метокси радикала);

- R₁ и R₂, представляющие собой атомы водорода.

В соответствии со следующим предпочтительным вариантом, а именно, когда Х представляет собой связь и Y представляет собой атом водорода, тогда как, по меньшей мере, один из R₁ и R₂ представляют собой радикал, выбираемый из алкильного, циклоалкильного или циклоалкилалкильного радикалов, является более того предпочтительным для соединений с общей формулой (I) по изобретению быть таковыми, чтобы они включали по меньшей мере одну из следующих характеристик:

- по меньшей мере, один из R₁ и R₂ представляет собой алкильный радикал, включающий, по меньшей мере, 4 атома углерода, тогда как другой представляет собой атом водорода;

- R₁ и R₂ оба представляют собой алкильные радикалы, включающие, по меньшей мере, 3 атома углерода каждый;

- R₁ представляет собой циклоакильный или циклоалкилалкильный радикал и R₂ затем предпочтительно представляет собой атом водорода или метиловый радикал (и более предпочтительно атом водорода).

Обычно соединения общей формулы (I) являются предпочтительными, в которых В представляет собой циклоалкильный радикал (в частности, циклопропиловый радикал), карбоциклический арильный радикал (в частности, фенильный радикал), гетероциклический арильный радикал с 5 членами, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбираемых из O, S и N (в частности, тиофеновый, фурановый, пирроловый или тиазоловый радикалы и, в частности, 2-тиениловый радикал) или также NH-NO₂ радикал.

Соединения общей формулы (I) являются особенно предпочтительными, в которых В представляет собой гетероциклический арильный радикал с 5 членами, содержащими от 1 до 2 гетероатомов, выбираемых из O, S и N (в частности, тиофеновый, фурановый, пирроловый или тиазоловый радикалы и, в частности, 2-тиениловый радикал), или NH-NO₂ радикал. Соединения общей формулы (I) также являются особенно более предпочтительными, в которых В представляет собой 2-тиениловый радикал или NH-NO₂ радикал. Такие же предпочтения являются подходящими с соответствующими изменениями к В', когда данный радикал присутствует в соединениях общей формулы (I).

Также обычно, когда R₄ и R₅ формируют с атомом азота, который их несет, неароматический гетероцикл с пятью-семью членами, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, элементы для завершения гетероцикла выбирают независимо из группы, включающей -CHR₁₀-, -NR₁₁-, -O- и -S-, образующийся гетероцикл (который является необязательно замещенным R₁₀ и R₁₁ радикалами) предпочтительно выбирают из группы, включающей пирролидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый, морфолиновый, тиоморфолиновый, азепиновый и гомопиперазиновый циклы и более предпочтительно из группы, включающей пирролидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый, морфолиновый и тиоморфолиновый циклы.

Более того, R₁₃ предпочтительно представляет собой алкильный радикал или галоалкильный радикал.

Более того, R₁₅ предпочтительно представляет собой фенильный радикал, как R₁₄.

В частности, соединение относится к следующим соединениям с общей формулой (I), описанным далее в виде примеров (иногда в форме солей):

- бутил-2-[4-(4-{[(1Z)-амино(тиен-2-ил)метилен]амино}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат;

- бутил-2-[4-(3-{[(1Е)-амино(тиен-2-ил)метилен]амино}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат;

- бутил-2-[4-(4'-{[(1Z)-амино(тиен-2-ил)метилен]амино}-1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]этилкарбамат;

- N'-(4-{2-[(циклогексиламино)метил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-(4-{2-[2-(циклогексиламино)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-(3-{2-[(циклогексиламино)метил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-[4-(2-{[циклогексил(метил)амино]метил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-(4-{2-[(дибензиламино)метил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-(4-{2-[(бензиламино)метил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-{3-[2-(аминометил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-{3-[2-({[(1Е)-амино(тиен-2-ил)метилен]амино}метил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-{4-[2-({[(1Е)-амино(тиен-2-ил)метилен]амино}метил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тиофен-2-карбоксимидамид;

- N-{3-[2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-{3-[2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-{4-[2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-{3-[2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-{3-[2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-[3-(2-гексил-1Н-имидазол-4-ил)фенил]тиофен-2-карбоксимидамид;

- N-{4-[2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}-N"-нитрогуанидин;

- N'-(4-{2-[(циклогептиламино)метил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-(4-{2-[(метиламино)метил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-(4-{2-[(циклобутиламино)метил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-[4-(2-{[(2,2-дифенилэтил)амино]метил}-1Н-имидазол-4-ил]фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-{3-[2-(2-{[(1Е)-амино(тиен-2-ил)метилен]амино}этил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-(3-{2-[(фенилтио)метил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-(4-{2-[(фенилтио)метил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиофен-2-карбоксимидамид;

- N'-{3-[2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тиофен-2-карбоксимидамид;

и соли последнего.

Изобретение также относится к лекарственным средствам, соединениям с общей формулой (I), как определено ранее, или фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Также оно относится к фармацевтическим композициям, содержащим, в качестве активного ингредиента, соединения с общей формулой (I), как определено ранее, или фармацевтически приемлемые соли таких соединений, с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или вспомогательными веществами.

Более того, целью изобретения также является применение соединений с общей формулой (I), как определено ранее, или фармацевтически приемлемые соли таких соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения расстройства/заболевания, выбираемого из следующих расстройств/заболеваний: боль, рассеянный склероз, расстройства центральной или периферической нервной системы, сердечно-сосудистые расстройства, расстройства скелетной мускулатуры и нервномышечных соединений, воспалительных заболеваний, потери слуха травматического, акустического или токсического происхождения и звона в ушах, осложнений, связанных с аутоиммунными и вирусными заболеваниями и неврологических заболеваний, связанных с интоксикацией, лечением или расстройствами генетического происхождения. Предпочтительно изобретение относится к применению соединений с общей формулой (I), как определено ранее, или фармацевтически приемлемых солей таких соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройства/заболевания, выбираемого из следующих расстройств/заболеваний: боль, расстройства центральной или периферической нервной системы. В особенности, изобретение относится к применению соединений с общей формулой (I), как определено ранее, или фармацевтически приемлемых солей таких соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения боли, в частности боли нейропатического происхождения.

Изобретение также относится к способам лечения вышеупомянутых заболеваний, включающим введение пациенту, получающему лечение, терапевтически эффективной дозы соединения общей формулы (I).

Для лекарственных средств, фармацевтические композиции, применения для получения лекарственных средств или терапевтических средств, предпочтения, указанные для соединений общей формулы (I), применяют с соответствующими изменениями.

В определенных случаях, соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут содержать асимметричные атомы углерода. В результате такие соединения имеют две воз