Стабильные пероральные суспензии недигидратного азитромицина

Стабильные пероральные суспензии недигидратного азитромицина

Реферат

Азитромицин, который также называют 9-дезоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицином А, существует в дигидратной форме, а также в многочисленных недигидратных формах.

Азитромицин вводят для лечения различных инфекций, в частности инфекций мочевых путей, бронхиального тракта, легких, пазух и среднего уха.

При лечении педиатрических пациентов азитромицин вводят в лекарственной форме, представляющей собой пероральную суспензию, которую вводят посредством курса лечения с использованием однократных или многократных доз. Лекарственная форма в виде пероральной суспензии является предпочтительной для педиатрического терапевтического применения, поскольку она обеспечивает наилучший контроль вводимого количества азитромицина и поскольку многие педиатрические пациенты не могут проглатывать другие пероральные лекарственные формы. Тем не менее, поскольку азитромицины обладают чрезвычайно горьким вкусом, для обеспечения соблюдения больным режима и схемы лечения и уменьшения рвоты после проглатывания требуется подходящий ароматизатор. К настоящему времени пероральные суспензии азитромицина включают дигидрат азитромицина и комбинацию бананового, вишневого и ванильного ароматизаторов, которые используются для маскировки горького вкуса азитромицина.

В настоящее время рассматривают применение пероральных суспензий недигидратного азитромицина. Недигидратный азитромицин также обладает чрезвычайно горьким вкусом. Из-за этого горького вкуса этим пероральным суспензиям недигидратного азитромицина также потребуются подходящие ароматизаторы или подсластители для маскировки горького вкуса и обеспечения соблюдения больным режима и схемы лечения. К сожалению, недигидратные формы азитромицина, когда они находятся во многих ароматизированных пероральных суспензиях, являются нестабильными и часто быстро превращаются в другие формы азитромицина. Никакого превращения не происходит с дигидратом азитромицина в ароматизированных пероральных суспензиях.

Превращение одной формы азитромицина в другую является нежелательным, поскольку последующие формы азитромицина могут оказаться биологически неэквивалентными исходной форме азитромицина. Это возможное изменение биоэквивалентности в результате превращения формы азитромицина может привести в результате к введению пациенту недостаточной дозы или слишком большой дозы азитромицина, что особенно важно для педиатрических пациентов, которым требуются более строгие режимы дозирования.

В WO 03/032922 раскрыта пероральная суспензия, содержащая недигидратный азитромицин, антиоксидант и водный носитель, которая обеспечивает уменьшение разложения азитромицина. Однако данная суспензия не предотвращает превращение присутствующей формы азитромицина в другие его формы.

Таким образом, поскольку превращение формы является нежелательным свойством фармацевтического препарата, необходимы средства стабилизации недигидратного азитромицина в пероральной суспензии для уменьшения скорости превращения формы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к порошку для пероральной суспензии, который содержит недигидратный азитромицин и эксципиент, стабилизирующий превращение азитромицина.

Это изобретение также относится к лекарственной форме в виде пероральной суспензии, которая содержит недигидратный азитромицин, эксципиент, стабилизирующий превращение азитромицина, и водный носитель.

Это изобретение также относится к способу уменьшения превращения формы недигидратного азитромицина путем включения в пероральную суспензию эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение. Кроме того, это изобретение относится к способу уменьшения превращения недигидратного азитромицина в пероральной суспензии, не содержащей усилитель превращения, путем увеличения вязкости пероральной суспензии, а в пероральной суспензии, содержащей усилитель превращения, путем уменьшения вязкости пероральной суспензии до приблизительно 1 сП (1 мПа·с) или менее.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Множество форм недигидратного азитромицина при помещении в суспензию в водном носителе превращается в различные формы азитромицина. Используемое здесь "превращение формы" определяют как превращение первой формы недигидратного азитромицина в одну или более чем одну другую недигидратную форму азитромицина и/или дигидрат азитромицина. Например, как показано в следующем Примере 1, недигидратная форма G азитромицина как таковая претерпевала значительное превращение при суспендировании в деионизированной воде.

Кроме того, как показано в Примерах 1, 2 и 3, скорость превращения множества недигидратных форм азитромицина значительно увеличивается, если суспензия содержит также усилитель превращения, такой как ароматизатор или компонент ароматизатора.

Настоящее изобретение относится к пероральным суспензиям недигидратного азитромицина, где скорость превращения формы недигидратного азитромицина была значительно уменьшена путем добавления по меньшей мере одного эксципиента, стабилизирующего превращение. Пероральные суспензии по настоящему изобретению создают с использованием порошков для пероральной суспензии по настоящему изобретению и подходящих водных носителей.

В этой пероральной суспензии недигидратный азитромицин может быть (а) полностью суспендирован в носителе или (б) частично суспендирован в носителе, а частично в растворе носителя. Пероральная суспензия по настоящему изобретению дополнительно включает водные носители, содержащие азитромицин, который суспендирован в этом носителе, или где азитромицин временно суспендирован в носителе после встряхивания, перемешивания или смешивания.

В настоящем изобретении пероральная суспензия представляет собой лекарственную форму недигидратного азитромицина для перорального введения в виде однократной или многократной дозы, которую готовят путем смешивания порошка для пероральной суспензии по настоящему изобретению с подходящим водным носителем. Порошок для пероральной суспензии (далее "ППС") по настоящему изобретению содержит недигидратный азитромицин и эксципиент, стабилизирующий превращение.

Используемый здесь "недигидратный азитромицин" обозначает все аморфные и кристаллические формы азитромицина, включающие все полиморфные формы, изоморфные формы, клатраты, соли, сольваты и гидраты азитромицина, отличающиеся от формы А, представляющей собой дигидратную форму азитромицина (дигидрат азитромицина).

Используемый в настоящем изобретении недигидратный азитромицин может находиться в форме порошка или гранул азитромицина или агломерированных частиц азитромицина, которые были предварительно получены из порошка недигидратного азитромицина и, возможно, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.

Недигидратный азитромицин включает в себя гигроскопический гидрат азитромицина, как раскрыто в патенте США №4474768, который обозначен в данном описании как "форма В".

Предпочтительно недигидратный азитромицин находится в одной из нескольких альтернативных кристаллических форм, включая формы D, E, F, G, Н, J, M, N, О, Р, Q и R, которые описаны в заявке на патент США, серийный №(USSN) 10/152106, поданной 21 мая 2002 г., под названием "Crystal Forms of Azithromycin", или смеси двух или более чем двух из указанных кристаллических форм.

Более предпочтительно недигидратный азитромицин представляет собой этанольный сольват азитромицина или изопропаноловый сольват азитромицина. Примеры такого этанольного и изопропанолового сольватов азитромицина раскрыты Singer с соавт. в патенте США №6365574 под названием "Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof", Karimian с соавт. в патенте США №6245903 под названием "Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate and methods for the manufacture thereof", или в USSN 10/152106.

Сущность US 6365574, US 6245903 и USSN 10/152106 включена здесь во всей их полноте путем ссылки.

Как Семейство I, так и Семейство II изоморфных форм представляют собой гидраты и/или сольваты азитромицина. Молекулы растворителя в полостях имеют тенденцию обмениваться между растворителем и водой в специфических условиях. Таким образом, содержание растворителя в воде в изоморфных формах может варьировать в некоторой степени. Формы В, F, G, Н, J, M, N, О и Р относятся к Семейству I азитромицина и к моноклинной пространственной группе P2₁ с размерами ячейки а=16,3±0,3 Å, b=16,2±0,3 Å, с=18,40±0,3 Å и бета = 109±2°.

Форма F азитромицина представляет собой этанольный сольват азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂О₁₂·Н₂О·0,5С₂Н₅ОН в монокристаллической структуре, в частности представляет собой полуэтанольный сольват моногидрата азитромицина. Форма F, кроме того, характеризуется тем, что содержит 2-5% воды и 1-4% этанола по массе в порошковых образцах. Монокристалл формы F кристаллизуется в моноклинную пространственную группу P2₁ с асимметрической ячейкой, содержащей две молекулы азитромицина, две молекулы воды и одну молекулу этанола, в виде моногидрата/полуэтанолята. Она изоморфна всем кристаллическим формам азитромицина Семейства I. Теоретическое содержание воды и этанола составляет соответственно 2,3 и 2,9%.

Форма G азитромицина представляет собой полуторный гидрат азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂О₁₂·1,5Н₂О в монокристаллической структуре. Кроме того, форма G характеризуется тем, что содержит в порошковых образцах 2,5-6% воды и менее 1% органического(их) растворителя(ей) по массе. Монокристаллическая структура формы G состоит из двух молекул азитромицина и трех молекул воды на асимметрическую ячейку. Это соответствует полуторному гидрату с теоретическим содержанием воды 3,6%. Содержание воды в порошковых образцах формы G находится в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 6%. Общий остаточный органический растворитель составляет менее 1% от соответствующего растворителя, используемого для кристаллизации.

Форма Н азитромицина представляет собой полу-1,2-пропандиоловый сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂О₁₂·Н₂О·0,5С₃Н₈О₂. Форма Н представляет собой моногидрат/полупропиленгликолевый сольват свободного основания азитромицина.

Форма J азитромицина представляет собой полу-н-пропаноловый сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С₃Н₇ОН в монокристаллической структуре. Кроме того, форма J характеризуется тем, что содержит в порошковых образцах 2-5% воды и 1-5% н-пропанола по массе. Рассчитанное содержание растворителя составляет приблизительно 3,8% н-пропанола и приблизительно 2,3% воды.

Форма М азитромицина представляет собой изопропаноловый сольват азитромицина формулы С₃₈Н₇₂N₂О₁₂·Н₂О·0,5С₃Н₇ОН, в частности полуизопропаноловый сольват моногидрата азитромицина. Форма М, кроме того, характеризуется тем, что содержит в порошковых образцах 2-5% воды и 1-4% 2-пропанола по массе. Монокристаллическая структура формы М может представлять собой моногидрат/полуизопропанолят.

Форма N азитромицина представляет собой смесь изоморфных форм Семейства I. Эта смесь может содержать различные количества изоморфных форм F, G, H, J, M и других и различные количества воды и органических растворителей, таких как этанол, изопропанол, н-пропанол, пропиленгликоль, ацетон, ацетонитрил, бутанол, пентанол и т.д. Массовое процентное содержание воды может варьировать в диапазоне 1-5,3%, и общее массовое процентное содержание органических растворителей может составлять 2-5%, где каждый растворитель составляет от 0,5 до 4%.

Форма О азитромицина в соответствии со структурными данными по монокристаллу представляет собой полу-н-бутаноловый сольват полугидрата свободного основания азитромицина, имеющий формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·0,5H₂O·0,5C₄H₉OH.

Форма Р азитромицина представляет собой полу-н-пентаноловый сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂О₁₂·Н₂О·0,5С5Н₁₂О.

Форма Q азитромицина представляет собой полутетрагидрофурановый моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С₄H₈О. Он содержит приблизительно 4% воды и приблизительно 4,5% тетрагидрофурана (ТГФ).

Формы D, Е и R относятся к Семейству II азитромицина, а также к орторомбической пространственной группе P2₁ 2₁2₁, имеющей размер ячейки а=8,90±4 Å, b=12,30±5 Å и с=45,80±5 Å. Форма Q отличается от Семейств I и II.

Форма D азитромицина представляет собой моноциклогексановый сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂O₁₂·Н₂O·С₆Н₁₂ в своей монокристаллической структуре. Кроме того, форма D характеризуется тем, что содержит в порошковых образцах 2-6% воды и 3-12% циклогексана по массе. В соответствии с данными по монокристаллу рассчитанное содержание воды и циклогексана в форме D составляет соответственно 2,1% и 9,9%.

Форма Е азитромицина представляет собой монотетрагидрофурановый (ТГФ) сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂O₁₂·Н₂O·С₄Н₈O. Форма Е представляет собой моногидрат и моно-ТГФ сольват, как определено анализом монокристалла.

Форма R азитромицина представляет собой монометил-трет-бутиловый эфирный сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂O₁₂·Н₂O·С₅Н₁₂O. Форма R имеет теоретическое содержание воды 2,1 мас.% и теоретическое содержание метил-трет-бутилового эфира 10,3 мас.%.

Используемый здесь термин "азитромицин как таковой" обозначает частицы азитромицина без добавления эксципиентов. В настоящем изобретении азитромицин как таковой может быть измельченным или неизмельченным.

Усилитель превращения по настоящему изобретению представляет собой вещество, которое при включении в суспензию, содержащую недигидратный азитромицин и воду, увеличивает скорость превращения недигидратной формы азитромицина в суспензии в другие формы азитромицина. Типичные усилители превращения включают в себя ароматизаторы или их компоненты, такие как летучие органические компоненты ароматизатора (например 3-метил-бутилацетат или изоамилизовалериат), и агенты, увеличивающие вязкость, в комбинации с одним или более чем одним усилителем превращения, таким как ароматизаторы, которые независимо стимулируют превращение.

Эксципиент, стабилизирующий превращение, по настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемый эксципиент, который при включении в суспензию недигидратного азитромицина существенно уменьшает скорость превращения недигидратной формы азитромицина в суспензии в другие формы азитромицина.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" означает, что объект, как правило, является безопасным, нетоксичным, не является нежелательным ни биологически, ни каким-либо иным образом и включает объекты, которые приемлемы для фармацевтического применения человеком, а также для ветеринарного применения. В настоящем изобретении эксципиенты и водный носитель являются фармацевтически приемлемыми.

Водный носитель по настоящему изобретению включает неароматизированную воду, ароматизированную воду или природный или искусственный фруктовый или каким-либо иным образом ароматизированный раствор, такой как напиток.

В одном воплощении настоящего изобретения пероральная суспензия и ППС по настоящему изобретению, из которого она приготовлена, не включают усилитель превращения, такой как ароматизатор. Таким образом, ни ППС, ни водный носитель не ароматизированы. В этом воплощении подходящий эксципиент, стабилизирующий превращение, представляет собой агент, увеличивающий вязкость. Предпочтительно количество увеличивающего вязкость агента, содержащегося в ППС, достаточно для увеличения вязкости пероральной суспензии до приблизительно 3 сП (3 мПа·с) или более. Более предпочтительно вязкость пероральной суспензии составляет приблизительно 40 сП (40 мПа·с) или более. Подходящие агенты, увеличивающие вязкость, включают фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые химически инертны в отношении недигидратного азитромицина и которые увеличивают вязкость пероральной суспензии. Такие агенты, увеличивающие вязкость, включают, например, сахара, такие как сахароза, глюкоза, мальтоза, декстроза и фруктоза, водородосодержащие спирты, такие как сорбит, маннит, ксилит и мальтит, и полимеры, такие как полидекстроза, ксантановая смола, гуаровая смола, альгинат натрия, каррагенан, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (ПВП), мальтодекстрин, карбомер, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полиэтиленоксид, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ).

В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы горький вкус азитромицина в пероральной суспензии был замаскирован путем включения ароматизатора или комбинации ароматизаторов. Ароматизаторы, включенные в композицию, могут быть выбраны из синтетических ароматических масел и ароматических отдушек и/или природных масел, экстрактов растений, листьев, цветов, фруктов и т.д. и их комбинаций. Они могут включать коричное масло, масло грушанки, масло перечной мяты, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, тимьяновое масло, кедровое масло, масло мускатного ореха, масло мускатного шалфея, масло горького миндаля и масло кассии. Также в качестве ароматизаторов полезны ваниль, цитрусовое масло, включая лимон, апельсин, виноград, лайм и грейпфрут, и фруктовые эфирные масла, включая яблоко, банан, грушу, персик, землянику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.д. Количество ароматизатора может зависеть от множества факторов, включая желаемый органолептический эффект. Как правило, ароматизатор присутствует в количестве от 0,002 до приблизительно 3,0 процентов по массе от объема разведенной суспензии.

Предпочтительными ароматизаторами являются ароматизаторы, которые обеспечивают постоянный вкус в течение приблизительно 5 суток при повышенном рН препарата после его разведения. Более предпочтительно ароматизатор выбран из группы, состоящей из ванили, винограда, вишни, банана и их смесей. Еще более предпочтительный ароматизатор включает комбинацию вишни и банана. Указанный предпочтительный ароматизатор дополнительно может включать ванильный крем. Такие ароматизаторы коммерчески доступны от Bush Boake Alien, Inc., Chicago, IL.

В настоящем изобретении ароматизаторы не включают подслащивание сахаром или искусственным подсластителем.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения пероральная суспензия, содержащая усилитель превращения, такой как ароматизатор и ППС по настоящему изобретению, из которого ее готовят, включает по меньшей мере один эксципиент, уменьшающий поверхностное натяжение. Подходящие эксципиенты, уменьшающие поверхностное натяжение, включают, например, анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, поверхностно-активные полимеры и их комбинации. Предпочтительные эксципиенты, уменьшающие поверхностное натяжение, представляют собой эсципиенты, которые уменьшают поверхностное натяжение воды более чем на приблизительно 20 дин/см (2·10^-2 Н/м). Поскольку поверхностное натяжение воды составляет приблизительно 70 дин/см (7·10^-2 Н/м), предпочтительные эксципиенты, уменьшающие поверхностное натяжение воды, уменьшают поверхностное натяжение воды до ниже приблизительно 50 дин/см (5·10^-2 Н/м). Более предпочтительные эксципиенты, уменьшающие поверхностное натяжение воды, уменьшают поверхностное натяжение воды до ниже приблизительно 40 дин/см (4·10^-2 Н/м).

Примерами предпочтительных анионных поверхностно-активных веществ являются лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия и соли желчных кислот, такие как тауродезоксихолат натрия. Другие анионные поверхностно-активные вещества описаны в "Surfactants and Interfacial Phenomena" M.J.Rosen, John Wiley and Sons, N.Y., 1978.

Примерами предпочтительных неионных поверхностно-активных веществ являются полисорбаты, такие как полиоксиэтилен сорбитан моностеарат (Tween 60) и полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (Tween 80), и нонилфеноксиполиоксиэтилены (NPPOE) со средним количеством полиоксиэтиленовых повторов 9, 10,5, 20, 30, 50 и 100. NPPOE-9, -10,5, -20, -30, -50 и -100 продаются под товарными знаками соответственно Igepal^® CO-630, -710,-850,-880,-970 и -990.

Также предпочтительными являются полиоксиэтиленовые эфиры (например, серии Brij^®), в которых длина алкильной цепи и количество полиоксиэтиленовых повторов могут варьировать. Примеры представляют собой С12/РОЕ9, С16/РОЕ9, С18/РОЕ9, С12/РОЕ25 и тому подобное. Также предпочтительными являются неионные поверхностно-активные вещества серий Tritone, например, конденсат октилфенолэтиленоксида (Triton^® Х-100). Специалисту в данной области понятно, что существует множество типов неионных поверхностно-активных веществ, как обсуждается, например, в "Nonionic Surfactants" M.Schick, ed., Marcel Dekker, N.Y., 1967, и в "Surfactants and Interfacial Phenomena" M. J. Rosen, John Wiley and Sons, N.Y., 1978.

Хорошо известно, что добавление анионного или неионного поверхностно-активного вещества к воде приводит к относительно линейному уменьшению поверхностного натяжения по мере того, как увеличивается концентрация поверхностно-активного вещества, до тех пор пока не будет достигнута критическая мицеллярная концентрация (КМЦ) поверхностно-активных веществ. Выше КМЦ при добавлении дополнительного количества поверхностно-активного вещества происходит минимальное дальнейшее уменьшение поверхностного натяжения или оно вообще отсутствует. В настоящем изобретении к ППС должно быть добавлено такое количество твердого поверхностно-активного вещества, которое является достаточным для уменьшения поверхностного натяжения того количества воды или другого водного носителя, которое будет смешано с ППС для приготовления терапевтической суспензии, которую будет принимать пациент. Например, если ППС предназначен для 5-дневной терапии и содержит 1 г азитромицина (200 мг на суточную дозу) и если суточная доза должна быть разведена в 2 мл воды, то ППС должен быть разведен в 10 мл воды, и в ППС должно быть включено предпочтительное количество неионного поверхностно-активного вещества, которое будет снижать поверхностное натяжение 10 мл воды приблизительно на 20 дин/см (2·10^-2 Н/м) или более.

Предпочтительные количества анионных или неионных поверхностно-активных веществ в препаратах ППС представляют собой такие количества, которые будут уменьшать поверхностное натяжение жидкости для разведения в объеме, используемом для разведения до величины ниже приблизительно 50 дин/см (5·10^-2 Н/м), предпочтительно ниже приблизительно 40 дин/см (4·10^-2 Н/м). Например 1% мас./об. (1 г/100 мл) раствор поверхностно-активных веществ NPPOE, приведенных выше, уменьшает поверхностное натяжение воды до величины менее 50 дин/см (5·10^-2 Н/м), так же как и 1% мас./об. раствор Tween 80, тауродезоксихолата натрия или лаурилсульфата натрия. Более низкие концентрации также могут быть эффективны. Например, 0,01% раствор также удовлетворяет этому предпочтительному критерию для NPPOE с NPPOE-9 по NPPOE-30. 0,2% мас./об. раствор лаурилсульфата натрия также удовлетворяет этому предпочтительному критерию. Для того чтобы минимизировать какую-либо токсичность, ассоциированную с поверхностно-активным веществом, предпочтительно, чтобы количество используемого поверхностно-активного вещества было минимальным количеством, необходимым для снижения поверхностного натяжения жидкости для разведения в объеме, используемом для разведения, до величины ниже приблизительно 50 дин/см (5·10^-2 Н/м), предпочтительно ниже приблизительно 40 дин/см (4·10^-2 Н/м). Специалисту в данной области понятно, что определение минимального количества поверхностно-активного вещества, которое должно быть использовано, может быть осуществлено следующим образом. Измеряют поверхностное натяжение воды, используя один из множества общепринятых способов (например, чашечный способ Вильгельма (Wilhelmy plate method), пузырьковую поверхностную тензиометрию) в присутствии увеличивающихся количеств растворенного поверхностно-активного вещества при комнатной температуре, т.е. приблизительно при 25 градусах Цельсия. Наименьшая концентрация поверхностно-активного вещества, при которой поверхностное натяжение составляет менее 50 дин/см (5·10^-2 Н/м), представляет собой минимальную предпочтительную концентрацию. Количество поверхностно-активного вещества, достаточное для достижения этой концентрации в разведенном ППС, добавляют в порошковый препарат ППС.

Примеры поверхностно-активных полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат, гидроксипропилцеллюлозу и сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (например Pluronic^®). Предпочтительные количества поверхностно-активных полимеров могут быть определены с использованием способов поверхностной тензиометрии, описанных выше для поверхностно-активных веществ.

Таким образом, как описано выше, ППС по настоящему изобретению содержит недигидратный азитромицин и эксципиент, стабилизирующий превращение азитромицина. Предпочтительно ППС дополнительно содержит по меньшей мере один ароматизатор.

Также предпочтительно, чтобы ППС содержал форму недигидратного азитромицина, выбранную из форм В, D, Е, F, G, Н, М, N, О, Р, Q, R или их смесей.

Более предпочтительно, в ППС по настоящему изобретению недигидратный азитромицин представляет собой этанольный сольват азитромицина или изопропаноловый сольват азитромицина.

Поскольку было обнаружено, что н-пропаноловый сольват недигидратного азитромицина, такой как форма J азитромицина, наиболее устойчив к превращению в ароматизированной суспензии, наименее вероятно, что потребуется эксципиент, стабилизирующий превращение. Таким образом, в альтернативном воплощении настоящего изобретения ППС по настоящему изобретению содержит н-пропаноловый сольват азитромицина, предпочтительно форму J азитромицина, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Кроме того, альтернативная пероральная суспензия по настоящему изобретению содержит н-пропаноловый сольват азитромицина, предпочтительно форму J азитромицина, и водный носитель.

Все пероральные суспензии по настоящему изобретению и ППС, из которого они разведены, могут, возможно, содержать не увеличивающий вязкость подсластитель. Подходящие не увеличивающие вязкость подсластители включают, например, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, тауматин и монелин.

Другие эксципиенты и красители также могут быть добавлены к ППС по настоящему изобретению.

Суспензии азитромицина по изобретению могут содержать в дополнение к азитромицину один или более чем один загуститель в общем количестве от 0,1 до 85% мас./об. в разведенной суспензии.

Загуститель может представлять собой агент, увеличивающий вязкость.

Эти загустители включают, например, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, мальтит и полидекстрозу.

Другие подходящие загустители, которые действуют в качестве суспендирующих агентов, включают, например, гидроколлоидные смолы и глины, известные для такой цели, примеры которых включают ксантановую смолу, гуаровую смолу, смолу плодов рожкового дерева, трагакантовую камедь, аравийскую камедь, бентонит, алюмосиликат магния и тому подобное.

Альтернативно суспензия азитромицина может содержать один или более чем один суспендирующий агент, такой как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпиоролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбомер, микрокристаллическая целлюлоза с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и тому подобное. Эти суспендирующие агенты также могут быть использованы в количестве от 0,3 до 10% мас./об. в разведенной суспензии.

Препараты ППС также могут включать циклические олигосахариды, такие как циклодекстрины и их производные, например α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-цмкпопекстрмн, гидроксипропил, гидроксиэтил и сульфобутилэфирные производные циклодекстрина.

В разведенной суспензии также могут быть использованы диспергирующие агенты в количестве от 0,05 до 2% мас./об. Диспергирующие агенты включают коллоидный диоксид кремния, доступный от Cabot Corporation, Boston, Mass. под товарным знаком Cab-О-Sil^® и от Degussa AG, Dusseldorf, Germany под товарным знаком Aerosil^®.

Также могут быть использованы консерванты в количестве от 0,01 до 1% мас./об. в разведенной суспензии. Подходящие консерванты хорошо известны, например бензоат натрия, метилпарабен, пропилпарабен и тому подобное.

Красители включают, но не ограничиваются ими, диоксид титана и/или красители, пригодные в пищу, такие как красители, известные как красители F. D. & С, алюминиевые красители и природные красители, такие как экстракт кожицы винограда, красный свекольный порошок, бета-каротин, аннато, кармин, куркума, красный перец и тому подобное. Краситель представляет собой необязательный ингредиент в композициях по настоящему изобретению, но когда его используют, он представлен в количестве до приблизительно 2 процентов мас./об. в разведенной суспензии.

ППС также может содержать общепринятые необязательные ингредиенты, такие как (1) увлажнители, например сорбитан монолаурат и полисорбат 80; (2) пеногасители, и (3) подсластители, такие как глюкоза, сахароза, фруктоза, мальтоза, глицерин, сорбит, ксилит и маннит.

Также могут быть использованы искусственные подсластители. Они включают аспартам, сахарин натрия, сахарин кальция, ацесульфам калия, тауматин и монелин. Искусственные подсластители могут быть использованы в количестве от 0,01 до 1% мас./об. в разведенной суспензии.

Лекарственные формы азитромицина по настоящему изобретению представляют собой порошки для пероральной суспензии и сами пероральные суспензии. Как правило, порошок представляет собой неспекающийся свободнотекучий порошок, который продается непосредственно аптекам или другим розничным магазинам и затем помещается в фактическую суспензию фармацевтом. Таким образом, пероральная суспензия представляет собой фактическую лекарственную форму, проглатываемую пациентами. Типичный срок хранения для разведенной суспензии составляет приблизительно от 1 до 14 суток.

Для приготовления порошка для пероральной суспензии различные компоненты могут быть взвешены, измельчены и объединены.

Не обязательно, чтобы компоненты ППС смешивались вместе перед разведением носителем. Таким образом, ППС может представлять собой гетерогенную или по существу гомогенную смесь его компонентов.

Предпочтительно ППС, как правило, содержит гомогенную смесь его компонентов. Это особенно важно при заполнении отдельных флаконов или другой упаковки, такой как мешочек для лекарственных форм саше, партией суспензии.

Компоненты ППС могут быть объединены путем измельчения, смешивания, перемешивания, встряхивания, переворачивания, вращения или любыми другими способами объединения компонентов ППС. Если компоненты ППС смешивают, то предпочтительно, чтобы азитромицин и эксципиенты объединяли в условиях низкой силы сдвига в подходящем аппарате, таком как V-миксер, переносной миксер, барабанный смеситель двухконусной конфигурации или любой другой аппарат, способный функционировать в предпочтительных условиях с низкой силой сдвига. Предпочтительно смешивают азитромицин и ароматизаторы, а другие ингредиенты смешивают отдельно. Наконец, эти две смеси перемешивают и разбивают агломераты.

Не следует считать, что изобретение ограничено этими конкретными условиями объединения компонентов, и понятно, основываясь на этом описании, что благоприятные свойства могут быть достигнуты с использованием других условий, при условии, что компоненты сохраняют свои основные свойства и значительная гомогенность компонентов ППС достигается иным образом без какой-либо существенной сегрегации.

Предпочтительные пероральные суспензии представляют собой суспензии, которые легче ресуспендировать после разведения водными средами и которые не спекаются при хранении после разведения. Предпочтительные суспензии содержат сахарозу NF, когда ее используют, и безводные эксципиенты, когда последние доступны, для облегчения суспендирования при разведении.

В настоящем изобретении превращение формы недигидратного азитромицина, содержащегося в пероральной суспензии, уменьшают путем включения в пероральную суспензию эксципиента, стабилизирующего превращение.

Предпочтительно эксципиент, стабилизирующий превращение, представляет собой эксципиент, уменьшающий поверхностное натяжение. Как правило, эксципиент, уменьшающий поверхностное натяжение, представляет собой анионное поверхностно-активное вещество, неионное поверхностно-активное вещество или поверхностно-активный полимер.

Более предпочтительно количество эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение, смешанное с объемом водного носителя для уменьшения, таким образом, превращения формы, представляет собой такое количество эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение, которое может уменьшать поверхностное натяжение объема воды, равного указанному объему водного носителя, до величины менее 50 дин/см (5·10^-2 Н/м). Еще более предпочтительно, используемое количество эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение, будет уменьшать поверхностное натяжение равного объема воды до величины менее 40 дин/см (4·10^-2 Н/м).

В еще одном воплощении настоящего изобретения, в котором пероральная суспензия не содержит усилитель превращения, такой как ароматизатор, превращение формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии уменьшают путем включения в пероральную суспензию агента, увеличивающего вязкость. Предпочтительно количество агента, увеличивающего вязкость, используемого в пероральной суспензии, достаточно для увеличения вязкости пероральной суспензии до приблизительно 3 сП (3 мПа·с) или более. Более предпочтительно вязкость пероральной суспензии увеличивают до приблизительно 40 сП (40 мПа·с) или более.

В еще одном воплощении настоящего изобретения, где пероральная суспензия содержит усилитель превращения, такой как ароматизатор, превращение формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии уменьшают путем уменьшения вязкости пероральной суспензии до приблизительно 1 сП (1 мПа·с) или менее при комнатной температуре.

Как правило, вязкость уменьшают путем использования количества и типов эксципиентов, которые не увеличивают существенно вязкость водного носителя. Например, вместо использования сахара, который увеличивает вязкость суспензии, в качестве подсластителя может быть использован не увеличивающий вязкость подсластитель, такой как сахарин, аспартам, ацесульфам калия, тауматин и монелин.

В еще одном альтернативном воплощении настоящего изобретения превращение формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии уменьшают путем введения пациенту пероральной суспензии в течение периода времени после разведения таким образом, что уровень превращения формы азитромицина составляет менее 10%. В этом воплощении предпочтительно, чтобы усилитель превращения включал по меньшей мере один ароматизатор. Более предпочтительно пероральную суспензию вводят пациенту в течение приблизительно 1 часа после разведения.

Для задач этого изобретения азитромицин можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами.

Как правило, азитромицин вводят в дозовых количествах, варьирующих от приблизительно 0,2 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до приблизительно 200 мг/кг/сутки в разовой или дробных дозах (т.е. от 1 до 4 доз в сутки), хотя непременно будут возникать вариации в зависимости от типа, массы и состояния субъекта, которого лечат, и конкретного выбранного пути