Новые производные 1,4-диазабициклоалкана и фармацевтическая композиция на их основе

Новые производные 1,4-диазабициклоалкана и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым производным 1,4-диазабициклоалкана и их применению в изготовлении фармацевтических композиций. Установлено, что соединения по изобретению являются холинергическими лигандами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и модуляторами рецепторов и переносчиков моноаминов.

Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения различных заболеваний или расстройств, связанных, например, с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системой (ПНС), заболеваний или расстройств, связанных с сокращением гладкой мускулатуры, заболеваний или расстройств эндокринной системы, заболеваний или расстройств, связанных с нейродегенерацией, заболеваний или расстройств, связанных с воспалением, болью и симптомами отмены, вызванными прекращением злоупотребления химическими веществами.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эндогенный холинергический нейротрансмиттер ацетилхолин реализует свое биологическое действие через холинергические рецепторы двух типов: мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChR) и никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR).

Хорошо известно, что мускариновые ацетилхолиновые рецепторы преобладают количественно по сравнению с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в области мозга, важной в отношении памяти и познавательной способности, и многочисленные исследования, нацеленные на разработку агентов для лечения расстройств, связанных с памятью, были сосредоточены на синтезе модуляторов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов.

Однако недавно появился интерес к разработке модуляторов nAChR. Некоторые заболевания связаны с дегенерацией холинергической системы, например сенильная деменция Альцгеймеровского типа, васкулярная деменция и ухудшение познавательной способности из-за заболевания, представляющего собой органическое повреждение головного мозга, непосредственно связанное с алкоголизмом. Действительно, ряд расстройств ЦНС можно объяснить холинергическим дефицитом, допаминергическим дефицитом, адренергическим дефицитом или серотонергическим дефицитом.

В WO 00/34279 (Sanofi-Synthelabo) описаны производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонана, обладающие активностью по отношению к никотиновым рецепторам. Описаны только шестичленные гетероарильные производные. Пятичленные гетероарильные производные по настоящему изобретению не были описаны.

В WO 01/55150 (Sanofi-Synthelabo) описаны производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонана, обладающие активностью по отношению к никотиновым рецепторам. Описаны только бициклические гетероарильные производные. Моноциклические гетероарильные производные по настоящему изобретению не были описаны.

В WO 01/92259 (Sanofi-Synthelabo) описаны производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонана, обладающие активностью по отношению к никотиновым рецепторам. Описаны только фенил-изоксазольные производные. Тиадиазольные производные по настоящему изобретению не были описаны.

В WO 01/92260 (Sanofi-Synthelabo) описаны производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонана, обладающие активностью по отношению к никотиновым рецепторам. Описаны только фенил-тиазольные производные. Тиадиазольные производные по настоящему изобретению не были описаны.

В ЕР 1219622 (Pfizer Ltd.) описаны производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонана, обладающие активностью по отношению к никотиновым рецепторам. Описаны только бициклические гетероарильные производные. Моноциклические гетероарильные производные по настоящему изобретению не были описаны.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение посвящено созданию новых модуляторов никотиновых и/или моноаминовых рецепторов, которые полезны в лечении заболеваний или расстройств, связанных с холинергическими рецепторами и, в частности, с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (nAChR), с моноаминовыми рецепторами 5-HTR, DAR и NER и с переносчиками биогенных аминов для 5-НТ (серотонин), DA (дофамин)и NE (норэпинефрин).

Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезными в лечении различных заболеваний или расстройств, связанных, например, с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системой (ПНС), заболеваний или расстройств, связанных с сокращением гладкой мускулатуры, заболеваний или расстройств эндокринной системы, заболеваний или расстройств, связанных с нейродегенерацией, заболеваний или расстройств, связанных с воспалением, болью и симптомами отмены, вызванными прекращением злоупотребления химическими веществами.

Соединения по изобретению могут быть также полезными в качестве диагностических средств или агентов для мониторинга в различных диагностических методиках и, в частности, для визуализации (нейровизуализации) рецепторов in vivo, и они могут быть использованы в меченой или немеченой форме.

В первом аспекте изобретения предложены новые производные 1,4-диазабициклоалкана формулы IV

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения,

где

Ar представляет собой карбоциклическую ароматическую (арильную) группу или гетероциклическую ароматическую (гетероарильную) группу, которая представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее один атом азота, серы или кислорода в качестве гетероатома, причем ароматическая группа возможно может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкокси, галогена, CF₃, фенила и бензила.

Во втором аспекте изобретения предложены фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью в отношении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, содержащие терапевтически эффективное количество соединения по любому из п.п.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящего изобретения предложены новые производные 1,4-диазабициклоалкана, представленные общей формулой (IV):

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения,

где

Ar представляет собой карбоциклическую ароматическую (арильную) группу или гетероциклическую ароматическую (гетероарильную) группу, которая представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее один атом азота, серы или кислорода в качестве гетероатома, причем ароматическая группа возможно может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-6алкокси, галогена, CF₃, фенила и бензила.

В предпочтительном воплощении Ar представляет собой карбоциклическую ароматическую (арильную) группу или гетероциклическую ароматическую (гетероарильную) группу, которая представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее один атом азота, серы или кислорода в качестве гетероатома, причем ароматическая группа возможно может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкокси, галогена, CF₃ и фенила.

В более предпочтительном воплощении карбоциклическая ароматическая группа является фенилом, возможно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкокси, галогена и CF₃.

В наиболее предпочтительном воплощении производное 1,4-диазабициклононана по изобретению представляет собой

4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(3-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(4-фенил-фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан; или

4-[5-(2-нафтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

В другом предпочтительном воплощении возможно замещенная ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа является фуранилом, в частности 2-фуранилом или 3-фуранилом; тиенилом, в частности 2-тиенилом или 3-тиенилом; пирролилом, в частности 2-пирролилом или 3-пирролилом; пиридинилом, в частности 2-, 3- или 4-пиридинилом.

В наиболее предпочтительном воплощении производное 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонана по изобретению представляет собой

4-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(3-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(2-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(3-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(3-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(2-пирролил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

4-[5-(3-пирролил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан;

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

Любую комбинацию двух или более воплощений, описанных здесь и далее, рассматривают как входящую в объем настоящего изобретения.

Определение заместителей

В контексте данного изобретения «алкильная группа» означает одновалентную насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до восемнадцати атомов углерода (С_1-18алкил), более предпочтительно от одного до шести атомов углерода (С_1-6алкил; низший алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительном воплощении алкил представляет собой С_1-4алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом предпочтительном воплощении данного изобретения алкил представляет собой С_1-3алкильную группу, которая может быть, в частности, метилом, этилом, пропилом или изопропилом.

В контексте данного изобретения «циклоалкильная группа» означает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от 3 до 7 атомов углерода (С_3-7циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В контексте данного изобретения «циклоалкил-алкильная группа» означает циклоалкильную группу, как определено выше, которая является заместителем на алкильной группе, как также определено выше. Примеры предпочтительных циклоалкил-алкильных групп по изобретению включают циклопропилметил и циклопропилэтил.

В контексте данного изобретения «алкенильная группа» означает углеродную цепь, содержащую одну или более двойных связей, включая диены, три-ены и поли-ены. В предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению содержит от двух до восьми атомов углерода (С_2-8алкенил), более предпочтительно от двух до шести атомов углерода (С_2-6алкенил), включая по меньшей мере одну двойную связь. В наиболее предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению является этенилом; 1- или 2-пропенилом (аллилом); 1-, 2- или 3-бутенилом или 1,3-бутдиенилом; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенилом, или 1,3-гексдиенилом, или 1,3,5-гекстриенилом; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, или 7-октенилом, или 1,3-октдиенилом, или 1,3,5-окттриенилом, или 1,3,5,7-окттетраенилом.

В контексте данного изобретения «алкинильная группа» означает углеродную цепь, содержащую одну или более тройных связей, включая ди-ины, три-ины и поли-ины. В предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению содержит от двух до восьми атомов углерода (С_2-8алкинил), более предпочтительно от двух до шести атомов углерода (С_1-6алкинил), включая по меньшей мере одну тройную связь. В наиболее предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению является этинилом; 1- или 2-пропинилом; 1-, 2- или 3-бутинилом или 1,3-бутдиинилом; 1-, 2-, 3-, 4-пентинилом или 1,3-пентдиинилом; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексинилом, или 1,3-гексдиинилом, или 1,3,5-гекстриинилом; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-гептинилом, или 1,3-гептдиинилом, или 1,3,5-гепттриинилом; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-октинилом, или 1,3-октдиинилом, или 1,3,5-окттриинилом, или 1,3,5,7-окттетраинилом.

В контексте данного изобретения «алкоксигруппа» означает группу "алкил-O-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры предпочтительных алкоксигрупп по изобретению включают метокси и этокси.

В контексте данного изобретения «группа алкокси-алкил» означает группу "алкил-O-алкил-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры предпочтительных групп алкокси-алкил по изобретению включают метокси-метил, метокси-этил, этокси-метил и этокси-этил.

В контексте данного изобретения «группа алкокси-алкокси» означает группу "алкил-О-алкил-O-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры предпочтительных групп алкокси-алкокси по изобретению включают метокси-метокси, метокси-этокси, этокси-метокси и этокси-этокси.

В контексте данного изобретения «группа циклоалкокси» означает группу "циклоалкил-O-", где циклоалкил является таким, как определено выше.

В контексте данного изобретения группа «циклоалкокси-алкил» означает группу "циклоалкил-O-алкил", где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше.

В контексте данного изобретения группа «циклоалкокси-алкокси» означает группу "циклоалкил-О-алкил-O-", где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше.

В контексте данного изобретения галоген представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода. Таким образом, тригалогенометильная группа представляет собой, например, трифторметильную группу, трихлорметильную группу и аналогичные тригалогено-замещенные метильные группы.

В контексте данного изобретения «ацильная группа» означает группу карбокси (-СООН) или алкил-карбонильную группу (алкил-СО-), где алкил является таким, как определено выше. Примеры предпочтительных ацильных групп по изобретению включают карбокси, ацетил и пропионил.

Фармацевтически приемлемые соли

Производное 1,4-диазабициклоалкана по изобретению можно представлять в любой пригодной для намеченного введения форме. Пригодные формы включают фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные соли присоединения неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, получаемый из соляной кислоты, гидробромид, получаемый из бромистоводородной кислоты, нитрат, получаемый из азотной кислоты, перхлорат, получаемый из перхлорной кислоты, фосфат, получаемый из фосфорной кислоты, сульфат, получаемый из серной кислоты, формиат, получаемый из муравьиной кислоты, ацетат, получаемый из уксусной кислоты, аконитат, получаемый из аконитовой кислоты, аскорбат, получаемый из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, получаемый из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, получаемый из бензойной кислоты, циннамат, получаемый из коричной кислоты, цитрат, получаемый из лимонной кислоты, эмбонат, получаемый из эмбоновой кислоты, энантат, получаемый из энантовой кислоты, фумарат, получаемый из фумаровой кислоты, глутамат, получаемый из глутаминовой кислоты, гликолят, получаемый из гликолевой кислоты, лактат, получаемый из молочной кислоты, малеат, получаемый из малеиновой кислоты, малонат, получаемый из малоновой кислоты, манделат, получаемый из миндальной кислоты, метансульфонат, получаемый из метансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, получаемый из нафталин-2-сульфоновой кислоты, фталат, получаемый из фталевой кислоты, салицилат, получаемый из салициловой кислоты, сорбат, получаемый из сорбиновой кислоты, стеарат, получаемый из стеариновой кислоты, сукцинат, получаемый из янтарной кислоты, тартрат, получаемый из винной кислоты, толуол-п-сульфонат, получаемый из п-толуолсульфоновой кислоты и тому подобное. Такие соли могут быть образованы при помощи известных и описанных в данной области методик.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые могут не считаться фармацевтически приемлемыми, могут быть полезными при получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений для получения производного 1,4-диазабициклоалкана по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Соли металлов и производного 1,4-диазабициклоалкана по изобретению включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль химического соединения по изобретению, содержащего карбоксигруппу.

В контексте данного изобретения "ониевые соли" N-содержащих соединений также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные "ониевые соли" включают алкил-ониевые соли, в частности метил-ониевую соль; циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли.

Пространственные изомеры

Производное 1,4-диазабициклоалкана по настоящему изобретению может существовать в (+) и (-) формах, а также в рацемических формах (±). Рацематы этих изомеров и сами по себе отдельные изомеры входят в объем настоящего изобретения.

Рацемические формы можно разделить на оптические антиподы с применением известных методик и техник. Одним способом разделения диастереомерных солей является применение оптически активной кислоты и высвобождение оптически активного соединения-амина обработкой основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения по настоящему изобретению можно, таким образом, разделить на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации d- и I-(тартраты, манделаты или камфорсульфонаты) солей.

Производное 1,4-диазабициклоалкана по настоящему изобретению может также быть разделено путем образования диастереомерных амидов посредством взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, производная от (+) или (-) фенилаланина, (+) или (-) фенилглицина, (+) или (-) камфановой кислоты, или посредством взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или ему подобным.

Дополнительные способы разделения оптических изомеров известны из уровня техники. Такие способы включают способы, описанные Jaques J, Collet A, & Wilen S в "Enantiomers, Racemates. and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Оптически активные соединения можно также получить из оптически активных исходных материалов.

Способы получения

Производное 1,4-диазабициклоалкана по изобретению можно получить традиционными методами химического синтеза, например методами, описанными в рабочих примерах. Исходные материалы для способов, описанных в настоящей заявке, известны или могут быть легко получены стандартными методами из коммерчески доступных реактивов.

Также одно соединение по изобретению можно превратить в другое соединение по изобретению с применением стандартных методов.

Конечные продукты реакций, описанные здесь, можно выделять с помощью стандартных методик, например экстрагированием, кристаллизацией, дистилляцией, хроматографией и тому подобным.

Биологическая активность

Настоящее изобретение относится к новым производным 1,4-диазабициклоалкана, которые, как установлено, являются холинергическими лигандами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) и модуляторами моноаминовых рецепторов, в частности переносчиков биогенных аминов 5-НТ, DA и NE. Более того, предпочтительные соединения по изобретению проявляют избирательную активность в отношении а7.

В контексте данного изобретения термин "модулятор" охватывает агонисты, частичные агонисты, антагонисты и аллостерические модуляторы рецептора.

Благодаря своему фармакологическому профилю производные 1,4-диазабициклоалкана по изобретению могут быть полезны при лечении различных заболеваний или состояний, например заболеваний, связанных с центральной нервной системой (ЦНС), заболеваний, связанных с периферической нервной системой (ПНС), заболеваний, связанных с сокращением гладкой мускулатуры, заболеваний эндокринной системы, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, заболеваний, связанных с воспалением, болью и симптомами отмены, вызванными прекращением злоупотребления химическими веществами.

Предпочтительно производные 1,4-диазабициклоалкана по изобретению применяют для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с центральной нервной системой. Такие заболевания или расстройства включают тревогу, когнитивные расстройства, дефицит обучения, дефицит и дисфункцию памяти, болезнь Альцгеймера, дефицит внимания, дефицит внимания с гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, амиотрофический боковой склероз, синдром Жиля де ла Туретта, депрессию, манию, маниакальную депрессию, шизофрению, обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР), панические расстройства, нарушения пищевого поведения, такие как нервная анорексия, булимия и ожирение, нарколепсию, ноцицепцию, СПИД-деменцию, сенильную деменцию, периферическую невропатию, аутизм, дислексию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, булимию, посттравматический синдром, социофобию, расстройства сна, псевдодеменцию, синдром Ганзера, предменструальный синдром, синдром поздней лютеальной фазы, синдром хронической усталости, мутизм, трихотилломанию и нарушение суточного ритма организма.

Предпочтительно производные 1,4-диазабициклоалкана по изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с сокращениями гладкой мускулатуры, включая конвульсивные расстройства, стенокардию, преждевременные роды, конвульсии, диарею, астму, эпилепсию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, преждевременную эякуляцию и расстройство эректильной функции.

Предпочтительно производные 1,4-диазабициклоалкана по изобретению могут быть полезны для лечения эндокринных расстройств, например тиреотоксикоза, феохромоцитомы, гипертензии и аритмий.

Предпочтительно производные 1,4-диазабициклоалкана по изобретению могут быть полезны для лечения нейродегенеративных расстройств, включая преходящую аноксию, индуцированную нейродегенерацию.

Предпочтительно производные 1,4-диазабициклоалкана по изобретению могут быть полезны для лечения воспалительных заболеваний, расстройств или состояний, включая воспалительные кожные расстройства, такие как акне и розовые угри, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и диарею.

В еще одном предпочтительном воплощении производные 1,4-диазабициклоалкана по изобретению могут быть полезны для лечения умеренной, средней и даже сильной боли острого, хронического или периодического характера, а также боли, вызванной мигренью, послеоперационной боли и фантомной боли в отсутствующей конечности.

Наконец, производные 1,4-диазабициклоалкана по изобретению могут быть полезны для лечения синдромов отмены, вызванных прекращением применения вызывающих привыкание веществ. Такие вызывающие привыкание вещества включают никотинсодержащие продукты, такие как табак, опиоиды, такие как героин, кокаин и морфин, бензодиазепины и бензодиазепин-подобные лекарства и алкоголь. Синдром отмены вызывающих привыкание веществ является в целом травматичным событием, характеризующимся тревогой и фрустрацией, раздражительностью, затруднениями при концентрировании, возбужденным состоянием, пониженным сердечным ритмом, повышенным аппетитом и увеличением массы.

В данном контексте "лечение" охватывает лечение, предупреждение, профилактику и ослабление симптомов синдрома отмены и абстиненции, а также лечение, имеющее результатом добровольное уменьшение потребления вещества, вызывающего зависимость.

В другом аспекте производные 1,4-диазабициклоалкана по изобретению применяют в качестве диагностических агентов, например, для идентификации и локализации никотиновых рецепторов в различных тканях.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество производного 1,4-диазабициклоалкана по изобретению.

Хотя производное 1,4-диазабициклоалкана по изобретению для применения в терапии можно вводить в виде химического соединения самого по себе, предпочтительным является введение активного ингредиента, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в фармацевтической композиции совместно с одним или более адъювантами, эксципиентами, носителями, буферами, разбавителями и/или другими обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

В предпочтительном воплощении изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие производное 1,4-диазабициклоалкана по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или производное, совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в данной области. Носитель (ли) должен(жны) быть "приемлемым(и)" в смысле совместимости с остальными ингредиентами препарата и безопасности для его реципиента.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть введена любым стандартным способом, который соответствует желаемой терапии. Предпочтительные пути введения включают пероральное введение, в частности в таблетке, в капсуле, в драже, в виде порошка или в жидкой форме, и парентеральное введение, в частности накожное, подкожное, внутримышечное или внутривенную инъекцию. Фармацевтическая композиция по изобретению может быть изготовлена любым квалифицированным специалистом посредством стандартных методов и обычных технологий, соответствующих желаемому препарату. При желании могут быть использованы композиции, адаптированные для замедленного высвобождения активного ингредиента.

Дополнительные детали технологий изготовления препаратов и введения можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co, Easton, PA).

Действительная дозировка зависит от природы и тяжести излечиваемого заболевания и определяется врачом, и она может быть изменена путем титрования дозировки по отношению к частным обстоятельствам данного изобретения для достижения желаемого терапевтического эффекта. Однако предполагается, что фармацевтические композиции, содержащие от примерно 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента на отдельную дозу, предпочтительно от примерно 1 до примерно 100 мг, наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мг, являются пригодными для терапевтического лечения.

Активный ингредиент можно вводить в виде одной или нескольких доз в день. В определенных обстоятельствах удовлетворительный результат можно получить при таких низких дозировках как 0,1 мкг/кг в.в. и 1 мкг/кг п.о. Верхняя граница диапазона дозировок считается равной примерно 10 мг/кг в.в. и 100 мг/кг п.о. Предпочтительными диапазонами являются диапазоны от примерно 0,1 мкг/кг до примерно 10 мг/кг/день в.в и от примерно 1 мкг/кг до примерно 100 мг/кг/день п.о.

Способы терапии

Производные 1,4-диазабициклоалкана по настоящему изобретению являются полноценными модуляторами никотиновых рецепторов и рецепторов моноаминов и поэтому полезны для лечения ряда недомоганий, включающих холинергическую дисфункцию, а также ряда расстройств, чувствительных к действию модуляторов nAChR.

Производные 1,4-диазабициклоалкана по настоящему изобретению могут быть использованы в лечении, предупреждении или ослаблении заболевания, расстройства или состояния, чувствительного к модуляции холинергических рецепторов и/или рецепторов моноаминов, у живого животного, включая человека, при котором нуждающемуся в этом живому животному, включая человека, вводят эффективное количество производного 1,4-диазабициклоалкана по изобретению.

Предпочтительно заболевание, расстройство или состояние относится к центральной нервной системе.

Предпочтительно заболевание, расстройство или состояние является беспокойством, когнитивными расстройствами, дефицитом обучения, дефицитом и дисфункцией памяти, болезнью Альцгеймера, дефицитом внимания, дефицитом внимания с гиперактивностью, болезнью Паркинсона, болезнью Гентингтона, боковым амиотрофическим склерозом, синдромом Жиля де ла Туретта, депрессией, манией, маниакальной депрессией, шизофренией, обсессивно-компульсивными расстройствами (ОКР), паническими расстройствами, нарушениями пищевого поведения, такими как нервная анорексия, булимия и ожирение, нарколепсией, ноцицепцией, СПИД-деменцией, сенильной деменцией, периферической невропатией, аутизмом, дислексией, поздней дискинезией, гиперкинезией, эпилепсией, булимией, посттравматическим синдромом, социофобией, расстройствами сна, псевдодеменцией, синдромом Ганзера, предменструальным синдромом, синдромом поздней лютеальной фазы, синдромом хронической усталости, мутизмом, трихотилломанией и нарушением суточного ритма организма.

Предпочтительно заболевание, расстройство или состояние связано с сокращениями гладкой мускулатуры, включая конвульсивные расстройства, стенокардию, преждевременные роды, конвульсии, диарею, астму, эпилепсию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, преждевременную эякуляцию и расстройство эректильной функции.

Предпочтительно заболевание, расстройство или состояние связано с эндокринной системой, включая тиреотоксикоз, феохромоцитому, гипертензию и аритмии.

Предпочтительно заболевание, расстройство или состояние представляет собой нейродегенеративные нарушения, включая преходящую аноксию и индуцированную нейродегенерацию.

Предпочтительно заболевание, расстройство или состояние является воспалительным расстройством, включая воспалительные кожные расстройства, такие как акне и розовые угри, болезнью Крона, воспалительным заболеванием кишечника, язвенным колитом и диареей.

Предпочтительно заболевание, расстройство или состояние является умеренной, средней и даже сильной болью острого, хронического или периодического характера, а также болью, вызванной мигренью, послеоперационной болью и фантомной болью в отсутствующей конечности.

Предпочтительно заболевание, расстройство или состояние связано с симптомами синдромов отмены, вызванных прекращением применения вызывающих привыкание веществ, включая никотинсодержащие продукты, такие как табак, опиоиды, такие как героин, кокаин и морфин, бензодиазепины и бензодиазепин-подобные лекарства и алкоголь.

Предполагается что подходящие диапазоны дозировок составляют от 0,1 до 1000 миллиграммов ежедневно, 10-500 миллиграммов ежедневно и в особенности 30-100 миллиграммов ежедневно, в зависимости от конкретного пути введения, формы введения, показания, на которое нацелено введение, вовлеченного индивидуума и массы тела вовлеченного индивидуума, и в дальнейшем предпочтения и опыта ответственного врача или ветеринара.

Удовлетворительный результат можно при определенных обстоятельствах получить при таких дозировках, как 0,005 мг/кг в.в. и 0,01 мг/кг п.о. Верхняя граница диапазона дозировок составляет примерно 10 мг/кг в.в. и 100 мг/кг п.о. Предпочтительными диапазонами являются диапазоны от примерно 0,001 до примерно 1 мг/кг в.в. и от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг п.о.

ПРИМЕРЫ

Изобретение далее проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры, которые не предназначены никоим образом для ограничения объема изобретения, как оно заявлено в формуле изобретения.

Пример 1

Подготовительный пример

Все реакции с участием чувствительных к воздуху реагентов или промежуточных соединений проводили в атмосфере азота и в безводных растворителях. В качестве осушающего агента в процедурах обработки применяли сульфат магния, а растворители выпаривали при пониженном давлении.

1.4-диазабицикло[3.2.2]нонан (промежуточное соединение) получали согласно J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 и согласно следующему модифицированному в незначительной степени способу.

К раствору 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-она (15,8 г, 113 ммоль) в абсолютном диоксане (130 мл) добавляли LiAIH₄ (4,9 г, 130 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 6 часов и затем позволяли охладиться до комнатной температуры. Воду (5 мл в 10 мл диоксана) добавляли по каплям к реакционной смеси, смесь перемешивали в течение 0,5 часа и затем фильтровали через стеклянный фильтр. Растворитель выпаривали, а остаток перегоняли с помощью аппарата Кугельрора (Kugelrohr) при 90°С (0,1 мбар (0,01 МПа)) с получением 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонана (11,1 г, 78%) в виде бесцветного гигроскопичного вещества.

1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он (промежуточное соединение)

К раствору гидрохлорида 3-хинуклидинона (45 г, 278 ммоль) в 90 мл воды добавляли гидрохлорид гидроксиламина (21 г, 302 ммоль) и ацетат натрия (СН₃СООН×3Н₂О, 83 г, 610 ммоль), смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа и затем охлаждали до 0°С. Отделившееся кристаллическое вещество отфильтровывали (без промывки!) и сушили в вакууме с получением 40,0 г оксима.

Оксим 3-хинуклидинона (40,0 г) добавляли в течение 2 часов небольшими порциями к полифосфорной кислоте* (190 г, получена, как описано ниже*), предварительно нагретой до 120°С. Температуру раствора в течение реакции поддерживали на уровне 130°С. После добавления всего оксима раствор перемешивали в течение 20 минут при той же самой температуре, затем переносили в эмалированный сосуд и позволяли охладиться до комнатной температуры. Кислую смесь нейтрализовали раствором карбоната калия (500 г в 300 мл воды), переносили в колбу на 2000 мл, разбавляли 300 мл воды и экстрагировали хлороформом (3×600 мл). Объединенные органические экстракты сушили с сульфатом натрия, растворитель выпаривали и твердый остаток высушивали в вакууме с получением 30,0 г (77%) смеси лактамов.

Кристаллизация полученной смеси из 1,4-диоксана (220 мл) давала 15,8 г (40,5%) 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-она в виде бесцветных крупных кристаллов с т.пл. 211-212°С.

Фильтрат упаривали, а остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (Merck, 9385, 230-400 меш.) с ацетоном в качестве элюента. Растворитель выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилэтаноата с получением 1,3-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-она (10,2 г, 26%) в виде бесцветных мелкозернистых кристаллов с т.пл. 125-126°С.

Полифосфорная кислота*

85%-ную ортофосфорную кислоту (500 г, 294 мл, 4,337 моль) помещали в колбу на 2000 мл и затем добавляли пентаоксид фосфора (750 г, 5,284 моль) при комнатной температуре (соотношение кислота: пентаоксид 2:3). Смесь перемешивали при 200-220°С в течение 2 часов с получением 1250 г полифосфорной кислоты, содержащей 80% Р₂O₅.

2-хлор-5-фенил-1,3,4-тиадиазол (промежуточное соединение)

Сульфат 2-амино-5-фенил-1,3,4-тиадиазола (25,12 г, 142 ммоль) перемешивали в концентрированной соляной кислоте (300 мл) при 0°С. Нитрит натрия (12,7 г, 184 ммоль) добавляли в течение периода времени 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 часов. Соляную кислоту выпаривали. Добавляли водный гидроксид натрия (4 М, 250 мл) и отфильтровывали осадок. Хроматография на силикагеле с этилацетатом в качестве растворителя давала чистый продукт. Выход 15,5 г (56%).

Способ А

Соль фумаровой кислоты и 4-[5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонана (Соединение А1).

Смесь 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонана (1,28 г, 10,2 ммоль), 2-хлор-5-фенил-1,3,4-тиадиазола (2,00 г, 10,2 ммоль), триэтиламина (2,83 мл, 20,3 ммоль) и диоксана (20 мл) перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 70 часов. Добавляли водный гидроксид натрия (1 М, 25 мл) и смесь экстрагировали дважды этилацетатом (2×20 мл). Хроматография на силикагеле с дихлорметаном, 10% метанола и 1% водного аммиака в качестве растворителя давала указанное в заголовке соединение в виде масла. Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Выход 0,95 г, 23%. Т. пл.: 150,9°С.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

4-[5-(2-селенофенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан (Соединение А2);

4-[5-(3-селенофенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан (Соединение A3);

4-[5-(2-имидазолил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан (Соединение А4);

4-[5-(4-имидазолил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан (Соединение А5);

4-[5-(5-имидазолил)-1,3,4-тиадиазол-