Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство

Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым лигандам серотонинового 5-НТ₆ рецептора, к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента новые лиганды серотонинового 5-НТ₆ рецептора, к новым лекарственным препаратам для людей и теплокровных животных, применяемым для лечения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), в патогенезе которых существенную роль играют нейромедиаторные системы, модулируемые 5-НТ₆ рецепторами. Изобретение относится также к созданию новых "молекулярных фармакологических инструментов", позволяющих проводить исследования (in vitro и in vivo) биохимических механизмов когнитивных процессов.

Разработка эффективных средств для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний интенсивно ведется на протяжении многих лет, однако до сих пор основным направлением поиска остается попытка фармакологической коррекции холинергического дефицита [Mayeux R., Sano M. Treatment of Alzhaimer′s disease. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1670-1679], приведшая к созданию ряда препаратов на основе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (такрин, амиридин, арисепт и т.п.), имеющих, однако, весьма ограниченную клиническую применимость. В этой связи поиск высокоэффективных средств лечения и ранней диагностики БА с принципиально новым механизмом действия становится все более актуальной задачей [Jellinger K.A. Alzheimer 100 - highlights in the history of Alzheimer research. J Neural Transm. 2006 Oct 13; [Epub ahead of print].

Одним из наиболее перспективных подходов в этом плане представляется использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов для лечения заболеваний, связанных с ЦНС, в частности БА и других нейродегенеративных заболеваний [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge′rard С., Martres M.-P., Lefe′vre К., Miquel M.-C., Verge′ D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-НТ₆ receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746: 207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 662-668], что 5-НТ₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ₆ рецепторов в формировании нормальной или "патологической" памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 93-100. Riemer С., Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-НТ6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT(6) receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46: 1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham LA., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-HT(6) receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47: 195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆ рецепторов [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ₆ рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов ("молекулярных инструментов"), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время четыре антагониста 5-НТ₆ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как потенциальные агенты для лечения БА и других когнитивных заболеваний [http://integrity.prous.com].

Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ₆ рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5: 377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-НТ₆ receptor. Drug Future. 2005; 30: 479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ₆ рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцитстимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Woolley M.L. 5-ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3: 59-79].

Антагонисты 5-НТ₆ рецептора представляются особенно перспективными в качестве потенциальных средств для лечения БА, других ЦНС-болезней и ожирения вследствие их исключительного распределения внутри нескольких регионов головного мозга, что исключает возможность проявления практически любых периферических побочных эффектов.

Следует отметить, что в научной и патентной литературе имеется заметное количество примеров лигандов 5-НТ₆ рецептора, относящихся к различным классам органических соединений [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299], в то же время известно только два замещенных 3-(аминометил)индола в качестве лигандов 5-НТ₆ рецептора: (а) - 1-бензолсульфонил и (b) - 1-(4-аминобензолсульфонил)-3-(диметиламинометил)индол. [M.R.Pullagurla, M.Dukat, V.Setola, В.Roth and R.A.Glennon. N1-Benzenesulfonylgramine and N1-Benzenesulfonylskatole: Novel 5-НТ₆ Receptor Ligand Templates. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 3355-3359.]

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых биологически активных соединений, изобретатели обнаружили, что азагетероциклические соединения, включающие 3-(аминометил)индольный фрагмент способны эффективно блокировать 5-НТ₆ рецепторы.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым лигандам 5-гидрокситриптаминового (5-НТ₆) рецептора, представляющим собой азагетероциклические соединения, включающие 3-(аминометил)индольный фрагмент; к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных субстанций новые антагонисты 5-НТ₆ рецептора, а также к способу получения этой композиции; применению новой фармацевтической композиции для получения лекарственных препаратов; способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС, таких как болезнь БА, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, латиризм, боковой амиотрофический склероз, шизофрения и прочие неврологические и нейродегенеративные заболевания и различные психические расстройства; также для понижения избыточного веса и лечения ожирения и др., а также к использованию новых лигандов 5-НТ₆ рецептора в качестве "молекулярных фармакологических инструментов" для исследований (in vitro и in vivo) биохимических механизмов когнитивных процессов.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения.

"Азагетероцикл" означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которых определено в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более "заместителей циклической" системы.

"Алифатический" радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической С-Н связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил, аннелированные гетероарилгетероциклил, аннелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.

"Алкенил" означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-, G¹G²NSO₂-, где G¹ и G² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G¹ и G² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.

"Алкенилокси" означает алкенил-O- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бутенилокси.

"Алкенилоксиалкил" означает алкенил-O-алкильную группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.

"Алкил" означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько "низших C₁-C₄ алкильных" заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей ("алкильных заместителей"), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-, G¹G²NC(=S)-, G¹G²NSO₂-, где G¹ и G² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G¹ и G² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными "алкильными заместителями" являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

"Алкилоксиалкил" означает алкил-O-алкильную группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.

"Алкилтио" означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.

"Алкокси" означает алкил-O-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

"Алкоксикарбонил" означает алкил-O-С(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.

"Алкоксикарбонилалкил" означает алкил-O-С(=O)-алкильную группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метоксикарбонилметил и этоксикарбонилметил и метоксикарбонилэтил и этоксикарбонилэтил.

"Аминогруппа", означает G¹G²N- группу, замещенную или незамещенную "заместителем аминогруппы" G¹ и G², значение которых определено в данном разделе, например амино (H₂N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.

"Аннелированный цикл" (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он "аннелирован", имеют как минимум два общих атома.

"Аннелированный арилгетероциклоалкенил" означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероциклоалкенил" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1H-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.

"Аннелированный арилгетероциклоалкил" означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероциклоалкилом" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиоксол и т.п.

"Аннелированный арилциклоалкенил" означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин, инден и т.п.

"Аннелированный арилциклоалкил" означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.

"Аннелированный гетероарилциклоалкенил" означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероарилом" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бенимидазолил и т.п.

"Аннелированный гетероарилциклоалкил" означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероарил" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил и т.п.

"Аннелированный гетероарилгетероцикленил" означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероарилом" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п.

"Аннелированные гетероарилгетероциклил" означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероарилом" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п.

"Аралкенил" означает арилалкенильную группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенильной группой.

"Аралкил" означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.

"Аралкиламино" означает арилалкил-NH-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.

"Аралкилсульфинил" означает аралкил-SO- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

"Аралкилсульфонил" означает аралкил-SO₂- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

"Аралкилтио" означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

"Аралкокси" означает аралкил-O- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.

"Аралкоксиалкил" означает аралкил-O-алкильную группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-O-алкильной группы является бензилоксиэтил.

"Аралкоксикарбонил" означает аралкил-O-С(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

"Аралкоксикарбонилалкил" означает аралкил-O-С(=O)-алкильную группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.

"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

"Арилкарбамоил" означает арил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

"Арилокси" означает арил-O- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксигрупп являются фенокси и 2-нафтилокси.

"Арилоксикарбонил" означает арил-O-С(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.

"Арилсульфинил" означает арил-SO- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

"Арилсульфонил" означает арил-SO₂- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

"Арилтио" означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио.

"Ароиламино" означает ароил-NH- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.

"Ароил" означает арил-С(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.

"Ароматический" радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. "Ароматический" радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.

"Ароматический цикл" означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае "гетероароматических циклов" в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более "заместителей циклической" системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

"Ацил" означает Н-С(=O)- или алкил-С(=O)-, циклоалкил-С(=O)-, гетероциклил-С(=O)-, гетероциклилалкил-С(=O)-, арил-С(=O)- арилалкил-С(=O)- или гетероарил-С(=O)-, гетероарилалкил-С(=O)- группу, в которых алкил, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил определены в данном разделе.

"Ациламино" означает ацил-NH- группу, в которой значение ацила определено в данном разделе.

"1,2-Винильный радикал" означает -СН=СН- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных "заместителей алкильных", значение которых определено в данном разделе.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

"Гетероаннелированный цикл" означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.

"Гетероаралкенил" означает гетероарил-алкенильную группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероаралкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п.

"Гетероаралкил" означает гетероарил-алкильную группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п.

"Гетероаралкилокси" означает гетероарилалкил-O- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Предпочтительными гетероаралкилоксигруппами являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п.

"Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероциклоалкилом" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.

"Гетероарилсульфонилкарбамоил" означает гетероарил-SO₂-NH-С(=O)- группу, в которой гетероарилопределен в данном разделе.

"Гетероароил" означает гетероарил-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Предпочтительными гетероароилгруппами являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.

"Гетероцикл" означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Гетероцикл может иметь один или более "заместителей циклической" системы.

"Гетероцикленил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.

"Гетероциклил" означает радикал, образованный от гетероцикла.

"Гетероциклилокси" означает гетероциклил-O- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.

"Гидрат" означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

"Гидроксиалкил" означает НО-алкильную группу, в которой алкил определен в данном разделе.

"Заместитель" означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например "заместитель алкильный", "заместитель аминогруппы", "заместитель карбоксильный", "заместитель карбамоильный", "заместитель циклической системы", значения которых определены в данном разделе.

"Заместитель алкильный" означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-, G¹G²NSO₂-, где G¹ и G² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G¹ и G² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными "алкильными заместителями" являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение "заместителей алкильных" определено в данном разделе.

"Заместитель аминогруппы" означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.

"Заместитель карбамоильный" означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными "заместителями карбамоильными" являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-, G^lG²NC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение "заместителей карбамоильных" определено в данном разделе.

"Заместитель карбоксильный" означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-, G¹G²NC(=O)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными "заместителями карбоксильными" являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-алкил, G¹G²NC(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

"Заместитель нуклеофильный" означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

"Заместитель циклической системы" означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, G¹G²N-, G¹G²N-алкил-, G¹G²NC(=O)- или G¹G²NSO₂-, где G¹ и G² представляют собой независимо друг от друга водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель G¹G²N-, в котором один из G¹ и G² может быть ацил