Производное карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция и средство для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией dp-рецептора, применение производного карбоновой кислоты для производства такого средства, способ профилактики и/или лечения заболеваний, вызываемых активацией dp-рецепторов

Производное карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция и средство для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией dp-рецептора, применение производного карбоновой кислоты для производства такого средства, способ профилактики и/или лечения заболеваний, вызываемых активацией dp-рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к производному карбоновой кислоты.

Точнее, данное изобретение относится к:

(1) производному карбоновой кислоты, представленному формулой (I)

(символы в формуле принимают значения, которые будут описаны ниже), и его нетоксичной соли,

(2) способу получения указанного соединения,

(3) фармацевтическому средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Предпосылки изобретения

Простагландин D₂ (сокращенно PGD₂) известен как один из метаболитов, продуцируемых в каскаде арахидоновой кислоты, и, как полагают, является одним из химических медиаторов, задействованных в аллергических заболеваниях, таких как аллергический ринит, бронхиальная астма и аллергический конъюнктивит. Известно, что PGD₂ главным образом продуцируется и высвобождается из мастоцитов и что высвобожденный PGD₂ осуществляет стеноз бронхов, стимуляцию проницаемости сосудов, расширение и сужение кровеносных сосудов, стимуляцию секреции слизи и ингибирование агрегации тромбоцитов. Сообщалось также, что PGD₂ вызывает бронхостеноз, а также назальную непроходимость in vivo, а такжео продуцировании PGD₂ в повышенных количествах при патологическом поражении пациентов, страдающих системным мастоцитозом, аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, крапивницей и т.д. (N. Engl. J. Med. 1989; 303: 1400-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1983; 128: 597-602, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 88: 33-42, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987; 113: 179-83, J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: 869-77, J. Immunol. 1991; 146: 671-6, J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83: 905-12, N. Eng. J. Med. 1986; 315: 800-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142, 126-32, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87: 540-8, J. Allegry Clin. Immunol. 1986; 78: 458-61). Сообщалось также, что PGD₂ участвует в нервной деятельности, в частности сна, гормональной секреции и боли. Кроме того, сообщалось, что он участвует в агрегации тромбоцитов, метаболизме гликогена и регулировании внутриглазного давления.

PGD₂ проявляет свою биологическую активность через связывание с DP рецептором, который является одним из PGD₂ рецепторов. Поскольку DP рецепторные антагонисты связываются со своим рецептором и проявляют антагонистическую активность, считается, что антагонисты DP рецептора полезны для профилактики и/или лечения таких заболеваний, как аллергические заболевания (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системный мастоцитоз, расстройства, сопровождающиеся активацией системных мастоцитов, анафилактический шок, бронхостеноз, крапивница, экзема, акнэ, аллергический бронхиальный аспергиллез легких, синусит, мигрень, назальный полип, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, заболевания, сопровождающиеся зудом (например, атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и контактный дерматит), заболевания (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и расстройства сна), которые генерированы вторично в результате поведения, сопровождающего зуд (например, ссадины и пульсирующее сокращение), воспаление, хронические обструктивные заболевания легких, ишемическое реперфузионное повреждение, инсульт, аутоиммунное заболевание, травматическое расстройство мозга, гепатопатия, отторжение трансплантата, хронический ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника и т.д. Он также участвует в процессе сна и агрегации тромбоцитов и считается полезным для данных заболеваний также.

Например, в описании WO 86/05779 указывается, что соединения, представленные формулой (Т), полезны в качестве антагонистов для SRS-A (медленно реагирующее вещество анафилаксии):

(в формуле А^Т представляет собой атом водорода, фенил или фенокси; nT представляет собой целое число от 3 до 10; R^1T представляет собой атом водорода или низший алкокси; Х^1Т представляет собой -СН₂-Y^1T- (где Y^1T представляет собой -О-, -S- или -NH-), -CO-Y^2T- (где Y^2T представляет собой -О-, -S- или -NH-) и т.д.;

представляет собой группу, представленную формулой и т.д.; R^2T представляет собой атом водорода, атом галогена, нитро, гидроксил, низший алкокси, циано, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, галоген-низший алкил или группу, представленную формулой -NR^4TR^5T- и т.д.;

Х^2Т представляет собой группу -Y^3T-Y^4T- (где Y^3T представляет собой одинарную связь, -О-, -S- или -NH-, и Y^4T представляет собой С_1-6 алкилен, который может содержать атом серы) и т.д.; и

D^T представляет собой карбонил или низший алкоксикарбонил и т.д.).

Среди простагландиновых рецепторов имеется большое количество рецепторов, включающих подтипы, и каждый из них обладает различным фармакологическим действием. Таким образом, разработка новых соединений, специфически связывающихся с DP рецептором и слабо связывающихся с другими простагландиновыми рецепторами, может привести к созданию фармацевтических средств с незначительным побочным эффектом, поскольку такие соединения не проявляют никаких других функций. Следовательно, существует потребность в изыскании таких фармацевтических средств.

Описание изобретения

Авторами данного изобретения проведено серьезное исследование по изысканию соединений, которые специфически связываются с DP рецепторами и проявляют антагонистическую активность, и в результате было установлено, что производные карбоновых кислот, представленные формулой (I), решают поставленную задачу для осуществления данного изобретения.

Таким образом, данное изобретение относится к:

(1) производному карбоновой кислоты, представленному формулой (I):

где в формуле R¹ представляет (1) атом водорода, (2) С_1-4 алкил, (3) С_2-4 алкенил или (4) бензил;

Е представляет собой -С(=О)-, -SO₂- или -СН₂-;

R² представляет собой (1) атом галогена, (2) С_1-6 алкил, (3) С_1-6 алкокси, (4) гидроксил, (5) тригалогенметил, (6) циано, (7) фенил, (8) пиридил, (9) нитро, (10) -NR⁶R⁷ или (11) С_1-4 алкил, замещенный -OR⁸;

R³ представляет собой (1) атом галогена, (2) С_1-6 алкил, (3) С_1-6 алкокси, (4) гидроксил, (5) тригалогенметил, (6) циано, (7) фенил, (8) пиридил, (9) нитро, (10) -NR⁶R⁷ или (11) С_1-4 алкил, замещенный -OR⁸;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4 алкил;

R⁸ представляет собой С_1-4 алкил, фенил или пиридил;

R⁴ представляет собой (1) атом водорода, (2) С_1-6 алкил или (3) бензил;

R⁵ представляет собой (1) С_1-6 алкил, (2) С_1-10 алкокси, (3) С_1-6 алкил, замещенный С_1-6 алкокси, (4) атом галогена, (5) гидроксил, (6) тригалогенметил, (7) нитро, (8) -NR⁹R¹⁰, (9) фенил, (10) фенокси, (11) оксо, (12) С_2-6 ацил, (13) циано или (14) -SO₂R¹¹;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4 алкил,

R¹¹ представляет собой С_1-6 алкил;

представляет собой С_5-12 моноциклический или бициклический карбоцикл или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл;

G представляет собой (1) С_1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (2) С_2-6 алкенилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или (3) С_2-6 алкинилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

представляет собой С_5-12 моноциклический или бициклический карбоцикл или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл;

m представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;

n представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; и

i представляет собой 0 или целое число от 1 до 11;

где, когда m равно 2 или более, R² являются одинаковыми или различными; когда n равно 2 или более, R³ являются одинаковыми или различными; когда i равно 2 или более, R⁵ являются одинаковыми или различными,

или к его фармацевтически приемлемой соли,

(2) к способу получения указанного соединения и

(3) к фармацевтическому средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Подробное описание изобретения

В данном описании термин «С_1-4 алкил» включает линейный и разветвленный С_1-4 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

В данном описании термин «С_1-6 алкил» включает линейный и разветвленный С_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и изогексил.

В данном описании термин «С_1-6 алкокси» включает линейный и разветвленный С_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и изогексилокси.

В данном описании термин «С_1-10 алкокси» включает линейный и разветвленный С_1-10 алкокси, выбранный из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, изогексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси и децилокси.

В данном описании термин «С_2-6 ацил» включает линейный и разветвленный С_1-6 ацил, такой как этаноил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2-метилбутаноил, 3-метилбутаноил, гексаноил, 2-метилпентаноил, 3-метилпентаноил, 4-метилпентаноил, 2-этилбутаноил и 2,3-диметилбутаноил.

В данном описании термин «атом галогена» включает атом фтора, хлора, брома и йода.

В данном описании тригалогенметил представляет собой метил, замещенный тремя атомами галогена.

В данном описании термин «С_1-4 алкилен» включает линейный или разветвленный С_1-4 алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен и изобутилен.

В данном описании термин «С_2-4 алкенилен» включает линейный или разветвленный С_2-4 алкенилен, такой как винилен, пропилен, 1- или 2-бутенилен и бутадиенилен.

В данном описании термин «С_2-4 алкинилен» включает линейный или разветвленный С_2-4 алкинилен, такой как этинилен, 1- или 2-пропинилен и 1- или 2-бутинилен.

В данном описании термин «С_1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы» включает

линейный или разветвленный С_1-6 алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, пентилен и гексилен или

линейный или разветвленный С_1-6 алкилен, в котором один или два атома углерода в метилене, этилене, пропилене, изопропилене, бутилене, изобутилене, пентилене и гексилене замещен(ы) одним или двумя гетероатомами, выбранными из атома азота, атома кислорода и атома серы, такой как линейный или разветвленный алкилен, содержащий один или два гетероатом(а), выбранный(х) из атома азота, атома кислорода и атома серы, например, -(СН₂)₂-NH-, -(CH₂)₂-N(CH₃)-, -(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₂-S-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₃-N(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-NH-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-N(CH₃)-, -(CH₂)₃-O- и (CH₂)₃-S-,

где в алкилене только атом углерода связан с соседним -О-.

В данном описании термин «С_2-6 алкенилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы» включает

линейный или разветвленный С_2-6 алкенилен, такой как винилен, пропенилен, 1- или 2-бутенилен, бутадиенилен, пентенилен и гексенилен или

С_2-6 алкенилен, в котором один или два атома углерода в винилене, пропенилене, 1- или 2-бутенилене, бутадиенилене, пентенилене и гексенилене замещен(ы) одним или двумя гетероатомами, выбранным(и) из атома азота, атома кислорода и атома серы, такой как линейный или разветвленный С_2-6 алкенилен, содержащий один или два гетероатом(а), выбранный(х) из атома азота, атома кислорода и атома серы, например, -СН=СН-NH-, -CH=CH-N(CH₃)-, -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH=CH=CH₂-NH-, -CH=CH-CH₂-NH(CH₃)-, -CH=CH-CH₂-O- и -CH=CH-CH₂-S-,

где в алкенилене только атом углерода соединяется с соседним -О-.

В данном описании термин «С_2-6 алкинилен, содержащий от 0 до 2 гетероатов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы» включает

линейный или разветвленный С_2-6 алкинилен, такой как этинилен, 1- или 2-пропинилен, 1- или 2-бутинилен, пентинилен и гексинилен или

С_2-6 алкинилен, в котором один или два атома углерода в этинилене, 1- или 2-пропинилене, 1- или 2-бутинилене, пентинилене, гексинилене и гексенилене замещен(ы) одним или двумя гетероатомом(ами), выбранным(и) из атома азота, атома кислорода и атома серы, такой как линейный или разветвленный С_2-6 алкинилен, содержащий один или два гетероатом(а), выбранный(х) из атома азота, атома кислорода и атома серы, например, -С≡NH-, -C≡N(CH₃)-, -C≡O-, -C≡S-, -C≡CH₂-NH-, -C≡CH₂-N(CH₃)-, -C≡CH₂-O- и -C≡CH₂-S-,

где в алкинилене только атом углерода связан с соседним -О-.

В данном описании примеры С_5-12 моноциклического или бициклического карбоцикла включают моноциклический или бициклический С_5-12 карбоциклический арил или карбоцикл, который является частично или полностью насыщенным, такие как циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин и пергидронафталин.

В данном описании термин «5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл» включает 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклический арил, содержащий гетероатом(ы), выбранный(е) из от одного до четырех атомов азота, от одного до двух атомов кислорода и/или от одного до двух атомов серы, такой как гетероцикл, который является частично или полностью насыщенным. Примерами таких групп являются, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, изоксазол, тиазол, изотиазол, оксазин, тиазин, индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, фталазин, нафтилидин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензоазепин, бензодиазепин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагирохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензоазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин и тетрагидробензоксазепин.

В данном описании термин «С_5-6 насыщенный карбоцикл» включает такие циклы, как циклопентан и циклогексан.

В данном описании термин «5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от одного до двух атомов азота, от одного до двух атомов кислорода и/или один атом серы» включает такие гетероциклы, как пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагироизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан и диоксан.

В данном описании термин «С_5-6 карбоцикл» включает такие карбоциклы, как циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и бензол.

В данном описании термин «5-6-членный гетероцикл, содержащий от одного до двух атомов азота, от одного до двух атомов кислорода и/или один атом серы» включает такие гетероциклы, как пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, оксазин, тиазин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидроксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан и диоксан.

Если конкретно не оговорено другое условие, все изомеры включены в данное описание. Например, алкил, алкокси и алкилен включают линейные и разветвленные изомеры. Кроме того, все изомеры, обусловленные наличием двойной связи, кольца и конденсированного кольца (Е-, Z-, цис- и транс-соединения), изомеры, обусловленные наличием асимметричного атома углерода, и т.д. (R-, S-, α- и β-соединения, энантиомеры и диастереомеры), оптически активные соединения с наличием оптического вращения (D-, L-, d- и l-соединения), полярные соединения, полученные хроматографическим разделением (высокополярное соединение и низкополярное соединение), равновесные соединения, поворотные изомеры и их смеси в любом соотношении, а также рацемические смеси включены в данное изобретение.

Если в данном описании конкретно не оговорено другое условие, символ означает связь, расположенную с обратной стороны плоскости бумаги (то есть α-конфигурация), символ означает связь, расположенную с этой стороны плоскости бумаги (то есть β-конфигурация) и символ означает смесь α- и β-конфигураций, что будет очевидно для специалиста в данной области.

Соединения данного изобретения превращаются в фармацевтически приемлемые соли известными методами. Что касается фармацевтически приемлемых солей, предпочтительными являются нетоксичные и растворимые в воде. Примерами подходящих солей являются соль щелочного металла (такого как калий, натрий и литий), соль щелочноземельного металла (такого как кальций и магний), аммониевая соль (такая как тетраметиламмониевая соль и тетрабутиламмониевая соль), соль с органическим амином (таким как триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенэтиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин) и кислотно-аддитивная соль (такая, как соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат) и соль органической кислоты (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изотионат, глюкуронат и глюконат)).

Соль соединения данного изобретения включает также сольваты, а также сольваты с перечисленными выше солью щелочных (щелочноземельных) металлов, аммониевой солью, солью органического амина и кислотно-аддитивной солью.

Сольват предпочтительно является нетоксичным и растворимым в воде. Примерами подходящих сольватов являются сольваты с водой и спиртовым растворителем (таким как этанол).

R¹ в формуле (I) предпочтительно представляет собой атом водорода, С_1-4 алкил или бензил и, более предпочтительно, атом водорода или С_1-4 алкил.

R² в формуле (I) предпочтительно представляет собой атом галогена, С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси, гидроксил, тригалогенметил, циано, фенил, пиридил, нитро или NR⁶R⁷ и, более предпочтительно, атом галогена, С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси или гидроксил.

R³ в формуле (I) предпочтительно представляет собой атом галогена, С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси, гидроксил, тригалогенметил или циано, более предпочтительно, атом галогена, С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси или гидроксил.

R⁸ в формуле (I) предпочтительно представляет собой С_1-4 алкил или фенил.

R⁴ в формуле (I) предпочтительно представляет собой атом водорода, С_1-4 алкил или бензил, более предпочтительно, атом водорода или С_1-4 алкил.

R⁵ в формуле (I) предпочтительно представляет собой С_1-6 алкил, С_1-10 алкокси, атом галогена, гидроксил, тригалогенметил, фенил или циано, более предпочтительно, С_1-6 алкил, С_1-10 алкокси или атом галогена.

Кольцо в формуле (I) предпочтительно представляет собой С_5-6 моноциклический карбоцикл или 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или один атом серы. В частности, предпочтительны циклопентан, циклогексан, бензол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролидин, имидазолидин, пиперидин или пиперазин, более предпочтительны бензол или пиридин. Особенно предпочтителен С_5-6 моноциклический карбоцикл, в частности, бензольное кольцо, представленное формулами

G в формуле (I) предпочтительно представляет собой (1) С_1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (2) С_2-6 алкенилен или (3) С_2-6 алкинилен, более предпочтительно, (1) С_1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (2) С_2-4 алкениленовую группу или (3) С_2-4 алкинилен, особенно предпочтительно, (1) С_1-4 алкилен, (2) С_2-4 алкенилен или (3) С_2-4 алкинилен.

Кольцо в формуле (I) предпочтительно представляет собой

(в формуле представляет собой С_5-6 насыщенный карбоцикл или 5-6-членное насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или один атом серы; и

представляет собой С_5-6 карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или один атом серы).

Кольцо предпочтительно представляет собой 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или один атом серы, более предпочтительно, 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота и/или один или два атома кислорода. Например, предпочтительными являются морфолин, диоксан, оксатиан, тетрагидрофуран, пирролидин, тетрагидрооксазол (оксазолидин) и имидазолидин, и особенно предпочтительными являются морфолин, тетрагидрофуран и пирролидин.

предпочтительно представляет собой С_5-6 карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода, и, более предпочтительно, С_5-6 карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота. Например, предпочтительными являются циклопентан, циклогексан, циклопентадиен, бензол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксазин, пиперидин и пиперазин, более предпочтительными являются циклогексан, бензол, пиридин, пиразин и пиримидин, и особенно предпочтительным является бензольное кольцо.

предпочтительно представляет собой дигидробензоксазин, бензодиоксан, бензоксатиан, дигидробензофуран или индолин, более предпочтительно дигидробензоксазин, дигидробензофуран или индолин, и особенно предпочтителен дигидробензоксазин.

Предпочтительно m равно 0, 1 или 2.

Предпочтительно n равно 0, 1 или 2.

Предпочтительно i равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 5.

Что касается соединения, представленного формулой (I), предпочтительное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (I-a)

(все символы в формуле принимают значения, определенные выше), соединение, представленное формулой (I-b)

(все символы в формуле принимают значения, определенные выше), или соединение, представленное формулой (I-c)

(все символы в формуле принимают значения, определенные выше).

Конкретные соединения данного изобретения представляют собой соединения, приведенные в таблицах 1-35, соединения, описанные в примерах, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения данного изобретения специфически связываются с DP рецепторами и слабо связываются с другими простагландиновыми рецепторами. Кроме того, соединения данного изобретения являются соединениями, обладающими прекрасной растворимостью. Такие свойства важны для их разработки в качестве фармацевтических средств, и полагают, что соединения данного изобретения удовлетворяют требованиям, предъявляемым к особенно полезным фармацевтическим средствам [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17^th Ed.), published by Merck&Co.].

Способ получения соединений данного изобретения

Соединения данного изобретения, представленные формулой (I), могут быть получены, например, способом, описанным ниже.

[1] Среди соединений, представленных формулой (I), соединения, в которых R¹ представляет собой С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил или бензил, то есть соединения, представленные формулой (IA)

(в формуле R^1А представляет собой С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил или бензил, другие символы принимают значения, определенные выше), могут быть получены согласно способу, описанному ниже.

(а) Соединение, в котором Е представляет собой -С(=О)- или -S(O)₂- в формуле (IA), то есть соединение формулы (IA-1)

(в формуле Е^А представляет собой -С(=О)- или -S(O)_2, и другие символы принимают значения, определенные выше), может быть получено из соединения формулы (II-1)

(в формуле R^2-1 принимает значения, определенные для R²,и гидроксильная или аминогруппа в R^2-1 защищена, если это необходимо; R^4-1 представляет собой атом водорода; и другие символы принимают значения, определенные выше) или из соединения формулы (II-2)

(в формуле R^4-2 представляет собой С_1-6 алкил или бензил, и другие символы принимают значения, определенные выше) реакцией амидирования с соединением формулы (III)

(в формуле Е¹ представляет собой -СООН или -SO₃H; R^3-1 и R^5-1 принимают значения, определенные для R³ и R⁵, соответственно, и гидроксильная или аминогруппа в R^3-1 и R^5-1 являются защищенными, если это необходимо; и другие символы принимают значения, определенные выше) с последующим удалением защиты, если это необходимо.

Реакция амидирования является известной реакцией, и примерами реакции амидирования являются

(1) способ с использованием галогенангидрида кислоты,

(2) способ с использованием смешанного ангидрида кислоты

(3) способ с использованием конденсирующего агента.

Далее будут подробно описаны указанные способы.

(1) Способ с использованием галогенангидрида кислоты проводится, например, таким образом, что карбоновая кислота взаимодействует с реагентом (таким как оксалилхлорид и тионилхлорид) в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и толуол) или без растворителя при температуре в интервале от -20°С до температуры кипения для получения галогенангидрида кислоты, и полученный галогенангидрид кислоты взаимодействует с амином в присутствии основания (такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин) в инертном органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) при температуре от 0 до 40°С. Кроме того, взаимодействие с галогенангидридом кислоты может проводиться при температуре от 0 до 40°С в органическом растворителе (таком как диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан и толуол) в присутствии катализатора фазового переноса (такого как четвертичная аммониевая соль, например, хлорид тетрабутиламмония, хлорид триэтилбензиламмония, хлорид три-н-октилметиламмония, хлорид триметилдециламмония и бромид тетраметиламмония) или без катализатора, с использованием водного раствора щелочи (такого как водный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор гидроксида натрия).

(2) Способ с использованием смешанного ангидрида кислоты проводится, например, таким образом, что карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с галогенангидридом кислоты (таким как пивалоилхлорид, тозилхлорид или мезилхлорид) или с производным кислоты (таким как этилхлорформиат и изобутилхлорформиат) при температуре в интервале от 0 до 40°С в присутствии органического растворителя (такого как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) или без растворителя, в присутствии основания (такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин), и полученный смешанный ангидрид кислоты подвергают взаимодействию с амином при температуре в интервале от 0 до 40°С в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран).

(3) Способ с использованием конденсирующего агента проводится, например, таким образом, что карбоновая кислота и амин подвергаются взаимодействию при температуре в интервале от 0 до 40°С с 1-гидроксибензтриазолом (HOBt) или без него с использованием конденсирующего агента (такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), 2-хлор-1-метилпиридиний йодид и циклический ангидрид 1-пропилфосфосфоновой кислоты) в присутствии основания (такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин и диметиламинопиридин) или без основания, в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран) или без растворителя.

Предпочтительно, все реакции (1), (2) и (3) проводятся в атмосфере инертного газа (такого как аргон и азот) в безводных условиях.

Реакция удаления защиты гидроксильной или аминогруппы является известной реакцией, и примерами таких реакций являются следующие:

(1) реакция гидролиза со щелочью;

(2) реакция удаления защитной группы в кислых условиях;

(3) реакция удаления защитной группы гидрогенолизом;

(4) реакция удаления защитной силильной группы;

(5) реакция удаления защитной группы с использованием металла; и

(6) реакция удаления защитной группы с использованием металлорганического соединения.

Далее будут подробно описаны указанные способы.

(1) Реакция удаления защитной группы с использованием щелочи проводится, например, при температуре в интервале от 0 до 40°С с использованием гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария и гидроксид кальция), карбоната (такого как карбонат натрия и карбонат калия), их водного раствора или смеси в органическом растворителе (таком как метанол, тетрагидрофуран и диоксан).

(2) Ре