Производное бензофурана

Производное бензофурана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производному бензофурана, которое обладает превосходной ингибирующей эффективностью в отношении продуцирования фактора некроза опухоли (TNF-α) и высокой реабсорбцией после орального введения и, следовательно, является эффективным для профилактики или лечения аллергических заболеваний, иммунных заболеваний, воспалительных заболеваний или подобных заболеваний. Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему указанное производное в качестве активного ингредиента.

Фактор некроза опухоли (TNF-α) представляет собой воспалительный цитокин, продуцируемый клетками, такими как макрофаги. Он проявляет различные виды физиологической активности и, следовательно, является незаменимым для защиты живого организма и поддержания гомеостаза. При этом считается, что избыточное продуцирование фактора некроза опухоли (TNF-α) ответственно за аллергические, воспалительные или аутоиммунные заболевания, такие как суставной ревматизм, деформирующий артрит, астма, бронхит, атопический дерматит, воспалительное заболевание внутренних органов, язвенный колит, болезнь Крона и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), и следовательно, предполагается, что соединения, проявляющие ингибирующее действие в отношении продуцирования TNF-α действуют как профилактические или терапевтические средства для этих заболеваний.

Недавно сообщалось, что анти-TNF-α антитела и растворимые TNF-α рецепторы демонстрируют превосходную клиническую эффективность (Lancet 344 1105 (1994), Ann. Intern. Med. 130 478 (1999)), что дает более прочные основания для применения анти-TNF-α терапии.

Эти антитела и рецепторы часто называют биологическими препаратами и введение путем инъекции является неизбежным для введения пациенту. Таким образом остается необходимость в соединении с низкой молекулярной массой, которое проявляет ингибирующее действие в отношении продуцирования TNF-α и может абсорбироваться при оральном введении.

Соединения с низкой молекулярной массой, обладающие ингибирующим действием на продуцирование TNF-α, описанные к настоящему времени, включают производные оксииндола (WO 0122966, JP-A-2001-511449), производные тиазолила (WO 0164674), производные пиррола (JP-A-2001-181187, JP-A-2000-514808), производные пиперидилпиримидина (JP-A-2001-511764), производные пиколиновой кислоты (EP 926137), производные имидазопиридина (WO 0158900), производные тетрагидротиено[2,3-c]пиридина (JP 13151779, JP 13158789, JP 13151780) и производные сульфонамида (WO 01/62751, WO 01/62715). Однако ни в одной из этих публикаций не раскрыта конкретная информация, касающаяся абсорбции после орального введения.

Другое соединение, т.е. производное дигидропиридазинона, также было описано как соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении продуцирования TNF-α (JP-A-2000-290261), но оно существенно отличается от соединений по настоящему изобретению по химической структуре.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что путем введения пиридазинильной группы в структуру бензофурана в положении 5 может быть получено соединение, которое проявляет хорошую адсорбцию после орального введения и неожиданную ингибирующую эффективность на продуцирование TNF-α и, следовательно, является эффективным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения, например, аллергических заболеваний, иммунных заболеваний или воспалительных заболеваний. Настоящее изобретение базируется на этих данных.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предлагается производное бензофурана, представленное формулой (1):

где R¹ представляет алкильную группу, которая может иметь заместитель, или алкенильную группу, которая может иметь заместитель;

каждый из R² и R³ представляет атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу, дигидроксиалкильную группу или алкинильную группу, или R² и R³ образуют вместе с соседним атомом азота азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; и

пунктирная линия означает возможное наличие двойной связи

или его соль.

Настоящее изобретение также предлагает лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента производное бензофурана (1) или его соль.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую производное бензофурана (1) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения патологических состояний, вызываемых избыточным продуцированием фактора некроза опухоли (TNF-α), характеризующийся введением производного бензофурана (1) или его соли.

Настоящее изобретение также предлагает применение производного бензофурана (1) или его соли для производства лекарственного средства.

Соединение (1) по настоящему изобретению демонстирует великолепную ингибирующую эффективность в отношении продуцирования фактора некроза опухоли (TNF-α) и улучшенную адсорбцию после орального введения и, следовательно, является эффективным для профилактики или лечения аллергических заболеваний, иммунных заболеваний, воспалительных заболеваний или подобных патологических состояний.

Краткое описание чертежей

На чертеже показана адсорбция после орального введения соединений согласно изобретению (Примеры 7, 10 и 13).

Наилучший способ осуществления изобретения

В формуле (1), если ссылаются на алкильную, гидроксиалкильную или дигидроксиалкильную группы, либо алкильная группа, либо алкильная часть гидроксиалкильной или дигидроксиалкильной группы представляет собой C1-C12алкил, более предпочтительно C1-C7алкил. Алкильная группа/часть молекулы может быть линейной, разветвленной или циклической или может иметь кольцевую структуру. Примеры алкильной группы/части молекулы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.

В формуле (1) алкильная группа, представленная R¹, представляет собой C1-C12алкил, предпочтительно C1-C7алкил, более предпочтительно C1-C5алкил. Алкильная группа может быть линейной, разветвленной или циклической или может иметь кольцевую структуру. Примеры алкильной группы, представленной R¹, включают метил, этил, пропил, изобутил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил, предпочтительно метил, этил, изобутил, циклопропилметил или циклопентилметил.

Алкенильная группа, представленная R¹, представляет собой, предпочтительно, C2-C12алкенил, более предпочтительно C2-C7алкенил, особенно предпочтительно C2-C5алкенил. Алкенильная группа может быть линейной или разветвленной, и примеры алкенильной группы включают винил, пропенил, бутенил и пентенил.

Примеры заместителя, которым может обладать алкильная или алкенильная группа, представленная R¹, включают арильную группу, которая может иметь заместитель, и гетероарильную группу, которая может иметь заместитель. Арильная группа может быть C6-C14арильной группой, и примеры указанной арильной группы включают фенил и нафтил, где фенил является предпочтительным. Гетероарильная группа может представлять собой гетероарильную группу, имеющую 5-членное или 6-членное кольцо, содержащее от одного до трех атомов азота, и примеры указанной гетероарильной группы включают пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиразинил, предпочтительно пиридил.

Арильная или гетероарильная группа может иметь от одного до трех заместителей. Примеры заместителей включают атом галогена, алкильную группу и алкоксигруппу. Примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и иод, где предпочтительными являются фтор и хлор. Алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-C12алкил, более предпочтительно C1-C7алкил. Алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-C12алкокси, более предпочтительно C1-C7алкокси.

Далее алкильная группа, представленная R² или R³, либо алкильная часть гидроксиалкильной или дигидроксиалкильной группы, представленной R² или R³, предпочтительно представляет собой C1-C12алкил, более предпочтительно C1-C7алкил. Алкильная группа/часть предпочтительно является линейной или разветвленной, и примеры указанной алкильной группы/части включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, дигидроксипропил и дигидроксибутил.

Примеры алкинильной группы, представленной R² или R³, включают C3-C12алкинил, в частности C3-C7алкинил, такой как пропаргил (2-пропинил).

Примеры азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы, которая образована из R², R³, и соседнего с ними атома азота включают 5-членные, 6-членные и 7-членные насыщенные гетероциклические группы. Характерные примеры включают пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, гомопиперазинил и морфолино, где пиперазинил, пиперидино и морфолино являются предпочтительными.

Примеры заместителя, который может иметь гетероциклическая группа, включают атом галогена, алкильную группу, алкоксикарбонильную группу и аралкильную группу. Примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и иод. Примеры алкильной группы включают C1-C12алкильные группы, предпочтительно C1-C7алкильные группы. Примеры алкоксикарбонильной группы включают C1-C12алкилоксикарбонильные группы, предпочтительно C1-C7алкоксикарбонильные группы. Аралкильная группа предпочтительно представляет собой фенил-C1-C7алкильные группы, особенно предпочтительна бензильная группа.

В формуле (1) пунктирная линия означает возможное наличие двойной связи. Однако предпочтительным является отсутствие двойной связи.

В формуле (1) R¹ особенно предпочтительно представляет собой изобутил, циклопропилметил, циклопентилметил, циннамил, галогенциннамил, бензил, галогенбензил, дигалогенбензил или (галогенфенил)пропил. Каждый из R² и R³ предпочтительно представляет собой атом водорода, C1-C7алкильную группу, C1-C7гидроксиалкильную группу или пропаргиловую группу. Гетероциклическая группа, образованная R² и R^3, предпочтительно представляет собой пиперазинильную группу, пиперидиногруппу, пирролидиногруппу или морфолиногруппу, где каждая из четырех групп необязательно может быть замещена C1-C7 алкильной группой или бензильной группой.

Солевая форма соединения (1) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой кислотно-аддитивную соль. Примеры кислотно-аддитивной соли включают неорганические кислые соли, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, и органические кислые соли, такие как метансульфонат, малеат, фумарат, цитрат и оксалат.

Соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме сольватов или кето-енольных таутомеров. Настоящее изобретение также охватывает такие сольваты и таутомеры. Не предусматривается каких-либо конкретных ограничений на тип сольвата, поскольку данный сольват не оказывает отрицательного влияния на ингибирующее действие в отношении продуцирования фактора некроза опухоли (TNF-α) наряду с другими эффектами и данный сольват может быть образован из растворителя, используемого при получении или на других стадиях, такого как вода или спирт. Данный сольват предпочтительно является гидратом.

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено, например, по следующему способу получения:

где R⁴ представляет алкильную группу; Hal представляет атом галогена; Ms представляет метансульфонильную группу; а каждый из R¹, R² и R³ имеет то же значение, как описано выше.

Далее будут описаны стадии технологического процесса.

Сначала будут описаны стадии, используемые для получения соединения (5) из ацетофенона (2). Ацетофенон (2) и диэтилкетомалонат нагревали при перемешивании с получением соединения (3). Проводили реакцию соединения (3) с гидразином для получения кольца с последующей обработкой щелочью (например, гидроксидом натрия) с получением заданного соединения (4). Проводили реакцию соединения (4) со спиртом (например, метанолом) с получением заданного соединения (5).

Полученное таким образом соединение (5) подвергали взаимодействию с R¹-Hal или R¹-OMs в присутствии щелочи (например, карбоната калия) с образованием соединения (6). Соединение (6) подвергали гидролизу с получением соединения (7), которое в дальнейшем вводили во взаимодействие с хлорэтилкарбонатом, давая кислотный ангидрид. Кислотный ангидрид восстанавливали использованием восстанавливающего агента (например, боргидридом натрия) с получением соединения (8). Соединение (8) вводили во взаимодействие с метансульфонилхлоридом в присутствии основания (например, триэтиламина) с получением соединения (9), которое служит основным промежуточным соединением в технологическом процессе.

Целевое соединение (1) может быть получено реакцией соединения (9) с интересующим амином (R²(R³)NH). Реакцию предпочтительно проводят в полярном растворителе (например, ацетонитриле) и в присутствии или отсутствии щелочи (например, карбоната калия). В том случае, когда R² или R³ амина имеют аминогруппу, аминогруппа исходного амина может быть заранее защищена соответствующей защищающей группой (например, алкоксикарбонильной группой) и после завершения реакции защищающую группу удаляют.

В том случае, когда получают соединение (1), в котором каждый из R² и R³ представляет водород, может быть использован процесс, в котором соединение (9) взаимодействует с фталимидом калия, а затем с гидразином или аналогичным соединением.

Соль соединения (1) по настоящему изобретению получают путем взаимодействия данного соединения с органической кислотой или неорганической кислотой обычным способом.

Отделение/очистку соединения (1) по настоящему изобретению можно проводить способом очистки, обычно используемым в области химии органического синтеза, таким как фильтрация, экстракция, промывка, сушка, концентрирование, перекристаллизация или хроматография. Промежуточные соединения технологического процесса могут быть использованы в последующих стадиях реакции без проведения дополнительной очистки. Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено в форме сольвата с растворителем, таким как реакционный растворитель, или перекристаллизацией из растворителя, в частности, в форме гидрата.

Как показано в экспериментальных примерах, описанных ниже, соединение (1) по настоящему изобретению демонстрирует превосходное ингибирующее действие в отношении продуцирования TNF-α и демонстрирует улучшенную адсорбцию после орального введения. Следовательно, соединение (1) является эффективным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения патологических состояний у млекопитающих, в том числе у человека, вызванных избыточным продуцированием TNF-α, таких как аллергические заболевания, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания. Характерные примеры патологических состояний, вызванных избыточным продуцированием TNF-α включают хронический суставной ревматизм, деформирующий артрит, астму, бронхит, атопический дерматит, воспалительные заболевания внутренних органов, язвенный колит, болезнь Крона и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение (1) в качестве активного ингредиента. Активный ингредиент, соединение (1), может быть преобразован в лекарственный препарат, отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (например, солюбилизатором, эксципиентом, связующим веществом и разбавителем). Примеры физической формы лекарственного препарата включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки, инъекционные формы и суппозитории. Лекарственный препарат может быть получен известным способом. Например, лекарственный препарат для орального введения может быть получен путем переработки соединения (1) с одним или более соответственно выбранными носителями, такими как солюбилизатор (например, трагакантовая камедь, акациевая камедь, эфир сахарозы, лецитин, оливковое масло, соевое масло или PEG400), эксципиентом (например, крахмалом, маннитом или лактозой), связующим веществом (например, карбоксиметилцеллюлозой натрия или гидроксипропилцеллюлозой), дезинтегрирующим веществом (например, кристаллической целлюлозой или карбоксиметилцеллюлозой кальция), скользящим веществом (например, тальком или стеаратом магния) и агентом, улучшающим текучесть (например, мелкоизмельченная безводная кремниевая кислота). Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят орально или парентерально.

Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению варьируется в зависимости, среди прочего, от массы тела, возраста, пола или патологического состояния пациента. Ежедневная доза соединения (1) для взрослого обычно составляет от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг. Соединение (1) предпочтительно вводят один раз в день, или два, или три раза в день дробно.

Примеры

Настоящее изобретение далее будет описано более подробно посредством примеров, которые однако не ограничивают данное изобретение.

Пример 1: Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она

1) Получение 4-карбокси-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она

5-Ацетилкумаран [Brown H.C., Inukai T., J. Am. Chem. Soc., 83 4825 (1961)] (5,0 г, 30,8 ммоль) и диэтил кетомалонат (5,9 г, 33,9 ммоль) смешивали вместе и смесь перемешивали в течение 39 часов при 120°C. Реакционную смесь растворяли в изопропаноле (100 мл) и к результирующей смеси добавляли моногидрат гидразина (3.38 г, 67.5 ммоль) с последующим перемешиванием в течение шести часов при 100°C. К ней добавляли 2-моль/л водный раствор гидроксида натрия (7 мл) и полученную смесь перемешивали в течение четырех часов при 100°C. Реакционную смесь охлаждали на льду и подкисляли концентрированной соляной кислотой. Образовавшиеся осадки собирали фильтрованием и тщательно промывали водой с последующим высушиванием с получением 5,9 г названного соединения в виде желтого порошка (74,1%).

2) Получение 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она

4-Карбокси-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-он (5,9 г, 22,8 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл) и к суспензии добавляли по каплям тионилхлорид (3 г, 25,1 ммоль) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение трех часов при 80°C. Температуру реакционной смеси снижали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду при охлаждении на ледяной бане и образовавшиеся осадки собирали фильтрованием и промывали водой с последующим высушиванием с получением 4,90 г названного соединения в виде мельчайших бледно-желтых игольчатых кристаллов (78,8%).

Т.пл.: 192-200°C

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

3,28 (2H, т, J=8,3 Гц), 3,99 (3H, с), 4,66 (2H, т, J=8,3 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,68 (1H, с), 8,31 (1H, с).

3) Получение 4-карбокси-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она

6-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-он (2,0 г, 7,35 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (17 мл) и к полученному раствору добавляли карбонат калия (2,0 г, 14,7 ммоль) и бромметилциклопропан (1,2 г, 8,8 ммоль) с последующим перемешиванием в течение двух часов при 80°C. Температуру реакционной смеси снижали до комнатной температуры и к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли дистилляцией с получением 2,66 г сырого продукта. Сырой продукт суспендировали в метаноле (20 мл) и добавляли 2-моль/л водный раствор гидроксида натрия (20 мл) с последующим перемешиванием в течение одного часа при 60°C. После снижения температуры реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляли воду и смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформ-гексан с получением 1,88 г названного соединения в виде желтого порошка (81,7%).

Т.пл.: 160-165°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ:

0,50-0,55 (2H, м), 0,60-0,66 (2H, м), 1,46 (1H, м), 3,30 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,22 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,67 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,72 (1H, с), 8,62 (1H, с).

4) Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она

К раствору 4-карбокси-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она (1,8 г, 5,76 ммоль) в THF (25 мл) добавляли триэтиламин (641 мг, 6,34 ммоль) и к результирующей смеси добавляли по каплям раствор хлорэтилкарбоната (688 мг, 6,34 ммоль) в THF (1 мл) при охлаждении на ледяной бане с последующим перемешиванием в течение 30 минут.Образовавшийся гидрохлорид триэтиламина удаляли фильтрованием и к фильтрату добавляли раствор боргидрида натрия (327 мг, 8,64 ммоль) в воде (2 мл) при охлаждении на ледяной бане с последующим перемешиванием в течение 15 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли водную соляную кислоту (2 моль/л) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали сепарации/очистке колоночной хроматографией на силикагеле [силикагель 60 г, хлороформ/метанол (100/1)] с получением 566 мг названного соединения в виде бледно-желтого порошка (32,9%).

Т.пл.: 115-117°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

0,46-0,51 (2H, м), 0,54-0,60 (2H, м), 1,43 (1H, м), 3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,10 (2H, д, J=7,1 Гц), 4,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 4,71 (2H, д, J=0,73 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,63 (1H, с), 7,68 (1H, с).

5) Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она

2-Циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-он (540 мг, 1,81 ммоль) растворяли в метиленхлориде (12 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (238 мг, 2,35 ммоль) и метансульфонилхлорид (249 мг, 2,17 ммоль) при охлаждении на ледяной бане с последующим перемешиванием в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформ-гексан с получением 607 мг названного соединения в виде бледно-желтого кристаллического порошка (89,1%).

Т.пл.: 108-111°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

0,45-0,50 (2H, м), 0,53-0,60 (2H, м), 1,42 (1H, м), 3,17 (3H, с), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,10 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,28 (2H, д, J=0,97 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,67 (1H, с), 7,75 (1H, с).

6) Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она

2-Циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-он (100 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,5 мл) и к раствору добавляли карбонат калия (55 мг, 040 ммоль) и 1-метилпиперазин (32 мг, 0,32 ммоль) с последующим перемешиванием в течение трех часов при 80°C. Температуру реакционной смеси снижали до комнатной температуры и добавляли к ней воду. Полученную смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали сепарации/очистке с помощью разделительной тонкослойной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол (10/1)] с последующей перекристаллизацией из смеси хлороформ-гексан с получением 54 мг названного соединения в виде бледно-желтого игольчатого кристалла (53,5%).

Т.пл.: 128-130°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

0,45-0,57 (4H, м), 1,42 (1H, м), 2,43 (3 H, с), 2,60-3,00 (8H, м), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,61 (2H, с), 4,09 (2H, д, J=7,2 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,69 (1H, с), 7,71 (1H, с).

ИК (KBr) см^-1: 1651, 1608, 1501,1242, 1168, 808.

МС m/z: 380(M⁺).

Пример 2: Получение 4-N,N-бис(2-гидроксиэтил)аминометил-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (6) проводили с использованием 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она и диэтаноламина с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 74,5%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

0,40-0,65 (4H, м), 1,42 (1H, м), 2,70-3,05 (4H, м), 3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,50-4,00 (6H, м), 4,11 (2H, д, J=8,5 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,71 (1H, с), 7,80 (1H, с).

ИК (Неразбавленный) см^-1: 3392, 1645, 1602, 1516, 1238, 1047.

МС m/z: 354(M⁺-CH₂OH).

Пример 3: Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-диметиламинометил-2H-пиридазин-3-она

К 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-ону (120 мг, 0,32 ммоль) добавляли 40% водный раствор диметиламина (2 мл) и смесь перемешивали в течение двух часов при 80°C. Температуру реакционной смеси снижали до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформ-гексан с получением 53 мг (51,1%) названного соединения в виде желтого порошка.

Т.пл.: 109-110°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

0,45-0,56 (4H, м), 1,43 (1H, м), 2,44 (3H, с), 3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,62 (2H, с), 4,10 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,63 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,72 (1H, с), 7,92 (1H, м).

ИК (KBr) см^-1: 1651, 1606, 1499, 1243, 1102, 820.

МС m/z:325(M⁺).

Пример 4: Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она

1) Получение 4-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)метил-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (6) повторяли с использованием 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она и трет-бутил-1-пиперазин карбоксилата с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 97,6%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

0,45-0,50 (2H, м), 0,51-0,58 (2H, м), 1,42 (1H, м),1,47 (9H, с), 2,45-2,60 (4H, м),3,29 (2H, т, J=8,8 Гц),3,45-3,55 (4H, м), 3,58 (2H, ушир.с), 4,10 (2H, д, J=7,1 Гц),4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1H, м), 7,69 (1H, с), 7,75 (1H, м).

2) Получение 2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она

4-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)метил-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-он (121 мг, 0,26 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1,1 мл) при охлаждении ледяной водой и раствор перемешивали в течение 15 минут при той же температуре. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и полученную смесь делали щелочной с использованием карбоната калия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 83 мг (87,4%) названного соединения в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

0,44-0,58 (4H, м), 1,43 (1H, м), 2,58-2,70 (5H, м), 2,99-3,10 (4H, м), 3,29 (2H, т, J=8,5 Гц), 3,57 (2H, с), 4,09 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,5 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,68 (1H, с), 7,74 (1H, м).

ИК (Неразбавленный) см^-1: 1652, 1607, 1497, 1238, 1102, 821.

МС m/z: 366(M⁺).

Пример 5: Получение 4-аминометил-2-циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она

2-Циклопропилметил-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-он (140 мг, 0,37 ммоль) и фталимид калия (83 мг, 0,56 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (4 мл) и смесь перемешивали в течение двух часов при 80°C. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали хлороформом с последующим промыванием насыщенным солевым раствором (20 мл) и высушиванием над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт растворяли в метаноле (4,2 мл) и к раствору добавляли моногидрат гидразина (91 мг, 1,85 ммоль) с последующим нагреванием в колбе с обратным холодильником в течение двух часов. Метанол удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли хлороформ с последующим промыванием последовательно водой и насыщенным солевым раствором и высушиванием над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали сепарации/очистке посредством разделительной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюен: хлороформ/10 мас.%/об аммоний-метанол (20/1)), с получением 91 мг названного соединения (82,3%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

0,44-0,60 (4H, м), 1,42 (1H, м), 3,27 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,92 (2H, с), 4,09 (2H, д, J=7,1 Гц), 4,63 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,3, 1,2 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,02 (1H, с).

ИК (Неразбавленный) см^-1: 1648, 1605, 1498, 1238, 1105, 754.

МС m/z:297(M⁺).

Пример 6: Получение 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она

1) Получение 4-карбокси-2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она и 4-фторбензилхлорида с получением названного соединения в виде желтого порошка (выход: 54,7%).

Т.пл.: 215-218°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

3,30 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,68 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,46 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,04-7,08 (2H, м), 7,50-7,54 (2H, м), 7,63 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,70 (1H, с), 8,60 (1H, с), 14,06 (1H, с).

2) Получение 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (4) проводили с использованием 4-карбокси-2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 43,4%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,69 (2H, д, J=1,2 Гц), 5,35 (2H, с), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,98-7,04 (2H, м), 7,46-7,50 (2H, м), 7,55 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,64 (1H, с), 7,67 (1H, ушир.с).

3) Получение 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (5) проводили с использованием 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого масла (выход: 78,6%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

3,14 (3H, с), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,27 (2H, д, J=1,5 Гц), 5,35 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,98-7,05 (2H, м), 7,45-7,50 (2H, м), 7,55 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,65 (1H, ушир.с), 7,75 (1H, ушир.с).

4) Получение 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (6) повторяли с использованием 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 54,8%).

Т.пл.: 179-180°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

2,43 (3H, с), 2,64-2,74 (8H, м), 3,29 (2H, т, J=8,5 Гц), 3,58 (2H, с), 4,65 (2H, т, J=8,5 Гц), 5,34 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,98-7,04 (2H, м), 7,46-7,51 (2H, м), 7,54 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,70 (1H, с).

ИК (KBr) см^-1: 1653, 1609, 1501, 1240, 1119, 819,

МС m/z:434(M⁺).

Пример 7: Получение 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-он дигидрохлорида

К раствору 2-(4-фторбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она (109 мг, 0,25 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли по каплям 4-моль/л раствор (0,15 мл) соляной кислоты в этилацетате при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из метанол-эфира с получением 112 мг (88,0%) названного соединения в виде бледно-желтого игольчатого кристалла.

Т.пл.: 201-204°C(разл.).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

2,79 (3H, с), 2,99 (4H, ушир.с), 3,13 (2H, ушир.с), 3,30 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,45 (2H, ушир.с), 3,67 (2H, с), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,34 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,01 (2H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,49 (2H, дд, J=8,8, 5,4 Гц), 7,60 (1H, ушир.с), 7,51 (1H, м), 7,66 (1H, с).

ИК (KBr) см^-1: 3437, 1655, 1608, 1510, 1497, 1438, 1240,

МС m/z:434(M⁺).

Пример 8: Получение 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она

1) Получение 4-карбокси-2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она и 4-хлорбензилхлорида с получением названного соединения в виде желтого порошка (выход: 89,3%).

Т.пл.: 200-210°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

3,30 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,68 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,45 (2H, с), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,61 (1H, с), 14,02 (1H, ушир.с).

2) Получение 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (4) повторяли с использованием 4-карбокси-2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 32,7%).

Т.пл.: 129-134°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

3,28 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,69 (2H, с), 5,35 (2H, с), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,28-7,32 (2H, м), 7,41-7,43 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,65 (1H, м), 7,66 (1H, ушир.с).

3) Получение 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (5) проводили с использованием 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде желтого порошка (выход: 96,6%).

Т.пл.: 69-70°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

3,15 (3H, с), 3,29 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,24 (2H, с), 5,34 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,30-7,32 (2H, м), 7,41-7,43 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,65 (1H, м), 7,75 (1H, м).

4) Получение 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (6) проводили с использованием 2-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледного желтого игольчатого кристалла (выход: 46,3%).

Т.пл.: 149-150°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

2,55 (3H, с), 2,75-2,95 (8H, м), 3,29 (2H, т, J=8,5 Гц), 3,61 (2H, с), 4,65 (2H, т, J=8,5 Гц), 5,33 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,53 (1H, ушир.с, J=8,3 Гц), 7,64-7,70 (2H, м).

ИК (KBr) см^-1: 1654, 1609, 1499, 1241, 1118, 808,

МС m/z:450(M⁺), 452(M⁺).

Пример 9: Получение 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она

1) Получение 4-карбокси-2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (3) проводили с использованием 6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метоксикарбонил-2H-пиридазин-3-она и 4-хлорциннамилхлорида с получением названного соединения в виде оранжевого порошка (выход: 44,4%).

Т.пл.: 177-181°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

3,29 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,67 (2H, т, J=8,5 Гц), 5,09 (2H, дд, J=6,7, 1,2 Гц), 6,39 (1H, дт, J=15,9, 6,7 Гц), 6,73 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,63 (1H, с).

2) Получение 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (4) проводили с использованием 4-карбокси-2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 31,1%).

Т.пл.: 131-141°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

3,27 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,64 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,71 (2H, д, J=1,2 Гц),4,98 (2H, дд, J=6,6, 1,2 Гц), 6,41 (1H, дт, J=15,9, 6,6 Гц), 6,65 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,56 (1H, ушир.с, J=8,8 Гц), 7,66 (1H,ушир.с), 7,68 (1H, ушир.с).

3) Получение 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (5) повторяли с использованием 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-гидроксиметил-2H-пиридазин-3-она с получением названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 83,3%).

Т.пл.: 135-140°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ:

3,16 (3H, с), 3,28 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,65 (2H, т, J=8,5 Гц), 4,98 (2H, дд, J=6,6, 1,2 Гц), 5,28 (2H, д, J=1,2 Гц), 6,39 (1H, дт, J=15,9, 6,6 Гц), 6,66 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,57 (1H, ушир.с, J=8,5 Гц), 7,67 (1H, ушир.с), 7,77 (1H, т, J=1,2 Гц).

4) Получение 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)метил-2H-пиридазин-3-она

Пример 1 (6) проводили с использованием 2-(4-хлорциннамил)-6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4-метансульфонилоксиметил-2H-пиридазин-3-она, с получением названного соединен