Производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола и их применение в качестве антидепрессантов

Производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола и их применение в качестве антидепрессантов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола, к способу их получения, к содержащим эти соединения лекарственным средствам, а также к применению указанных веществ для получения лекарственных средств, предназначенных прежде всего для лечения депрессий, и к способу лечения депрессий.

Депрессия представляет собой эмоционально-психическое расстройство, обусловленное главным образом депрессивным синдромом, проявляющимся в подавленном настроении, соответственно в тоскливом настроении, печали и т.п. Используемые для терапии депрессий антидепрессанты являются также важными адъювантами при терапии болей (van Schayck и др., ММР, 21-й год издания, №10, 1998, cc.304-313; Jung и др., J. Gen. Intern. Med. 12/6, 1997, cc.384-389; Onghena and Van Houdenhove, Pain 49, 1992, cc.205-219; Feuerstein, Der Schmerz 11, 1997, cc.213-226; Rowbotham, The Pain Medicine Journal Club 3/3, 1997, cc.119-122), прежде всего при хронических болях, поскольку постоянная нагрузка на организм, связанная с болями, может привести к депрессивному состоянию (дисфории) пациентов. Подобная дисфория особенно часто наблюдается у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями (Berard, Int. Med. Journ. 3/4, 1996, cc.257-259). Поскольку до настоящего времени не существует обезболивающих средств с клинически релевантными антидепрессивными активными компонентами, в дополнение к применяемым для лечения болей анальгетикам приходится назначать антидепрессанты. Поскольку, однако, страдающим хроническими болями пациентам часто требуется принимать множество различных медикаментов, прием антидепрессанта в дополнение к обезболивающим средствам приводит к дополнительной нагрузке на организм. По этой причине, а также с целью улучшить обязательное соблюдение больными режима и схемы лечения несомненный успех могло бы обеспечить наличие в анальгетическом средстве активного компонента с антидепрессивным действием.

Основой антидепрессивного действия является подавление обратного захвата серотонина.

Различные замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола известны из литературы. Общим для них всех является применение для терапии нейрональных заболеваний.

Синтез замещенных производных 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола уже описан у Borg и др. (Journ. Org. Chem. 60, 1995, cc.3112-3120), при этом в качестве исходного материала используют природные аминокислоты и в ходе синтеза осуществляют дегидрирование диазилгидразинов, а также описан у Brain и др. (Synlett №3, 2001, cc.382-384), при этом проводят циклодегидрирование 1,2-диацилгидразинов в микроволновой печи с помощью агента дегидрирования с использованием полистирола. В обоих указанных случаях речь идет о твердофазном синтезе.

Еще одна возможность синтеза пирролидиновых или пиперидиновых производных, предназначенных для лечения и предупреждения нейрональных заболеваний, описана в заявке WO 01/04116.

В JP 2001-247569 также описывается получение пирролидиновых или пиперидиновых производных и их применение для профилактики и/или лечения заболеваний, сопровождающихся нервными расстройствами или нейродегенеративными явлениями.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить анальгетически эффективные вещества нового структурного класса, которые, кроме того, могли бы применяться для лечения депрессий и/или для анксиолиза.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I обладают выраженным антидепрессивным, а также анальгетическим действием.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I

в которой R₁ обозначает арил или гетероарил,

R₂ обозначает Н, SO₂R³ или COR⁴, где

R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают C₁-С₁₀ алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил, (С₁-С₆ алкил)-С₃-С₁₀ циклоалкил, арил, (С₁-С₆ алкил)арил, гетероциклил, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами, диметиламид или NR⁵ R⁶, где

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга обозначают Н или арил.

В предпочтительном варианте заместители в соединениях формулы I имеют следующие значения:

R¹ обозначает арил или гетероарил, при этом арил представляет собой фенил, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, O-алкилом или фенилом, а гетероарил представляет собой пиридинил или тиенил,

R₂ обозначает Н, SO₂R³ или COR⁴, где

R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают C₁-С₁₀ алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил, (С₁-С₆алкил)-С₃-С₁₀циклоалкил, арил, (С₁-С₆алкил)арил, гетероциклил, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами, диметиламид или NR⁵ R⁶, при этом

C₁-С₁₀алкил представляет собой метил, пропил, бутил, бутенил, изобутил, пентил, пент-3-ил, гепт-3-ил, гепт-4-ил, 2,2-диметилпропил, СН₂ОСН₃, СН₂O(СН₂)₂OCH₃ или СН(бензил)NSO₂С₆Н₄СН₃,

С₃-С₁₀циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, адамантан-1-ил, 2-фенилциклопропил или 4,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он-1-ил,

(С₁-С₆алкил)-С₃-С₁₀циклоалкил представляет собой СН₂-циклопентил, (СН₂)₂-циклопентил или 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, арил представляет собой фенил, бензил или нафтил, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: фенилом, NO₂, C₁-С₆алкилом, С-атомная цепь которого может быть прервана одним либо несколькими гетероатомами из группы, включающей N, О или S, предпочтительно О, O-алкилом, CO₂-алкилом, С(=О)С₁-С₆алкилом, СН₂OC(=O)С₆Н₅, F, Cl, Br, N(СН₃)₂, OCF₃, CF₃, SCHF₂, SCF₃ или (С=O)СН₃,

(С₁-С₆алкил)арил представляет собой 3,4-диметоксифенил-СН₂, 4-хлорфенокси-СН₂, фенил-СН=СН, бензил-ОСН₂, фенил-(СН₂)₂, 2-бромфенил-СН₂, 1-фенилпропил, 2-хлорфенил-СН=СН, 3-трифторметилфенил-СН=СН, фенокси-СН₂, фенокси-(СН₂)₃ или фенокси-СН(СН₃),

гетероциклил представляет собой пиридинил, изоксазол, тиенил, фуранил, триазол, бензооксадиазол, тиадиазол, пиразол или изохинолин, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: Cl, C₁-С₆алкилом, фенилом, в свою очередь незамещенным либо одно- или многозамещенным идентичными либо различными заместителями, а именно: Cl или C₁-С₆алкилом, CF₃, С(=O)CF₃ или SCH₃,

карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами представляют собой

CH₃ОС(=О)CH₂, СН₃ОС(=O)(СН₂)₃, СН₃СН₂OC(=O)СН₂,

СН₃СН₂OC(=O)(СН₂)₂, СН₃С(=О)ОСН₂, СН₃С(=O)ОС(СН₃)₂ или

СН₃С(=O)ОСН(С₆Н₅), и

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга обозначают Н или арил, при этом арил представляет собой бензил или фенил, соответственно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: F, Cl, O-алкилом, CN, CF₃ или OCF₃.

К особенно предпочтительным относятся соединения формулы I, в которых

R¹ обозначает фенил, бисфенил-4-ил, 3-метоксифенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тиофен-2-ил,

R² обозначает Н, SO₂R³ или COR⁴, где

R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают СН₃СН₂ОСО(СН₂)₂-, 2,4-диметоксифенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, 3-диметиламинофенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 4-хлорфенил, -СН(бензил)HSO₂С₆Н₄СН₃, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 2,4,6-триметилфенил, 4-хлорфеноксиметил, C₆H₅CH=CH-, 5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 4-бромфенил, 4-этоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2,5-бистрифторметилфенил, 1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил, 3-метоксифенил, 2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил, 4-трифторметилсульфанилфенил, 2,2,2-трифтор-1-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илэтанон или NR⁵ R⁶, где

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга обозначают Н или 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,5-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 4-фторбензил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил или 3-цианофенил.

Наиболее предпочтительными являются следующие замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола:

этиловый эфир 4-оксо-4-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] масляной кислоты,

(2,4-диметоксифенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(2-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

7,7-диметил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонилметил]бицикло[2.2.1] гептан-2-он,

(3-диметиламинофенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

2-(3,4-диметоксифенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] этанон,

[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-хлорфенил)метанон,

N-{1-бензил-2-оксо-2-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-4-метилбензилсульфонамид,

4-{5-[1-(4,5-дихлортиофен-2-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

3-{5-[1-(2,5-диметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

2-(2-фторфенил)-5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол,

2-(4-хлорфенокси)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон,

3-фенил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропенон,

(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

3-{5-[1-(2,4-дифторбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

(4-бромфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2-хлорпиридин-4-ил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2,6-дифторфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(4-этоксифенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

3-{5-[1-(4-трифторметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

(2,5-бистрифторметилфенил)-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2,5-бистрифторметилфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(2,3-дифторфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-трифторметилсульфанилфенил)метанон,

2,2,2-трифтор-1-{7-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}этанон,

1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-циклопентилпропан-1-он,

1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентан-1-он.

Под терминами "алкил", "C₁-С₁₀алкил" и "C₁-С₆алкил" в контексте настоящего изобретения имеются в виду ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут иметь разветвленную или прямую цепь, а также могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными идентичными или различными заместителями и которые содержат (в случае C₁-С₁₀алкила) от 1 до 10 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10), соответственно (в случае C₁-С₆алкила) от 1 до 6 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6) атомов углерода, т.е. представляют собой C₁-С₁₀-, соответственно C₁-С₆алканильные группы, С₂-С₁₀-, соответственно С₂-С₆алкенильные группы и С₂-С₁₀-, соответственно С₂-С₆алкинильные группы. При этом "алкенильные" группы имеют по меньшей мере одну двойную, а "алкинильные" группы - по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно алкил выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, этенил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН₂-С≡СН, -С≡С-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, октенил и октинил. Под "алкилом" в контексте настоящего описания имеются в виду также остатки, образованная С-атомами цепь которых может быть прервана одним либо несколькими гетероатомами -N, О или S, предпочтительно атомом О.

Термином "С₃-₁₀циклоалкил" (соответственно "циклоалкил") в контексте настоящего изобретения обозначаются циклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые содержат 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомов, при этом каждый такой остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями и необязательно сконденсированным с бензольным ядром. Помимо этого подобные остатки могут представлять собой также би-, три- или полициклические кольцевые системы. В качестве примера циклоалкила можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил и циклооктанил, а также адамантил и бицикло[2.2.1]гептил.

Под термином "арил" в контексте настоящего изобретения подразумевается остаток, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, фенантренил, антраценил и бифенил, и который может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. Предпочтительно арил представляет собой незамещенный или однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.

Термином "гетероциклил" обозначается моноциклический или полициклический органический остаток, в котором по меньшей мере один цикл содержит 1 гетероатом либо 2, 3, 4 или 5 идентичных или различных гетероатомов, выбранный/выбранных из группы, включающей N, О и S, и который является насыщенным либо ненасыщенным и незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. Примерами гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения являются моноциклические пяти-, шести- или семичленные органические остатки с 1 гетероатомом либо с 2, 3, 4 или 5 идентичными или различными гетероатомами, который/которые представляют собой азот, кислород и/или серу, и их сконденсированные с бензольным ядром аналоги. Особую подгруппу гетероциклильных остатков образуют "гетероарильные" остатки, под которыми имеются в виду те гетероциклильные группы, в которых по меньшей мере один цикл, содержащий один или более гетероатомов, является гетероароматическим. Каждый такой гетероарильный остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. В качестве примера гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения можно назвать пирролидинил и морфолинил. Примерами гетероарильных остатков являются пирролил, фуранил, тиенил, тиадиазолил, триазолил, изоксазолил, изохинолин, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридинил и оксадиазолил, а также их сконденсированные с бензольным ядром аналоги (например, бензооксадиазолил). Каждый из таких остатков может быть представлен в незамещенном либо замещенном виде.

Под терминами "(С₁-С₆алкил)-С₃-С₁₀циклоалкил" и "(С₁-С₆алкил)арил" в контексте настоящего изобретения имеются в виду группы, в которых циклоалкильный, соответственно арильный остаток через C₁-С₆алкильную группу связан с замещенным им соединением.

В контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении "алкила", "алканила", "алкенила", "алкинила" и "циклоалкила", подразумевается одно- или многократное замещение одного либо нескольких атомов водорода, например, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NH₂, NH-алкилом, NH-арилом, NH-алкиларилом, NH-гетероциклилом, N(алкилом)₂, N(алкиларилом)₂, N-алкил-N-арилом, группой NO₂, ОН, кетогруппой, O-алкилом, O-арилом, O-алкиларилом, С(=O)С₁-С₆алкилом, С(=O)арилом, С(=O)С₁-С₆алкиларилом, С(=O)-гетероциклилом, группой СО₂Н, СО₂-алкилом, СО₂-алкиларилом, группой C(=O)NH₂, С(=O)NH-алкилом, С(=O)NH-арилом, С(=O)NH-гетероциклилом, С(=O)N(алкилом)₂, С(=O)N(алкиларилом)₂, циклоалкилом, арилом или гетероциклилом, при этом под многозамещенными остатками подразумеваются остатки, которые многозамещены, например дву- или трехзамещены, либо по различным, либо по одинаковым атомам. При многократном замещении заместители могут быть идентичными или различными. Помимо этого возможно также замещение сульфонамидом.

В контексте настоящего изобретения под понятием "замещенный", используемым в отношении "арила", "гетероциклила", а также "гетероарила", подразумевается одно- или многократное, например двух-, трех- или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы приемлемым заместителем. Если значения таких приемлемых заместителей "арила", "гетероциклила" и "гетероарила" конкретно не указаны в каком-либо месте настоящего описания или в формуле изобретения, то к подобным заместителям относятся атом F, Cl, Br, I, группа -CN, NH₂, NH-алкил, NH-арил, NH-алкиларил, NH-гетероциклил, N(алкил)₂, N(алкиларил)₂, группа NO₂, SH, S-алкил, OH, O-алкил, O-циклоалкил, O-арил, О-алкиларил, О-гетероциклил, группа CHO, C(=O)C₁-C₆алкил, C(=O)CF₃, C(=O)арил, C(=O)C₁-C₆алкиларил, группа CO₂H, CO₂-алкил, CO₂-алкиларил, группа C(=O)NH₂, C(=O)NH-алкил, C(=O)NH-арил, C(=O)NH-гетероциклил, C(=O)N(алкил)₂, группа SO₂NH₂, SO₃H, CF₃, CHF₂, CH₂F, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, алкил, циклоалкил, арил и/или гетероциклил, при этом замещение может иметь место по одному или же при определенных условиях по различным атомам (причем заместитель при определенных условиях в свою очередь также может быть замещен). При многократном замещении заместители, кроме того, могут быть идентичными или различными. Наиболее предпочтительными заместителями "арила" и "гетероциклила" являются C₁-C₆алкил, F, Cl, Br, I, CF₃, O-алкил, OCF₃, фенил, CN и/или NO₂.

Выражение "сконденсированный с бензольным ядром" в контексте настоящего изобретения означает, что с бензольным кольцом сконденсирован другой цикл.

Еще одним объектом изобретения является способ получения замещенных производных 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I.

Предлагаемые в изобретении соединения получают в соответствии со следующей схемой синтеза:

Для получения предлагаемых в изобретении замещенных производных 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола Вос-пролин подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом и гидразином в соответствующем растворителе, например ТГФ (тетрагидрофуране). Образующийся в результате гидразид взаимодействием с соответствующим хлорангидридом кислоты в растворителе, например ТГФ, превращают в диацилгидразид. Для замыкания кольца (циклизации) диацилгидразид смешивают с соответствующей кислотой и обезвоживающим реагентом, например с Р₂O₅, СН₃SO₃Н, пиридином и/или SOCl₂. После замыкания кольца защитную группу отщепляют и продукт подвергают взаимодействию с соответствующим хлорангидридом кислоты или изоцианатом с получением таким путем соединений общей формулы I по изобретению.

Предлагаемые в изобретении замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I токсикологически безвредны и пригодны поэтому в качестве фармацевтических действующих веществ для использования в лекарственных средствах.

Еще одним объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I, а также при необходимости физиологически совместимые вспомогательные вещества.

Предпочтительно предлагаемые в изобретении лекарственные средства предназначены для борьбы с болями и для лечения или профилактики депрессий, недержания мочи, диареи, кожного зуда, алкогольной, наркотической и/или медикаментозной зависимости, тошноты и рвоты, для анксиолиза, повышения вигильности и/или усиления либидо.

Объектом настоящего изобретения является также применение по меньшей мере одного замещенного производного 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для борьбы с болями и для лечения или профилактики депрессий, недержания мочи, диареи, кожного зуда, алкогольной, наркотической и/или медикаментозной зависимости, тошноты и рвоты, для анксиолиза, повышения вигильности и/или усиления либидо.

Изобретение относится далее к способу лечения депрессий, заключающемуся в том, что применяют соединения по изобретению.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства могут быть представлены и использоваться в виде жидких, полутвердых или твердых лекарственных форм, например в виде растворов для инъекций, капель, микстур, сиропов, спреев, суспензий, таблеток, бляшек, капсул, пластырей, суппозиториев, мазей, кремов, примочек, гелей, эмульсий, аэрозолей или в сыпучей порошкообразной форме, например, в виде мелких сферических частиц (пеллетов) или гранулятов.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства наряду по меньшей мере с одним предлагаемым в изобретении замещенным производным 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I обычно содержат также физиологически совместимые фармацевтические вспомогательные вещества, предпочтительно выбранные из группы, включающей носители, наполнители, растворители, разбавители, поверхностно-активные вещества, красители, консерванты, разрыхлители, скользящие вещества, смазывающие вещества, ароматизаторы и связующие.

Выбор физиологически совместимых вспомогательных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для перорального, подкожного, парентерального, внутривенного, интраперитонеального, интрадермального, внутримышечного, назального, буккального, ректального или местного применения, например, для нанесения на инфицированные участки кожи, слизистых оболочек или для введения в пораженные инфекцией глаза. Для перорального применения пригодны, в частности, лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, пеллетов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I в депо-форме в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств, пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой также ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства и фармацевтические композиции получают с использованием хорошо известных по технологии приготовления медикаментов средств, устройств, методов и способов, описанных, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", под ред. A.R. Gennaro, 17-е изд., изд-во Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, прежде всего в разделе 8, главы 76-93. Указанная публикация в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Назначаемое пациенту количество соответствующего, предлагаемого в изобретении соединения общей формулы I может варьироваться в определенных пределах и зависит, например, от веса и возраста пациента, а также от пути введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I вводят в организм в дозировке, составляющей от 0,005 до 500 мг на кг веса тела пациента, предпочтительно от 0,05 до 5 мг на кг веса тела.

Предлагаемые в настоящем изобретении соединения хотя и подпадают под общую формулу в JP 2001-247569, однако никоим образом не выделены в этой публикации как особые и не отнесены также к предпочтительным соединениям. Описанные в указанной публикации соединения предполагается использовать при удлинении нервных отростков и, следовательно, применять для лечения и/или предупреждения расстройств нервной системы, связанных с диабетом, невропатии, невротомии, заболеваний, обусловленных разрушением нерва, таких как АБС (амиотрофический боковой склероз) или множественный склероз, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, хореи или повреждений спинного мозга.

В отличие от этого авторам настоящей заявки удалось доказать, что предлагаемые в изобретении анальгетически эффективные соединения обладают также выраженным антидепрессивным действием.

Примеры

Пример №	Предлагаемое в изобретении соединение
1	4-{5-[1-(4-нитробензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
2	этиловый эфир 3-оксо-3-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропионовой кислоты
3	4-{5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4] оксадиазол-2-ил} пиридин
4	этиловый эфир 4-оксо-4-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты
5	(2,4-диметоксифенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
6	(2-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] метанон
7	7,7-диметил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонилметил]бицикло[2.2.1 ]гептан-2-он
8	1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]бутан-1-он
9	[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-метоксифенил)метанон
10	2-[1-(3-хлор-4-фторбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол
11	[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
12	(3-диметиламинофенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
13	2-(3,4-диметоксифенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон
14	[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-хлорфенил)метанон
15	4-{5-[1-(4-хлорбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
16	4-{5-[1-(4-метоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
17	изоксазол-5-ил-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
18	4-{5-[1-(бутан-1-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин

Пример №	Предлагаемое в изобретении соединение
19	2-(2-метоксиэтокси)-1-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}этанон
20	циклобутил-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
21	N-{1-бензил-2-оксо-2-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-4-метилбензилсульфонамид
22	4-{5-[1-(4,5-дихлортиофен-2-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
23	1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон
24	1-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-метоксиэтанон
25	(2-хлорпиридин-4-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
26	[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(3,4,5-триметоксиф енил)метанон
27	(4-бромфенил)-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил} метанон
28	метиловый эфир 5-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-5-оксовалериановой кислоты
29	[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанон
30	3-{5-[1-(2,5-диметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил] -[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
31	(2-метилсульфанилпиридин-3-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
32	2-фенил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] этан он
33	этиловый эфир 3-оксо-3-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропионовой кислоты
34	(3-диметиламинофенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил} метанон
35	2-оксо-2-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этиловый эфир уксусной кислоты
36	(4-этоксифенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
37	2-(2,5-диметоксифенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон
38	метиловый эфир 3-оксо-3-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропионовой кислоты
39	(2-этоксифенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
40	3-[5-(1-фенилметансульфонилпирролидин-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пиридин
41	диметиламид 2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфоновой кислоты

Пример№	Предлагаемое в изобретении соединение
42	4,7,7-триметил-1 -[2-(5-фенил-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он
43	{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(4-трифторметоксифенил)метанон
44	[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]тиофен-2-илметанон
45	[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-о-толилметанон
46	1-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-метоксиэтанон
47	метиловый эфир 5-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-5-оксовалериановой кислоты
48	метиловый эфир 3-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-оксопропионовой кислоты
49	бифенил-4-ил-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
50	(2-хлорфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
51	(2-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
52	1-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]бутан-1-он
53	1,1-диметил-2-оксо-2-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] этиловый эфир уксусной кислоты
54	[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-n-толилметанон
55	(2,3-диметилфенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
56	2-циклопентил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон
57	3-{5-[1-(3-хлорбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
58	1-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентан-1-он
59	1-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-карбонил}-4,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он
60	адамантан-1-ил-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
61	2-(2-фторфенил)-5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол
62	[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(2-трифторметилфенил)метанон
63	2-[1-(3,4-диметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол
64	2-оксо-1-фенил-2-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этиловый эфир уксусной кислоты

Пример№	Предлагаемое в изобретении соединение
65	фуран-2-ил-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон
66	(4-бромфенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
67	2-(4-хлорфенокси)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон
68	4-[5-(1-бензилсульфонилпирролидин-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пиридин
69	фуран-2-ил-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
70	1-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пент-4-ен-1-он
71	3-{5-[1-(2-хлорбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
72	4-{5-[1-(5-хлортиофен-2-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
73	[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
74	(5-метилизоксазол-3-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
75	{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентафторфенилметанон
76	этиловый эфир 4-оксо-4-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] масляной кислоты
77	2-(3-метоксифенил)-5-[1-(4-метокси-2,3,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол
78	4-{5-[1-(2,3,5,6-тетраметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
79	1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]гексан-1-он
80	циклопентил-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
81	(3-хлор-2-фторфенил)-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон
82	2-[1-(4-хлор-2,5-диметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол
83	(4-хлорфенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
84	3-фенил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропенон
85	(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
86	3-{5-[1-(2,4-дифторбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил} пиридин
87	2-бензилокси-1-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}этанон

Пример №	Предлагаемое в изобретении соединение
88	(6-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
89	3,3-диметил-1-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]бутан-1-он
90	(2-этоксифенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон
91	(4-этилфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
92	(4-бромфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон
93	(5-метилизоксазол-3-ил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
94	(2-хлорпиридин-4-ил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон
95	{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(4-нитрофенил)метанон
96	1-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-фенилпропан-1-он
97	(3-хлортиофен-2-ил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон
98	2-(2-фторфенил)-5-[1-(толуен-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол
99	4-{5-[1-(4-бутоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
100	циклопропил-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
101	(2,6-дифторфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
102	(2,5-диметилфуран-3-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
103	метиловый эфир 2-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]бензойной кислоты
104	2-этил-1-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]бутан-1-он
105	(3-дифторметилсульфанилфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метан
106	бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон
107	3-{5-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
108	4-{5-[1-(3-трифторметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин
109	(4-этоксифенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
110	2-(2-бромфенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон

Пример №	Предлагаемое в изобретении соединение
111	[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-трифторметилфенил)метанон
112	2-тиофен-2-ил-5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол
113	1-{4-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]фенил}этанон
114	фуран-2-ил-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон
115	(3,5-дифторфенил)-[2-(5-пиридин-4-и