Комбинирование ингибиторов fbp-азы и антидиабетических средств для лечения диабета

Комбинирование ингибиторов fbp-азы и антидиабетических средств для лечения диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Данная заявка подтверждает преимущество предварительной заявки, серийный номер 60/216531, озаглавленной "Комбинирование ингибиторов FBP-азы и антидиабетических средств для лечения диабета", которая была подана 6 июля 2000 и которая введена в описание путем ссылки в полном объеме, включая фигуры.

Область техники изобретения

Описана комбинированная терапия, включающая, по крайней мере, один ингибитор FBP-азы и, по крайней мере, одно другое антидиабетические средство.

Предпосылки к созданию изобретения

В настоящее время сахарный диабет (обычно также называемый «диабет») является одним из наиболее распространенных заболеваний в мире. Больных диабетом (то есть диабетиков) подразделяют на два класса, а именно больных диабетом I типа, или инсулинзависимым сахарным диабетом (IDDM), и больных диабетом II типа, или инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM).

Пациентов с IDDM обычно лечат инсулином или аналогами инсулина. Однако субпопуляция упомянутых пациентов, называемых "лабильные больные диабетом", плохо поддается лечению упомянутой терапией.

Пациенты с NIDDM составляют приблизительно 90% всех больных диабетом, и, как установлено, больные NIDDM составляют 12-14 миллионов взрослых людей только в Соединенных Штатах (6,6% населения). Тремя основными расстройствами метаболизма, ассоциированными с NIDDM, являются: (а) нарушенная секреция инсулина поджелудочной железой, (b) резистентность к инсулину в периферических тканях, таких как мышца и жировая ткань, и (с) повышенная продукция глюкозы в печени (то есть печеночная продукция глюкозы). Перечисленные нарушения обычно приводят как к гипергликемии натощак, так и ненормально увеличенному постпрандиальному повышению уровней глюкозы в плазме.

Диабет ассоциирован с целым рядом хронических осложнений, включающих микрососудистые заболевания, такие как ретинопатия, нефропатия и невропатия, и макрососудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца. В многочисленных исследованиях на животных моделях выявлена причинная взаимосвязь между длительной гипергликемией и известными осложнениями диабета. Результаты исследования контроля диабета и осложнений (DCCT) и Стокгольмского проспективного изучения впервые наглядно продемонстрировали упомянутую взаимосвязь у человека, установив, что пациенты с IDDM, которые имели более жесткий гликемический контроль, в значительной степени оказываются с более низким риском появления и прогрессирования известных осложнений диабета. Также полагают, что жесткий гликемический контроль оказывается благоприятным для пациентов с NIDDM.

Существующая терапия для лечения пациентов с NIDDM включает как контролирование факторов риска, связанных с образом жизни, так и фармацевтическое вмешательство. Первая линия терапии в отношении NIDDM представляет собой жестко контролируемую схему диеты и физической нагрузки, так как подавляющее число пациентов с NIDDM имеет избыточный вес или страдает ожирением (67%), а снижение веса может улучшить секрецию инсулина и/или инсулиновую чувствительность и, таким образом, привести к нормогликемии. Однако нормализация уровней глюкозы в крови происходит у менее чем 30% этих пациентов вследствие плохого соблюдения терапии и плохого ответа на терапию. Пациентов, у которых гипергликемия не регулируется одной диетой, обычно лечат пероральными гипогликемическими средствами и/или инсулином.

Четыре основных класса обычно назначаемых пероральных препаратов представляют собой средства, усиливающие секрецию инсулина (например, производные сульфонилмочевины: глибурид, глимеперид и глипизид), бигуаниды (например, метформин и феноформин), инсулиновые сенсибилизаторы (например, розиглитазон и пиоглитазон) и ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза). Мишенью средств, усиливающих секрецию инсулина, являются дефекты в секреции инсулина поджелудочной железой, нарушения, которые обычно наблюдаются у больных диабетом. Классические представители указанного класса, а также более новые средства, такие как меглитиниды (например, натегланид и репаглинид), стимулируют секрецию инсулина из поджелудочной железы посредством связывания с аденозинтрифосфат(АТФ)-зависимыми каналами бета-клеток поджелудочной железы. Другие средства, повышающие секрецию инсулина, включают в себя глюкагон-подобный пептид (GLP-1), главным местом действия которого также является бета-клетка. Вещества, которые пролонгируют период полувыведения GLP-1, то есть ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), также рассматриваются как средства, усиливающие секрецию инсулина.

Бигуаниды применяют в течение нескольких десятилетий. Механизм действия данного класса соединений еще не ясен, но в последние годы было установлено, что глюкозоснижающее действие метформина в значительной степени обусловлено ингибированием продукции глюкозы в печени.

Сенсибилизаторы инсулина представляют собой другой класс пероральных средств. Оказалось, что активируемые пероксисомным пролифератором рецепторы (PPAR-гамма) являются мишенью для большей части недавно введенного в употребление класса антидиабетических средств инсулиновых сенсибилизаторов. Описано, что упомянутые лекарственные средства увеличивают опосредованное инсулином выведение глюкозы и ингибирование продукции глюкозы в печени без непосредственного стимулирования секреции инсулина.

Клинические данные относительно терапии производными сульфонилмочевины, бигуанидами и сенсибилизаторами инсулина у пациентов с NIDDM показывают, что даже при максимальных терапевтических дозах уровни глюкозы в крови натощак и уровни гемоглобина Alc не снижаются ниже уровней, ассоциированных с хроническими осложнениями диабета.

Последним из классических пероральных средств является класс ингибиторов альфа-глюкозидаз. Альфа-глюкозидазы являются ферментами, ответственными за расщепление сложных углеводородов в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, за абсорбцию простых углеводов. Ингибиторы альфа-глюкозидаз предотвращают быстрое расщепление углеводородов и, следовательно, замедляют их абсорбцию. Указанные ингибиторы тормозят постпрандиальные отклонения глюкозы от обычного уровня, наблюдаемые у больных диабетом.

Ряд экспериментальных подходов нацелен на сверхпродукцию глюкозы печенью. Средства из упомянутого класса ингибиторов образования глюкозы в печени включают в себя: (а) ингибиторы гликогенфосфорилазы, которые предотвращают расщепление запаса гликогена в печени, (b) ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, которые блокируют высвобождение глюкозы, образующейся в результате глюконеогенеза и гликолиза, (с) антагонисты глюкагона, которые действуют посредством снижения стимулирующих эффектов глюкагона на продукцию глюкозы в печени, и (d) агонисты амилина, которые улучшают гликемический контроль отчасти посредством ингибирования секреции глюкагона, и (е) ингибиторы окисления жирных кислот, снижающие стимулирующее действие, которое окисление жирных кислот оказывает на глюконеогенез.

Результаты проспективного исследования диабета в Великобритании показали, что у пациентов, которых лечили максимальной терапией инсулином, сульфонилмочевиной или метформином, не удалось поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови натощак в течение шестилетнего периода исследования. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes, 44:1249-158(1995). Клиническое исследование недавно введенного в употребление класса сенсибилизаторов инсулина оказалось недостаточным, чтобы оценить, способны ли упомянутые лекарственные средства осуществлять долговременный контроль уровня глюкозы в крови. Однако для того, чтобы инсулиновые сенсибилизаторы были эффективными, необходимо функционирование поджелудочной железы, и, таким образом, они представляют ограниченную ценность для лечения прогрессирующего диабета. Сохраняется потребность в альтернативной терапии для NIDDM.

Полагают, что увеличенная скорость продукции глюкозы печенью, характерная для NIDDM, обусловлена, главным образом, активацией глюконеогенеза. Magnusson et.al. J. Clin. Invest. 90:1323-1327 (1992). Глюконеогенез высоко регулируется биосинтетическим путем, зависящим от одиннадцати ферментов, посредством которых такие предшественники, как лактат, пируват, аланин и глицин, превращаются в глюкозу. Семь ферментов катализируют обратимые реакции и являются общими как для глюконеогенеза, так и гликолиза. Четыре фермента катализируют исключительно реакции глюконеогенеза, а именно пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-6-бисфосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза. Весь метаболический путь контролируется специфическими активностями названных ферментов, которые катализируют соответствующие стадии в гликолитическом пути, и доступностью субстатов. Факторы диеты (например, углеводы, белок и жир) и гормоны (например, инсулин, глюкагон, глюкокортикоиды и эпинефрин) координированно регулируют активность ферментов в метаболических путях глюконеогенеза и гликолиза посредством экспрессии генов и посттрансляционных механизмов.

Gruber сообщил, что некоторые нуклеозиды могут снижать глюкозу в крови животного посредством ингибирования FBP-азы. Упомянутые соединения проявляют активность сначала посредством фосфорилирования до соответствующего монофосфата. Gruber et al. (патент США № 5658889, ЕР 0427799 B1) описал применение ингибиторов участка АМФ FBP-азы для лечения диабета. В WO 98/39342 (патент США № 6054587), WO 98/39343 (патент США № 6110903), WO 98/39344 и WO 00.14095 описано применение ингибиторов FBP-азы для лечения диабета.

Краткое описание изобретения

Ввиду доминирующей потребности в лечении диабета требуются другие диабетические лекарственные средства. Ни одна из рассматриваемых в описании ссылок не относится к предшествующему уровню в данной области, и все введены в описание посредством ссылки в их полном объеме.

В настоящем изобретении предложена комбинированная терапия и композиция для лечения диабета или других заболеваний или состояний, требующих усовершенствованного гликемического контроля, и/или повышенной периферической чувствительности к инсулину, и/или увеличенной секреции инсулина. Терапия включает в себя введение, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и, по крайней мере, одного антидиабетического средства либо вместе, либо в разное время с тем, чтобы был достигнут требуемый ответ. Хотя любой подходящий антидиабетический агент может быть использован в сочетании с ингибитором FBP-азы, используемые в данном изобретении антидиабетическое средство(а) обычно выбирают из одного или более следующих веществ: (а) средств, усиливающих секрецию инсулина (например, производных сульфонилмочевины, производных не сульфонилмочевины, агонистов GLP-1-рецепторов, ингибиторов DPP-IV или других известных средств, которые усиливают секрецию инсулина), (b) инсулина или аналогов инсулина, (с) сенсибилизаторов инсулина (например, розиглитазона и пиоглитазона), (d) бигуанидов (например, метформина и фенформина), (е) ингибиторов альфа-глюкозидаз (например, акарбоза), (f) ингибиторов гликогенфосфорилазы, (g) ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, (h) антагонистов глюкагона, (i) агонистов амилина или (j) ингибиторов окисления жирных кислот.

В определенных аспектах изобретения комбинация, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы, по крайней мере, с одним из вышеупомянутых антидиабетическх средств приводит к снижению продукции глюкозы в печени, превышающему снижение, наблюдаемое при понижающих глюкозу дозах антидиабетического средства в отсутствие ингибитора FBP-азы. Кроме того, комбинированная терапия может приводить к повышению чувствительности к инсулину и/или секреции инсулина, превосходящим повышение этих факторов, наблюдаемое при применении любого агента отдельно, а также обеспечивает благоприятное действие на углеводный, и/или липидный (например, жир), и/или белковый метаболизм.

В других аспектах изобретения при применении комбинированной терапии достигают такого эффективного действия, которое получают с одним из других способов лечения, однако при значительно более низких дозах рассматриваемой терапии. Описанный феномен может быть особенно благоприятным, например, когда возможные вредные побочные эффекты связаны с проводимым лечением. Например, в определенных аспектах изобретения комбинации изобретения используются для аттенуирования некоторых возможных вредных эффектов, связанных с лечением ингибитором FBP-азы. Аналогично, комбинации изобретения могут ослаблять некоторые возможные вредные эффекты, связанные с другими антидиабетическими средствами, такие как гиперинсулинемия, гипогликемия, увеличение веса, желудочно-кишечные расстройства, печеночные нарушения и побочные сердечно-сосудистые нарушения.

По сравнению со скоростями ответа, ассоциированными с терапиями, включающими антидиабетические средства без ингибитора FBP-азы, комбинации изобретения позволяют улучшить первичную скорость ответа. Кроме того, комбинации изобретения позволяют снизить, замедлить или предотвратить появление вторичных нарушений.

Данное изобретение также относится к созданию способов и композиций для лечения животного, страдающего диабетом, посредством введения животному композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и фармацевтически эффективного количества, по крайней мере, одного другого антидиабетического средства. В некоторых аспектах композиции по изобретению используются для лечения, улучшения или предупреждения одного или более симптомов диабета. Кроме способов и композиций для лечения животных, имеющих диабет, в сферу интересов изобретения входят способы и композиции для лечения заболеваний или состояний, характеризующихся инсулинорезистентностью, включая ожирение, артериальную гипертензию, нарушенную толерантность к глюкозе, диабет беременных и синдром поликистоза яичников. Кроме того, индивидуумы с синдромом X, заболеванием почек или панкреатитом также эффективно лечатся определенными типами комбинированной терапии. Особо предпочтительные комбинации характеризуются упомянутыми терапевтическими эффектами, а также высокой эффективностью и низкой токсичностью.

Определения

В соответствии с данным изобретением и как здесь используется, следующие термины имеют следующие значения, если четко не указано иное.

Термин «диабет» включает в себя NIDDM и IDDM.

Термин «лабильные больные диабетом» относится к субъектам с инсулинзависимым сахарным диабетом, ассоциированным с гликемической нестабильностью, характеризующейся частыми и резкими колебаниями между гипогликемией и гипергликемией.

Используемая в описании номенклатура групп X, X², X³ и X⁴ в формулах II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, V-2-A, X, ХА, VII-1, VII-1-A, VII-2 и VII-2-A начинается с группы, присоединенной к фосфору, и кончается группой, присоединенной к гетероароматическому или ароматическому кольцу. Например, если Х означает алкиламино в формуле V-1, предполагается следующая структура:

Р(O) (YR¹)₂-алк-NR-(гетероароматическое кольцо).

Аналогично, группы А, В, D, Е, L, J, A", В", D", E", А², L², Е², J², J³, J⁴, J⁵, J⁶, J⁷ и Y³ и другие заместители гетероароматического или ароматического кольца описаны таким образом, что термин кончается группой, присоединенной к гетероароматическому или ароматическому кольцу. Вообще, заместители называют так, чтобы термин заканчивался группой по месту присоединения.

Термин "арил" относится к ароматическим группам, которые содержат 5-14 атомов в кольце и, по крайней мере, одно кольцо, имеющее сопряженную систему pi-электронов. Термин арил включает в себя карбоциклические арильные, гетероциклические арильные и биарильные группы, все из которых необязательно могут быть замещены. Подходящие арильные группы включают в себя, например, фенил и фуран-2,5-диил.

«Карбоциклические арильные» группы означают группы, в которых кольцевые атомы ароматического кольца являются атомами углерода. Карбоциклические арильные группы включают в себя моноциклические карбоциклические арильные группы и полициклические или конденсированные соединения, такие как необязательно замещенные нафтильные группы.

«Гетероциклические арильные» или «гетероарильные» группы означают группы, содержащие 1-4 гетероатома в виде кольцевых атомов в ароматическом кольце, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Подходящие гетероатомы включают, например, кислород, серу, азот и селен. Подходящие гетероарильные группы включают в себя, например, фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, низший N-алкилпирролил, пиридил-N-оксид, пиримидил, пиразинил, имидазолил и тому подобные, необязательно все замещенные.

Термин «аннелирование» или «аннелированный» относится к образованию дополнительного циклического фрагмента на существующей арильной или гетероарильной группе. Вновь образованное кольцо может быть карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным или ненасыщенным и содержать 2-9 атомов, 0-3 из которых могут быть гетероатомами, выбранными из групппы N, О и S. Аннелирование может вводить атомы из группы Х в виде части вновь образованного кольца. Например, фраза "L² и Е² вместе образуют аннелинованную циклическую группу" в отношении формулы ХА включает:

Термин "биарил" представляет арильные группы, содержащие более одного ароматического кольца, и включает как слитые кольцевые системы, так и арильные группы, замещенные другими арильными группами. Такие группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие биарильные группы включают, например, нафтил и бифенил.

Термин "алициклический" означает группы, которые соединяют свойства алифатических и циклических групп. Такие циклические группы, не ограничиваясь, включают в себя ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные группы. Циклическая группа включает гетероциклы. Циклогексенилэтил и циклогексилэтил являются примерами подходящих алициклических групп. Такие группы необязательно могут быть замещенными.

Термин "необязательно замещенные" включает группы, замещенные от нуля до четырех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алицикла, гетероциклического алкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего арилокси, пергалогеналкокси, аралкилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилалкила, гетероаралкилокси, азидо, амино, гуанидино, амидино, галогена, низшего алкилтио, оксо, ацилалкила, сложных карбоксиэфиров, карбоксила, -карбоксамидо, нитро, ацилокси, аминоалкила, алкиламиноарила, алкиларила, алкиламиноалкила, алкоксиарила, ариламино, аралкиламино, фосфоно, сульфонила, -кабоксамидоалкиларила, -карбоксамидоарила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкиламиноалкилкарбокси-, аминокарбоксаминодоалкила-, циано, низшего алкоксиалкила, низшего пергалогеналкила и арилалкилоксиалкила.

Термин "замещенный" включает группы, замещенные одним четырьмя заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алицикла, гетероциклического алкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего арилокси, пергалогеналкокси, аралкилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилалкила, гетероаралкилокси, азидо, амино, гуанидино, амидино, галогена, низшего алкилтио, оксо, ацилалкила, сложных карбоксиэфиров, карбоксила, -карбоксамидо, нитро, ацилокси, аминоалкила, алкиламиноарила, алкиларила, алкиламиноалкила, алкоксиарила, ариламино, аралкиламино, фосфоно, сульфонила, -кабоксамидоалкиларила, -карбоксамидоарила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкиламиноалкилкарбокси-, аминокарбоксаминодоалкила-, циано, низшего алкоксиалкила, низшего пергалогеналкила и арилалкилоксиалкила. "Замещенный арил" и "замещенный гетероарил" предпочтительно относятся к арильным и гетероарильным группам, замещенным 1-3 заместителями. Предпочтительно упомянутые заместители выбраны из низшего алкила, низшего алкокси, низшего пергалогеналкила, галогена, гидрокси и амино. При описании R⁵ или R⁵⁵ группы "замещеный" не заключает в себе аннелирования.

Термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Подходящие аралкильные группы включают в себя бензил, пиколил и тому подобные и необязательно могут быть замещенными. Термин "-аралкил-" относится к двухвалентной группе -арил-алкилен-.

Термин "алкиларил-" относится к группе -алк-арил-, в которой "алк" означает группу алкилена. "Низший алкиларил-" относится к таким группам, в которых алкилен означает низший алкилен.

Упоминаемый в описании в связи с органическими радикалами или соединениями, термин "низший" определяет такие радикалы или соединения, которые содержат вплоть до и включая 10, предпочтительно вплоть до и включая 6 и преимущественно от одного до четырех атомов углерода. Такие группы могут быть с прямой цепью, разветвленной цепью или циклическими.

Термины "ариламино" (а), и "аралкиламино" (b) соответственно относятся к группе -NRR', в которой соответственно (a) R означает арил и R' означает водород, алкил, аралкил или арил и (b) R означает аралкил, а R' означает водород, аралкил, арил или алкил.

Термин "ацил" относится к -C(O)R, где R означает алкил или арил.

Термин "карбокси" относится к -С(О)ОН.

Термин "сложные карбоксиэфиры" относится к -С(О)OR, где R означает алкил, арил, аралкил или алицикл, необязательно все замещенные.

Термин "оксо" относится к =O в группе алкила.

Термин "амино" относится к -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода, алкила, арила, аралкила и алицикла, за исключением водорода все необязательно являются замещенными; и R и R' могут образовывать циклическую кольцевую систему.

Термин "карбониламино" и "-карбониламино-" относится к RCONR- и -CONR- соответственно, в которых каждый R независимо означает водород или алкил.

Термин "галоген" или "гало" относится к -F, -Cl, -Br и -I.

Термин "алкиламиноалкилкарбокси-" относится к группе алкил-NR-алк-С(О)-О-, в которой "алк" означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин "алкиламинокарбонил-" относится к группе -алк-NR-С(O)-, в которой "алк" означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин "-оксиалкил-" относится к группе -O-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена.

Термин "-оксиалкиламино-" относится к -О-алк-NR-, в которой "алк" означает группу алкилена, a R означает Н или алкил. Таким образом, "-оксиалкиламино-" является синонимом "-оксиалкиленамино-".

Термин «-алкилкарбоксиалкил» относится к группе -алк-С(О)-O-алк-, в которой каждый «алк» независимо означает группу алкилена.

Термин «алкил» относится к насыщенным алифатическим группам, содержащим прямую цепь, разветвленную цепь и циклические группы. Алкильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкильные группы включают в себя, например, группы, содержащие приблизительно от 1 до 20 атомов углерода (например, метил, изопропил и циклопропил).

Термин «циклический алкил» или «циклоалкил» относится к алкильным группам, которые являются циклическими группами из 3-10 атомов, более предпочтительно 3-6 атомов. Подходящие циклические группы включают в себя норборнил и циклопропил. Такие группы могут быть замещенными.

Термин «гетероцикл» и «гетероциклический алкил» относится к циклическим группам из 3-10 атомов, более предпочтительно 3-6 атомов, содержащим, по крайней мере, один гетероатом, предпочтительно 1-3 гетероатома. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. Гетероциклические группы могут быть присоединены через азот или атом углерода в кольце. Подходящие гетероциклические группы включают в себя пирролидинил, морфолино, морфолиноэтил и пиридил.

Термин «фосфоно» относится к -PO₃R₂, где R выбран из -Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термин "сульфонил" или "сульфонил" относится к -S(O)₂OR, в котором R выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алициклической группы.

Термин "алкенил" относится к ненасыщенным группам, которые содержат, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод и включают в себя группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкенильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкенильные группы включают аллил. "1-Алкенил" относится к алкенильным группам, в которых двойная связь находится между первым и вторым атомами углерода. Если 1-алкенильная группа присоединена к другой группе, например, это соответствует W-заместителю, присоединенному к циклическому фосф(орамид)ату, она присоединена к первому углероду.

Термин «алкинил» относится к ненасыщенным группам, которые содержат, по крайней мере, одну тройную связь углерод-углерод и включают группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкинильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкинильные группы включают в себя этинил. «1-Алкинил» относится к алкинильным группам, в которых тройная связь находится между первым и вторым атомом углерода. Если 1-алкинильная группа присоединена к другой группе, например, это соответствует W-заместителю, присоединенному к циклическому фосф(орамид)ату, она присоединена к первому углероду.

Термин «алкилен» относится к двухвалентной группе с прямой цепью, разветвленной цепью или циклической насыщенной алифатической группе.

Термин «-циклоалкилен-COOR³» относится к двухвалентной циклической алкильной группе или гетероциклической группе, содержащей 4-6 атомов в кольце, с 0-1 гетероатомом, выбранным из О, N и S. Циклический алкил или гетероциклическая группа замещена -COOR³.

Термин «ацилокси» относится к группе -O-C(O)R сложного эфира, в которой R означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или алицикл.

Термин «аминоалкил» относится к NR₂-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена и R выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термин «-алкил(гидрокси)-» относится к алкильной цепи, имеющей боковую цепь -ОН. Когда упомянутый термин используют, чтобы описать группу X, -ОН находится в положении α на атоме фосфора.

Термин «алкиламиноалкил-» относится к группе алкил-NR-алк-, в которой «алк» означает алкилен, а R означает Н или низший алкил. «Низший алкиламиноалкил-» относится к группам, в которых группы алкила и алкилена означают низший алкил и низший алкилен.

Термин «ариламиноалкил-» относится к группе арил-NR-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена, а R означает Н, алкил, арил, аралкил и алицикл. В «низшем ариламиноалкиле-» группа алкилена соответствует низшему алкилену.

Термин «алкиламиноарил-» относится к группе алкил-NR-арил-, в которой «арил» означает двухвалентную группу, а R означает Н, алкил, аралкил или алицикл. В «низшем алкиламиноариле-» группа алкила представляет собой низший алкил.

Термин «алкилоксиарил-» относится к арильной группе, замещенной группой алкилокси. В «низшем алкилоксиариле-» группа алкила представляет собой низший алкил.

Термин «арилоксиалкил» относится к группе алкилена, замещенной группой арилокси.

Термин «аралкилоксиалкил-» относится к группе арил-алк-O-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена. «Низший аралкилоксиалкил-» относится к таким группам, в которых группы алкилена представляют собой низший алкилен.

Теримн «-алкокси-» или «-алкилокси-» относится к группе -алк-O-, в которой «алк» означает группу алкилена. Термин «алкокси-» относится к группе алкил-O-.

Термин «-алкоксиалкил-» или «-алкилоксиалкил-» относится к группе -алк-O-алк-, в которой каждый «алк» означает независимо выбранную группу алкилена. В «низшем -алкоксиалкиле-» каждый алкилен представляет собой низший алкилен.

Термины «алкилтио-» и «-алкилтио-» относятся к группам алкил-S- и -алк-S- соответственно, в которых «алк» означает группу алкилена.

Термин «-алкилтиоалкил-» относится к группе -алк-S-алк-, в которой каждый «алк» означает независимо выбранную группу алкилена. В «низшем -алкилтиоалкиле-» каждый алкилен представляет собой низший алкилен.

Термин «алкоксикарбонилокси-» относится к алкил-O-С(О)-О-.

Термин «арилоксикарбонилокси-» относится к арил-О-С(О)-О-.

Термин «алкилтиокарбонилокси-» относится к алкил-S-С(О)-О-.

Термин «-алкоксикарбониламино-» относится к -алк-О-С(О)-NR¹-, в которой «алк» означает алкилен, a R¹ выбран из -Н, алкила, арила, алицикла и аралкила.

Термин «-алкиламинокарбониламино-» относится к -алк-NR¹-C(O)-NR¹-, где «алк» означает алкилен, а каждый R¹ независимо выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термины «амидо» или «карбоксамидо» относятся к NR₂-C(O)- и RC(O)-NR¹-, в которых каждый R и R¹ выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла. Термин не включает в себя мочевину, -NR-C(O)-NR-.

Термины «-карбоксамидоалкиларил» и «-карбоксамидоарил» относятся к арил-алк-NR¹-C(О)- и ap-NR¹-C(О)- соответственно, в которых «ар» означает арил, а «алк» означает алкилен, каждый R¹ независимо выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термин "-алкилкарбоксамидо-" или "-алкилкарбониламино-" относится к группе -алк-С(O)N(R)-, в которой «алк» означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин «-алкиламинокарбонил-» относится к группе -алк-NR-С(O)-, в которой «алк» означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин «аминокарбоксамидоалкил-» относится к группе NR₂-С(О)-N(R)-алк-, в которой R означает группу алкила или Н, а «алк» означает группу алкилена. «Низший аминокарбоксамидоалкил-» относится к таким группам, в которых «алк» означает низший алкилен.

Термин «тиокарбонат» относится к -O-C(S)-O-, или в цепи, или в циклической группе.

Термин «гидроксиалкил» относится к группе алкила, замещенной одной -ОН.

Термин «галогеналкил» относится к группе алкила, замещенной одним галогеном, выбранным из группы: I, Cl, Br и F.

Термин «циано» относится к -C=N.

Термин «нитро» относится к -NO₂.

Термин «ацилалкил» относится к алкил-С(О)-алк-, в которой «алк» означает алкилен.

Термин «гетероарилалкил» относится к группе алкила, замещенной группой гетероарила.

Что касается использования X, X², X³ или X⁴, то термин «-1,1-дигалогеналкил-» относится к группе X, X², X³ и X⁴, в которой галогены в положении-1 означают α к атому фосфора.

Термин «пергалоген» относится к группам, в которых каждую связь С-Н замещали связью С-галоген на алифатической или арильной группе. Подходящие пергалогеналкильные группы включают, например, -CF₃ и -CFCl₂.

Термин "гуанидино" относится и к -NR-C(NR)-NR₂ и к -N=C(NR₂)₂ группе, где каждая группа R независимо выбрана из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила и алицикла, за исключением -Н, все необязательно являются замещенными.

Термин "амидино" относится к -C(NR)-NR₂, в которой каждая группа R независимо выбрана из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила и алицикла, за исключением -Н, все необязательно являются замещенными.

Термин "2-тиазолил-", или "2-оксазолил-", или "2-селенозолил" относится к соответствующему основанию и его соединению с группой X, X², X³ или X⁴ по положению-2 гетероцикла.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает в себя соли соединений формул I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2, VII-2-A, Х или ХА и их пролекарства, полученные из комбинации соединения данного изобретения и органической или неорганической кислоты или основания. Подходящие кислоты включают в себя, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и малеиновую кислоту.

Используемый в описании термин «пролекарство» относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует «лекарственное» вещество (биологически активное соединение) в одну или больше стадий, включая спонтанную химическую реакцию(ии), катализируемую ферментом химическую реакцию(ии) или обе. Стандартные пролекарства образуют, используя группы, присоединенные к функциональным группам, например, НО-, HS-, HOOC-, R₂N-, ассоциированные с ингибитором FBP-азы, которые расщепляются in vivo. Пролекарства для упомянутой группы хорошо известны в данной области и часто используются для повышения пероральной биодоступности или других свойств, благоприятных для композиции, доставки или активности лекарственного средства. Стандартные пролекарства, не ограничиваясь, включают в себя сложные карбоксилатные эфиры, в которых группа означает алкил, арил, аралкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, а также сложные эфиры гидроксила, тиола и аминов, в которых присоединенная группа представляет собой группу ацила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, фосфата или сульфата. Стандартные пролекарства фосфоновых кислот также включены в изобретение и могут быть представлены R¹ в формулах I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2, VII-2-A, Х и ХА. Представляемые группы являются иллюстративными и не исчерпывающими, и специалисты в данной области могут получить другие известные разновидности пролекарств. Такие пролекарства соединений формулы I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2, VII-2-A, Х и ХА находятся в сфере интересов данного изобретения. Пролекарства должны подвергаться некоторым видам химической трансформации, чтобы образовать соединение, которое является биологически активным. В некоторых случаях, обычно пролекарство оказывается биологически активным в меньшей степени, чем само лекарственное средство, и служит для улучшения эффективности или безопасности посредством улучшения пероральной биодоступности, фармакодинамического полупериода существования и так далее.

Используемый в описании термин «сложный эфир пролекарства», не ограничиваясь, включает в себя следующие группы и комбинации приведенных групп:

[1] Сложные ацилоксиалкильные эфиры хорошо описаны в литературе (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324-25 (1983)) и представлены формулой А.

Формула А

в которой R, R' и R" независимо означают Н, алкил, арил, алкиларил или алицикл; (смотри WO 90/08155; WO 90/10636).

[2] Возможны и другие сложные ацилоксиалкильные эфиры, в которых алициклическое кольцо образовано так, как показано в формуле В. Показано, что упомянутые сложные эфиры образуют фосфорсодержащие нуклеотиды внутри клеток посредством предполагаемой последовательности реакций, начиная с деэстерификации и последующей серии реакций элиминирования (например, Freed et al., Biochem. Pharm. 38:3193-3198 (1989)).

Формула В

в которых R означает -Н, алкил, арил, алкиларил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкиламино, циклоалкил или алицикл.

[3] Другой класс упомянутых сложных двойных эфиров, известный как сложные алкилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, представленные формулой А, в которой R означает алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкиламино и ариламино; R' и R" независимо означают Н, алкил, арил, алкиларил, и алицикл, был изучен в области β-лактамовых антибиотиков (Tatsuo Nishimura et al., J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; для ознакомления смотри Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499). Позднее Cathy, M.S., et al. (Abstract from AAPS Western Regional Meeting, April, 1997) показал, что упомянутые пролекарства сложных алкилоксикарбонилоксиметиловых эфиров на (9-[(R)-2-фосфонометокси)пропил]аденине (РМРА) являются биодоступными вплоть до 30% у собак.

[4] Сложные арильные эфиры также были использованы в качестве фосфонатных пролекарств (например, Erion, DeLambert et al., J.Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995). Фенил, а также сложные моно- и полизамещенные фениловые проэфиры образовывали исходную фосфиновую кислоту в исследованиях, проводимых на животных и человеке (Формула С). Описан другой подход, в котором Y означает сложный карбоновый эфир в орто-положении к фосфату. Khamnei and Torrence, J. Med. Chem.; 39: 4109-4115 (1996).

Формула С

в которой Y означает H, алкил, арил, алкиларил, алкокси, ацилокси, галоген, амино, алкоксикарбонил, гидрокси, циано или алицикл.

[5] Также описано, что сложные бензиловые эфиры образуют исходную фосфиновую кислоту. В некоторых случаях, используя заместители в пара-положении, можно усилить гидролиз. Аналоги бензила с группой 4-ацилокси или 4-алк