Производные тиазола, способ их получения и применение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецепторов npy

Производные тиазола, способ их получения и применение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецепторов npy

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным тиазола, используемым в качестве лигандов рецепторов нейропептида Y (NPY) и прежде всего к антагонистам нейропептида (NPY).

Изобретение прежде всего относится к соединениям формулы

и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам,

где R¹ означает арил или гетероарил, где по крайней мере в одном из двух мета-положений каждая арильная группа или гетероарильная группа замещена группой R⁵;

R² означает водород, алкил или циклоалкил;

R³ означает циклоалкил, арил или гетероарил, где по крайней мере в одном из двух орто-положений каждая циклоалкильная, арильная группа или гетероарильная группа замещена группой R⁶;

R⁴ означает водород, алкил или циклоалкил;

R⁵ означает водород, циано, трифторметил, алкил-SO₂-, амино-SO₂-, галоген, алкокси, алкилкарбонил или аминокарбонил;

R⁶ означает водород, галоген, циано, нитро, трифторметил, алкил, алкокси, гидрокси или алкоксикарбонил

при условии, что одна из групп R⁵ и R⁶ не означает водород.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются новыми и обладают ценными фармацевтическими свойствами. Они являются лигандами нейропептидов, например антагонистами рецепторов нейропептидов, и прежде всего они являются селективными антагонистами рецептора Y5 нейропептида Y.

Нейропептид Y содержит 36 аминокислотных остатков и широко распространен в центральной и периферической нервных системах. Этот пептид опосредует множество физиологических явлений через рецепторы различных подтипов. При исследовании на животных было установлено, что нейропептид Y является мощным стимулом потребления пищи, а также, что активация рецепторов Y5 нейропептида Y приводит к гиперфагии и снижению термогенеза.

Таким образом, соединения, которые являются антагонистами нейропептида Y в отношении рецептора подтипа Y5, можно использовать при разработке подхода к лечению нарушений питания, таких как ожирение и гиперфагия.

В настоящей работе исследовали подход к стимуляции снижения веса или предотвращения прибавления в весе под действием лекарственных средств. Такая стимуляция достигается при влиянии на аппетит, который контролируется гипоталамусом, важным отделом мозга, ответственным за контроль потребления пищи. В настоящем изобретении было установлено, что нейропептид Y (NPY) является одним из самых сильных центральных медиаторов потребления пищи у различных видов животных. При повышенном уровне NPY наблюдается значительное увеличение потребления пищи. Известно, что различные рецепторы NPY принимают участие в процессах контроля аппетита и увеличения веса тела. Предполагают, что взаимодействие с такими рецепторами приводит к снижению аппетита и в последствии к снижению веса тела. Снижение веса тела и возможность поддерживать вес тела на постоянном уровне в течение продолжительного периода могут оказывать благоприятное действие на пациентов группы риска, таких как больные артритом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и почечной недостаточностью.

В связи с этим соединение формулы I можно использовать для профилактики или лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего нарушений питания и ожирения.

Задача настоящего изобретения заключалась в получении соединений формулы I и их упомянутых выше солей и сложных эфиров в отдельности, а также в их применении в качестве терапевтически активных соединений, а также в разработке способа для получения упомянутых соединений, промежуточных производных, фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих упомянутые соединения, их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, в применении упомянутых соединений, сложных эфиров и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, прежде всего для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего нарушений питания, таких как гиперфагия и прежде всего ожирение, а также в применении упомянутых соединений, их солей и сложных эфиров для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и прежде всего нарушений питания и ожирения.

Термин «алкил», использованный в данном контексте отдельно или в комбинации, означает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и прежде всего предпочтительно прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры прямых или разветвленных C₁-С₈алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентильные группы, изомерные гексильные группы, изомерные гептильные группы и изомерные октильные группы, предпочтительно метил и этил, наиболее предпочтительно метил.

Термин «циклоалкил», использованный в данном контексте отдельно или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры С₃-С₈циклоалкильных групп включают циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклокегсил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил.

Термин «алкокси», использованный отдельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-O-, где «алкил» имеет указанные выше значения, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, предпочтительно метокси и этокси и наиболее предпочтительно метокси.

Термин «арил», использованный отдельно или в комбинации, означает фенильную или нафтильную группы, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно содержит один или более заместителей, каждый из которых независимо выбирают из ряда галоген, трифторметил, амино, алкил, алкокси, алкилкарбонил, циано, карбамоил, алкоксикарбамоил, метилендиокси, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, гидрокси, нитро, алкил-SO₂-, амино-SO₂-, циклоалкил и т.п. Предпочтительно фенил или нафтил, прежде всего фенил, необязательно содержащий заместители, независимо выбранные из ряда циано, трифторметил, алкил-SO₂-, амино-SO₂-, галоген, алкокси, гидрокси, амино, циклоалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, нитро, алкил и алкосикарбонил.

Термин «аралкил», использованный отдельно или в комбинации, означает алкильную или циклоалкильную группы, значения которых определены выше и в которых атом водорода заменен на арильную группу, значения которой определены выше. Предпочтительные примеры включают бензил, бензил, замещенный следующими группами: гидрокси, алкокси или галоген, предпочтительно фтор. Прежде всего предпочтительным является бензил.

Термин «гетероарил», использованный отдельно или в комбинации, означает ароматический гетероцикл, содержащий от 5 до 10 атомов в цикле и включающий один или более, предпочтительно один или два, прежде всего один гетероатом, выбранный из ряда: азот, кислород и сера, причем предпочтительным является азот. Указанный гетероарил может быть замещен по одному или более атомов углерода группой из ряда: циано, трифторметил, алкил-SO₂-, амино-SO₂-, галоген, алкокси, гидрокси, амино, циклоалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, нитро, алкил и/или алкосикарбонил. Предпочтительный гетероарильный цикл означает пиридил, пиразинил и тиофенил, необязательно замещенный одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ряда циано, трифторметил, алкил-SO₂-, амино-SO₂-, галоген, алкокси, алкилкарбонил, аминокарбонил, нитро, алкил и алкосикарбонил.

Термин «амино», использованный отдельно или в комбинации, означает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, присоединенную через атом азота, причем вторичная аминогруппа содержит алкильный или циклоалкильный заместитель, а третичная аминогруппа содержит два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или два азотсодержащих заместителя, которые вместе образуют кольцо, причем примеры указанной аминогруппы включают, например, -NH₂, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидин-1-ил или пиперидино и т.п., предпочтительно амино, диметиламино и диэтиламино и прежде всего первичную аминогруппу.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром.

Термин «карбонил», использованный отдельно или в комбинации, означает группу -С(O)-.

Термин «нитро», использованный отдельно или в комбинации, означает группу -NO₂.

Термин «циано», использованный отдельно или в комбинации, означает группу -CN.

Термин «мета-положение», использованный в определении заместителя R¹, означает, что заместитель R⁵ присоединен к арильному или гетероарильному циклу в мета-положении в отношении атомов арильного или гетероарильного цикла, который присоединен к группе -NR². Например, в случае если арил означает фенил в определении R¹, заместитель (заместители) R⁵ присоединен (присоединены) к фенильному циклу, как показано в следующих формулах:

Согласно определению заместителя R¹ арильный или гетероарильный цикл замещен одним или двумя заместителями R⁵. В случае, если два заместителя R⁵ присоединены к арильному или гетероарильному циклу, то два заместителя R⁵ являются одинаковыми или различными. Предпочтительно оба заместителя R⁵ являются одинаковыми. Заместители R⁵ независимо выбирают из ряда: водород, циано, трифторметил, алкил-SO₂-, амино-SO₂-, галоген, алкокси, алкилкарбонил и аминокарбонил.

Термин «орто-положение», использованный в определении заместителя R³, означает, что заместитель R⁶ присоединен к циклоалкильному, арильному или гетероарильному циклу в орто-положении в отношении атомов циклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла, который присоединен к карбонильной группе. Например, в случае если арил означает фенил в определении R³, заместитель (заместители) R⁶ присоединен (присоединены) к фенильному циклу, как показано в следующих формулах:

Согласно определению заместителя R³ циклоалкильный, арильный или гетероарильный цикл может быть замещен одним или двумя заместителями R⁶. В случае если два заместителя R⁶ присоединены к циклоалкильному, арильному или гетероарильному циклу, то два заместителя R⁶ могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно оба заместителя R⁶ являются одинаковыми.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, необходимые в биологическом или другом отношении. Используют соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно хлористоводородная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, такие соли можно получить в форме аддитивных солей неорганических оснований или органических оснований и свободной кислоты. Соли неорганических оснований включают соли, такие как, без ограничения перечисленным, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли органических оснований включают, без ограничения перечисленным, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Соединение формулы I можно также получить в форме цвиттер-ионов. Прежде всего предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются гидрохлориды.

Соединения формулы I можно также получить в сольватированной форме, например в форме гидратов. Сольваты образуются в процессе получения соединения или, например в результате гигроскопических свойств исходного безводного соединения формулы I (гидратация). Термин "фармацевтически приемлемые соли" также включает физиологически приемлемые сольваты.

«Фармацевтически приемлемые сложные эфиры» означает, что соединения общей формулы (I) можно модифицировать по функциональным группам с образованием производных, способных снова превращаться в исходное соединение in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболитически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболитически лабильным эфирам, способные образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo.

Термин «ингибитор липазы» означает соединения, способные ингибировать действие липаз, например желудочных и панкреотических липаз. Например, эффективными ингибиторами липаз являются орлистат и липстатин, описанные в US №4598089. Липстатином является природный продукт микробного происхождения, а орлистат получают при гидрировании липстатина. Другие ингибиторы липаз включают класс соединений, которые обычно называют панклицинами. Панклицины являются аналогами орлистата (Mutoh и др., 1994). Термин «ингибитор липазы» означает также ингибиторы липазы, связанные с полимерами, например, описанные в международной заявке WO 99/34786 (фирма Geltex Pharmaceuticals Inc.). Такие полимеры характеризуются тем, что они замещены одной или более группами, которые ингибируют липазы. Термин «ингибитор липазы» включает также фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Термин «ингибитор липазы» предпочтительно относится к орлистату.

Орлистат является известным соединением, которое используют для контроля или профилактики ожирения и гиперлипидемии, см. US Patent No.4598089, опубликованный 1 июля 1986 г., в котором также описаны способы получения орлистата, и US Patent No.6004996, в котором описаны соответствующие фармацевтические композиции. Другие приемлемые фармацевтические композиции описаны, например, в международных заявках WO 00/09122 и WO 00/09123. Другие способы получения орлистата описаны в заявках №№185359, 189577, 443449 и 524495.

Орлистат предпочтительно вводят пероральным способом в количестве от 60 до 720 мг в сутки в форме разделенных доз от двух до трех раз в сутки. Ингибитор липаз предпочтительно вводят субъекту в дозе от 180 до 360 мг, наиболее предпочтительно 360 мг в сутки ингибитора липаз, предпочтительно в форме разделенных доз два раза или прежде всего три раза в сутки. Субъектом предпочтительно является страдающий ожирением или излишним весом человек, то есть человек с показателем массы тела 25 или более. В основном, ингибитор липазы предпочтительно вводят через приблизительно от одного до двух часов после приема пищи, содержащей жир. В основном ингибитор липазы, как определено выше, предпочтительно вводят человеку, который характеризуется наследственным ожирением и показатель массы тела которого составляет 22 или более.

Орлистат вводят человеку в виде стандартных пероральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, твердые и мягкие желатиновые капсулы, эмульсии или суспензии. Примеры носителей, которые используют для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже или твердых желатиновых капсул, включают лактозу, другие сахара и многоатомные спирты, такие как сорбит, маннит, мальтодекстрин и другие наполнители; ПАВ, такие как лаурилсульфат натрия, бридж 96 или твин 80; дезинтегрирующие агенты, такие как натрийгликолят крахмала, кукурузный крахмал или их производные; полимеры, такие как повидон, кросповидон; тальк; стеариновая кислота или ее соли и т.п. Пригодные носители для получения мягких желатиновых капсул включают, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Более того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, вещества для покрытий и антиоксиданты. Указанные препараты могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Составы обычно получают в виде стандартной лекарственной формы с использованием любых известных в данной области техники способов. Орлистат предпочтительно вводят в виде составов, описанных в разделе «Примеры» и в патенте US №6004996 соответственно.

Соединения формулы I могут содержать несколько асимметрических центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.

Предпочтительными являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соединения формулы I.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где

R¹ означает арил или гетероарил, где по крайней мере одно из двух мета-положений каждой арильной и гетероарильной группы замещено группой R⁵;

R² означает водород, алкил или циклоалкил;

R³ означает циклоалкил, арил или гетероарил, где по крайней мере одно из двух орто-положений каждой циклоалкильной, арильной и гетероарильной группы замещено группой R⁶;

R⁴ означает водород, алкил или циклоалкил;

R⁵ означает циано, трифторметил, алкил-SO₂-, амино-SO₂-, галоген, алкокси, алкилкарбонил или аминокарбонил;

R⁶ означает галоген, циано, нитро, трифторметил, алкил, алкокси, гидрокси или алкоксикарбонил,

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Другие предпочтительные соединения включают соединения формулы I, где R¹ означает арил или гетероарил и где одно из двух мета-положений каждой арильной и гетероарильной группы замещено группой R⁵, значения которой определены выше.

Предпочтительными также являются соединения формулы I, где R³ означает циклоалкил, арил или гетероарил, где одно из двух орто-положений каждой циклоалкильной, арильной и гетероарильной группы замещено группой R⁶, значение которой определено выше.

Предпочтительными также являются соединения формулы I, где R⁴ означает водород или метил. Прежде всего предпочтительными также являются соединения формулы I, где R⁴ означает водород.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где R² означает водород.

Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R³ означает циклогексил, нафтил, фенил, пиридил, пиразинил или тиофенил, в которых по крайней мере одно из двух орто-положений каждой группы ряда циклогексил, нафтил, фенил, пиридил, пиразинил и тиофенил замещено группой R⁶, значение которой определено выше.

Другой предпочтительный вариант изобретения включает соединения формулы I, где R³ означает фенил или пиридил и где по крайней мере одно из двух орто-положений каждой фенильной и пиридильной группы замещено группой R⁶, значения которой определены выше.

Предпочтительны также соединения формулы I, где R¹ означает фенил или пиридил и где по крайней мере одно из мета-положений каждой фенильной и пиридильной группы замещено группой R⁵, значения которой определены выше.

Другой предпочтительный вариант изобретения включает соединения формулы I, где R¹ означает фенил или пиридил и где по крайней мере одно из двух мета-положений каждой фенильной и пиридильной группы замещено группой из ряда циано, трифторметил, алкил-SO₂-, амино-SO₂-, галоген, алкокси, алкилкарбонил или аминокарбонил.

Предпочтительны также соединения формулы I, где R⁵ означает циано, трифторметил, алкил-SO₂-, амино-SO₂-, галоген, алкокси, алкилкарбонил или аминокарбонил.

Другой предпочтительный объект изобретения включает соединения формулы I, где R⁵ означает циано, трифторметил, алкил-SO₂-, амино-SO₂- или алкилкарбонил.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где R⁵ означает циано, трифторметил, метил-SO₂-, амино-SO₂- или метилкарбонил.

Предпочтительны также соединения формулы I, где R⁶ означает галоген, циано, нитро, трифторметил, алкил, алкокси, гидрокси или алкоксикарбонил.

Предпочтительны также соединения формулы I, где R⁶ означает галоген, трифторметил или алкил.

Примеры предпочтительных соединений формулы I включают следующие:

1. 3-[5-(Нафталин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

2. 3-(5-Бензоилтиазол-2-иламино)бензонитрил

3. 3-[5-(4-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

4. [2-(3-Метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]фенилметанон

5. [2-(3-Метоксифениламино)тиазол-5-ил]фенилметанон

6. Фенил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

7. 3-[5-(3-Метоксибензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

8. 3-[5-(4-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

9. 3-[5-(4-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

10. [2-(3,5-Дихлорфениламино)тиазол-5-ил](2-фторфенил)метанон

11. (2-Хлорфенил)[2-(3,5-дихлорфениламино)тиазол-5-ил]метанон

12. 3-[5-(4-Бромбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

13. 3-[5-(3-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

14. 3-[5-(2-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

15. 3-[5-(3-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

16. 3-[5-(2-Метоксибензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

17. 3-[5-(3-Трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

18. 3-[5-(2-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

19. 3-[5-(3-Бромбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

20. [2-(4-Хлорфениламино)тиазол-5-ил](2-фторфенил)метанон

21. (2-Хлорфенил)[2-(4-хлорфениламино)тиазол-5-ил]метанон

22. пара-Толил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

23. (4-Фторфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

24. (3-Метоксифенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

25. (3-Хлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

26. (2-Фторфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,

27. (3-Фторфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

28. (2-Метоксифенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

29. (2-Хлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

30. (3-Бромфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

31. [2-(Пиридин-4-иламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон

32. (2,4-Дихлорфенил)[2-(пиридин-4-иламино)тиазол-5-ил]метанон

33. (2,4-Диметилфенил)[2-(пиридин-4-иламино)тиазол-5-ил]метанон

34. (2-Нитрофенил)[2-(пиридин-4-иламино)тиазол-5-ил]метанон

35. 3-[5-(Пиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

36. 3-[5-(Пиридин-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

37. 3-[5-(Пиридин-4-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

38. 3-[5-(2-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

39. 3-(5-Циклогексанкарбонилтиазол-2-иламино)бензонитрил

40. 3-[5-(2,4-Дихлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

41. 3-[5-(2,4-Диметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

42. 3-[5-(2-Нитробензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

43. (2-Фторфенил)[2-(3-метоксифениламино)тиазол-5-ил]метанон

44. [2-(3-Метоксифениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон

45. (2,4-Диметилфенил)[2-(3-метоксифениламино)тиазол-5-ил]метанон

46. [2-(3-Метоксифениламино)тиазол-5-ил](2-нитрофенил)метанон

47. Пиридин-4-ил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

48. орто-Толил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

49. Циклогексил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

50. (2,4-Дихлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

51. (2,4-Диметилфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

52. (2-Нитрофенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

53. (2-Фторфенил)[2-(3-фторфениламино)тиазол-5-ил]метанон

54. [2-(3-Фторфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон

55. (2-Хлорфенил)[2-(3-фторфениламино)тиазол-5-ил]метанон

56. [2-(3-Бромфениламино)тиазол-5-ил]фенилметанон

57. [2-(3-Бромфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон

58. [2-(3-Бромфениламино)тиазол-5-ил](2-хлорфенил)метанон

59. [2-(3-Бромфениламино)тиазол-5-ил](2,4-диметилфенил)метанон

60. 1-{3-[5-(2-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон

61. 1-{3-[5-(2-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон

62. 1-{3-[5-(2-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон

63. 1-{3-[5-(2,4-Диметилбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон

64. (2-Фторфенил)[2-(пиридин-3-иламино)тиазол-5-ил]метанон

65. [2-(Пиридин-3-иламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон

66. (2-Хлорфенил)[2-(пиридин-3-иламино)тиазол-5-ил]метанон

67. 3-[5-(3-Метилпиразин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

68. 3-[5-(3-Этилпиразин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

69. 3-[5-(3-Метилтиофен-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

70. 3-[5-(2-Этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

71. 3-[5-(2-Трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

72. 3-[5-(3-Метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

73. 3-[5-(2-Метилпиридин-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

74. 3-[5-(2,5-Диметилтиофен-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

75. (3-Метилтиофен-2-ил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

76. (2-Этилфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

77. (2-Трифторметилфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

78. (3-Метилпиридин-2-ил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

79. (2,5-Диметилтиофен-3-ил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

80. орто-Толил(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон

81. (2-Этилфенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон

82. (2-мета-Толиламинотиазол-5-ил)(2-трифторметилфенил)метанон

83. (2-Фторфенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон

84. (2-Хлорфенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон

85. (2-Метоксифенил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон

86. (2,5-Диметилтиофен-3-ил)(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон

87. [2-(3-Метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон

88. (2-Этилфенил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

89. [2-(3-Метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил](2-трифторметилфенил)метанон

90. (2-Хлорфенил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

91. [2-(3-Метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил](4-метилпиридин-3-ил)метанон

92. (2,5-Диметилтиофен-3-ил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон

93. 4-[5-(2-Этилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил

94. 4-[5-(3-Метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил

95. 4-[5-(2-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил

96. 4-[5-(2-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил

97. 4-[5-(2-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил

98. 3-[5-(2-Метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

99. 3-[5-(2-Этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

100. 3-[5-(4-Гидрокси-2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

101. 3-[5-(2-Трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

102. 3-[5-(2-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

103. 3-[5-(2-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

104. 3-[5-(2-Метоксибензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

105. 3-[5-(3-Фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

106. 3-[5-(3-Хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

107. 3-[5-(4-Метилпиридин-3-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

108. 3-[5-(3-Метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

109. 3-[5-(3-Этилпиразин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

110. 3-[5-(3-Метилтиофен-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид

111. 3-[4-Метил-5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил

112. Фенил(2-мета-толиламинотиазол-5-ил)метанон.

Примеры наиболее предпочтительных соединений формулы I включают следующие.

3-[5-(2-фторбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,

3-[5-(2-хлорбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,

(2-хлорфенил)[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,

3-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,

орто-толил[2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,

1-{3-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]фенил}этанон,

3-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,

3-[5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,

3-[5-(3-метилпиридин-2-карбонил)тиазол-2-иламино]бензонитрил,

[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]-орто-толилметанон,

(2-этилфенил)[2-(3-метансульфонилфениламино)тиазол-5-ил]метанон,

4-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил,

4-[5-(2-метилбензоил)тиазол-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил,

3-[5-(2-этилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид и

3-[5-(2-трифторметилбензоил)тиазол-2-иламино]бензолсульфонамид.

Задачей настоящего изобретения являлось получение соединений формулы I.

Получение соединений формулы I по настоящему изобретению можно осуществлять с помощью последовательности реакций или по нескольким сходящимся путям синтеза. Синтез по настоящему изобретению показан на следующих схемах. Условия проведения реакций и очистки полученных соединений известны в данной области техники. Если не указано иное, заместители и индексы определены выше.

Соединения общей формулы IA (R⁴ означает водород) получали по следующей схеме 1.

а) Тиомочевины IB, в виде коммерческих препаратов или полученные различными методами, как описано в литературе, обычно взаимодействуют с диметилацеталем N,N-диметилформамида в присутствии или в отсутствие растворителя. В выборе природы растворителя не существует ограничений при условии, что растворитель не оказывает отрицательного действия на реакцию или взаимодействующие реагенты, а также если реагенты растворяются в растворителе по крайней мере в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают ДМФ и диоксан и т.п. Реакцию проводят в широком диапазоне температур и в данном случае точная температура реакции не является решающим параметром. Было установлено, что реакцию следует проводить при нагревании от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции также не является решающим и может изменяться в широком интервале в зависимости от многих факторов, например температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких суток обычно является достаточным для получения производных диметиламинометилентиомочевины IC. Условия для проведения указанной реакции описаны в литературе, см., например, статью Heterocycles 11, 313-318, 1978.

б) Производные диметиламинометилентиомочевины IC можно превратить в производные тиазола IA (R⁴ означает Н) при взаимодействии с α-бромкетонами ID (известное соединение или соединение, полученное известным методом, причем используют соответствующие α-бромкетоны) в растворителе, таком как этанол и т.п., в присутствии или в отсутствие основания. В выборе природы растворителя не существует ограничений при условии, что растворитель не оказывает отрицательного действия на реакцию или взаимодействующие реагенты, а также если реагенты растворяются в растворителе по крайней мере в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают дихлорметан, хлороформ или диоксан, метанол, этанол и т.п. На этой стадии не существует определенных ограничений в выборе природы основания и можно использовать любое стандартное основание, используемое для данного типа реакции. Примеры таких оснований включают триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.п., причем реакцию проводят в широком диапазоне температур и в данном случае точная температура реакции не является решающей. Было установлено, что реакцию следует проводить при нагревании от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции также не является решающим и может изменяться в широком интервале в зависимости от многих факторов, например температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких суток обычно является достаточным для получения производных тиазола IA. Условия для проведения указанной реакции описаны в литературе, см., например, статью J. Heterocycl. Chem., 16 (7), 1377-83; 1979. При этом получают соединение формулы IA (R⁴ означает Н, R² означает Н) по настоящему изобретению, которое может являться требуемым продуктом, или в другом варианте полученное соединение подвергают последовательности реакций, например, для удаления защитной группы по методикам, описанным в литературе, при этом получают требуемые производные тиазола IA. Однако полученное соединение формулы IA является соединением по настоящему изобретению и может являться требуемым продуктом, в еще одном варианте соединение подвергают последовательности реакций. Введение в соединение IA группы R² (которая означает алкил или циклоалкил (в случае если R² означает водород)) проводят с использованием восстановительного аминирования соединения IA в присутствии соответствующего альдегида в восстанавливающих условиях в растворителе. В выборе природы растворителя не существует ограничений при условии, что растворитель не оказывает отрицательного действия на реакцию или взаимодействующие реагенты, а также если реагенты растворяются в растворителе по крайней мере в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают дихлорметан, хлороформ, диоксан, ТГФ и т.п. В данном случае не существует ограничений в выборе природы восстанавливающего агента, используемого на данной стадии, и можно использовать любой восстанавливающий агент, который обычно используют для проведения данного типа реакций. Примеры таких восстанавливающих агентов включают NaBH₄, NaCNBH₃ и т.п. Реакцию проводят в широком диапазоне температур и в данном случае точная температура реакции не является решающей. Было установлено, что реакцию следует проводить при нагревании от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции также не является решающим и может изменяться в широком интервале в зависимости от многих факторов, например температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких суток обычно является достаточным для получения производных тиазола IA (R⁴ означает алкил или циклоалкил). Реакцию проводят по методике, описанной в литературе, например, условия восстановительного аминирования описаны в статье «A Guide to Functional Group Preparations», 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999. При этом получают соединение формулы IA (R² означает алкил или циклоалкил) по настоящему изобретению, которое может являться требуемым продуктом, или в другом варианте полученное соединение подвергают последовательности реакций, например, для удаления защитной группы по методикам, описанным в литературе, при этом получают требуемые производные тиазола IA.

Схема 1

Соединения общей формулы IA (R⁴ означает алкил или циклоалкил) получают, как описано на схеме 2:

а) Тиоизоцианаты IIA используют в виде коммерческих препаратов или получают из пригодных исходных соединений по методикам, известным в данной области техники. Превращение изотиоцианатного остатка типа IIA в тиоуреидопроизводное типа IIC осуществляют по методике, описанной в литературе. Например, соединения общей формулы IIA конденсируют с амидином общей формулы IIB или с его солями (R⁴ означает алкил, циклоалкил), то есть с известным соединением или с соединением, полученным из