Фармацевтическая композиция, содержащая n-[(1- nбутил-4-пиперидинил)метил]-3,4-дигидро-2н-[1,3]оксазино [3,2-a]индол-10-карбоксамид или его соль, и способ ее получения, включающий сухую грануляцию

Фармацевтическая композиция, содержащая n-[(1- nбутил-4-пиперидинил)метил]-3,4-дигидро-2н-[1,3]оксазино [3,2-a]индол-10-карбоксамид или его соль, и способ ее получения, включающий сухую грануляцию

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новому способу получения фармацевтической композиции, например, таблетки или капсулы, содержащей SB 207266 или его фармацевтически подходящую соль, и к фармацевтической композиции, которая может быть получена указанным способом или получена указанным способом.

Введение

В WO 93/18036 (Smith Kline Beecham) описывают большое количество конденсированных соединений индола как антагонистов 5-НТ4, включая в качестве примера 3 на страницах 17-18 N-[(1-ⁿбутил-4-пиперидинил)метил]-3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазино[3,2-a]индол-10-карбоксамид (SB 207266, родовое название (международное непатентованное название)=пибосерод) и его предпочтительный гидрохлорид (SB 207266-A, пибосерода гидрохлорид). Названные соединения предлагают для применения при лечении или профилактике желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых нарушений и нарушений ЦНС, в частности синдрома раздраженной толстой кишки, и при лечении недержания мочи. В WO93/18036 в основном описании на страницах 6-7 в общих чертах также утверждается, что: «Специфические антагонисты кардиального рецептора 5-НТ4, которые предотвращают фибрилляцию предсердий и другие аритмии предсердий, связанные с 5-НТ, как предполагают, также будут снижать количество случаев удара». См. также US 5852014, EP 0884319 A2, L.M. Gaster et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4760-4763 и Drugs of the Future, 1997, 22 (12), 1325-1332 для соединения SB 207266, которое является высокоселективным по отношению к рецептору 5-НТ₄ по сравнению с другими рецепторами 5НТ. SB 207266 имеет следующую структуру:

Относительно улучшенного синтеза SB 207266 и/или его соли см. WO 98/07728, WO 98/11067, WO 00/03983 и WO 00/03984.

Существует несколько способов получения SB 207266 в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, описанных в данной области техники. В примере 3 на страницах 17-18 WO 93/18036 описывается получение SB 207266 в виде свободного основания в способах 1 и 2. В способе 2 также описывается превращение в соль HCl и перекристаллизация из смеси этанол/60-80 бензин, чтобы получить белое твердое вещество. L. Gaster, Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332, раскрывает подобный способ, включающий образование соли HCl путем обработки свободного основания SB 207266 безводной HCl в этаноле. В WO 98/07728, со страницы 6 строка 5 по страницу 7 строка 20, раскрываются три новых способа получения свободного основания. В WO 98/07728 также описываются два способа получения соли HCl (SB 207266-A) - способ А со страницы 7 строка 22 по страницу 8 строка 9, и способ В со страницы 8 строка 10 по страницу 8 строка 19. На странице 8 строки 10-19 WO 98/07728, способ В получения соли HCl SB 207266 представляет собой следующее: "N-[(1-Бутил-4-пиперидинил)метил]-3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазино[3,2-a]индол-10-карбоксамид (SB 207266) (100 г, 0,27 моль) растворяют в этаноле (870 мл) и полученный раствор фильтруют, чтобы удалить частицы. Безводную HCl в этаноле (83 мл, 3,6М, 0,30 моль) добавляют, чтобы вызвать выпадение в осадок продукта из раствора. Суспензию нагревают для повторного растворения твердого вещества и добавляют гексан (550 мл). После охлаждения до комнатной температуры смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают при такой температуре в течение приблизительно двух часов. Твердое вещество выделяют фильтрованием и сушат в вакууме при приблизительно 40°С, чтобы получить продукт, гидрохлорид N-[(1-бутил-4-пиперидинил)метил]-3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазино[3,2-a]индол-10-карбоксамида, (102,8 г) с выходом 94%".

Изобретение

В настоящее время установлено, что существуют проблемы с определенными способами получения соли HCl SB 207266, способами, которые подобны или идентичны способу, описанному как способ В на странице 8 строки 10-19 WO 98/07728, по которому соль HCl растворяют в этаноле, промышленных метилированных спиртах (IMS, например, этанол, содержащий около 1% метанола) или подобном и кристаллизуют добавлением С₅-С₁₀-углеводорода (например, гексана и/или гептана, например н-гептана) и/или растворителя, содержащего С₅-С₁₀-углеводород (например, гексан и/или гептан, например, н-гептан).

Первый аспект недавно осознанной проблемы заключается в том, что с помощью таких способов получают гидрохлорид SB 207266 в виде частиц чрезвычайно небольшого размера. Например, в следующей таблице 1 представлены данные размера частиц из партий солей HCl (SB-207266-A), полученных при использовании способа, подобного способу В на странице 8 WO 98/07728, но с применением н-гептана вместо гексана на стадии кристаллизации (подобный способ с использованием IMS вместо этанола и н-гептана вместо гексана раскрыт в описании 1 ниже):

Таблица 1
Партия	DV 90 (мкм)	DV 50 (мкм)	DV 10 (мкм)
BDC-H-01C	12,8	5,3	1,4
BDC-G-02C	13,8	5,7	1,5
BDC-G-03C	16,4	6,8	1,8
BDC-G-04C	14,4	5,3	1,4
BDC-G-05C	14,6	5,8	1,5
Средняя величина	14,4	5,8	1,5

DV-90, DV-50 и DV-10 соответственно означают, что 90%, 50% и 10% по объему вещества составляет менее, чем указанный размер в мкмах.

Одним обоснованием небольшого размера частиц и другим аспектом недавно возникшей проблемы является то, что в настоящее время при нормальных условиях соль HCl SB 207266 получают только в виде кристаллов игольчатой формы. Например, как показано на Фиг.1 и 2 и описывается в описании 2, когда только что получены, игольчатые кристаллы соли HCl SB 207266 (например, >75% или >50% их по количеству или объему или массе) обычно составляют >100 мкм или >200 мкм по длине. Однако игольчатые кристаллы (например, >75% или >50% их по количеству или объему или массе) обычно составляют <10 мкм (например, Фиг.1) или <25 мкм (например, Фиг.2) по ширине (поперечное измерение). Попытки увеличить размер частиц приводят только к увеличению длины игл, а не к более текучей, менее удлиненной кристаллической форме или габариту кристаллов.

Обработка, например перемешивание или другое перемещение этих игольчатых кристаллов, имеет тенденцию приводить к разрушению кристаллов с образованием более коротких игл с небольшим размером частиц. Укороченные/разрушенные игольчатые кристаллы обычно являются (например, >50% их по количеству или объему или массе) игольчатыми или, иначе, удлиненными; но обычно они (например, >50% кристаллов по количеству, или объему, или массе) составляют <75 мкм или <100 мкм или <200 мкм по длине и/или <10 мкм или <25 по ширине, как показано, например, на Фиг.3 и описывается в описании 2.

Второй аспект недавно осознанной проблемы заключается в установлении того, что соль HCl SB 207266, полученная приведенными способами (WO 98/07728 и/или описания 1 и/или 2 в данной заявке), является очень когезивной и имеет плохие характеристики текучести, плохую способность к течению.

Третий аспект недавно осознанной проблемы заключается в том, что при приведенных выше определенных концентрациях в фармацевтическом препарате указанное когезивное вещество лекарственного средства образует композицию с довольно плохой текучестью, которую нельзя легко таблетировать или готовить в виде капсул, когда соль HCl SB-207266 комбинируют с эксципиентами, микрокристаллической целлюлозой, маннитом и стеаратом магния. Обнаружено, что композицию с SB 207266 для перорального введения человеку, содержащую соль HCl SB-207266 (приблизительно 5,0 мг, определяли как свободное основание), микрокристаллическую целлюлозу (30,0 мг), маннит (112,0 мг) и стеарат магния (3,0 мг) при общем весе таблетки = около 150 мг, можно таблетировать, используя при таблетировании непосредственно стандартную технологию прессования, где соль HCl SB-207266 присутствует в количестве приблизительно 3,3% по массе таблетки. Однако более высокие концентрации соли HCl SB-207266 в данном типе препарата трудно таблетировать, используя прямое прессование. Это тем более относится к делу, так как клиническая поддерживающая доза SB-207266 для лечения или профилактики фибрилляции предсердий, как полагают в настоящее время, возможно, должна составлять приблизительно 20, 50 или 80 мг/день (см. клинический протокол примера и примеры таблеток ниже); в то время как клинические дозы SB-207266, испытанные предварительно для лечения синдрома раздраженной толстой кишки, составляют только 0,05, 0,25, 1 и 5 мг/день и 20 мг/день в виде четырех таблеток по 5 мг, принимаемых вместе в день.

Четвертый аспект недавно выявленной проблемы заключается в том, что соль HCl SB-207266 в виде частиц небольшого размера имеет низкую объемную плотность (например, см. таблицу в описании 1 ниже), уплотняющуюся при добавлении воды. Это означает, что можно добавлять меньше вещества в обрабатывающую машину с фиксированным объемом, что приводит к менее эффективному способу изготовления, так как большие объемы оборудования должны использоваться для относительно небольших объемов лекарственного средства (более низкая производительность оборудования).

В находящейся одновременно на рассмотрении патентной заявке РСТ/GB01/03590, поданной 8 августа 2001 Smith Kline Beecham p.1.c. et al., и опубликованной 14 февраля 2002 как WO 02/11733 A1, описывается, что некоторые или все перечисленные проблемы можно, по крайней мере, частично, преодолеть или уменьшить путем формования соли HCl SB 207266 в гранулы, которые имеют размер частиц больше, чем у исходной соли HCl SB 207266. Обнаружено, что названные гранулы имеют более лучшие характеристики текучести, например, для целей таблетирования. Как ожидали, некоторые или все из названных преимуществ гранулированных препаратов также увеличиваются для свободного основания, которое, как полагают, также обычно имеет небольшой размер частиц. Например, свободное основание очень медленно фильтруется, когда кристаллизуется добавлением гексана к раствору толуола (например, как в способе А на странице 6 строки 19-23, и способе С на странице 7 строки 14-20 WO 98/07728). Аналогично полагают, что для фармацевтически приемлемых солей, отличных от соли HCl, грануляция также является благоприятной.

Способ грануляции SB 207266, раскрытый в описании - в частности, в примерах 4 и 5 - РСТ/GB01/03590 (находящаяся одновременно на рассмотрении заявка, поданная 8 августа 2001, опубликованная 14 февраля 2002 как WO 02/11733 A1), а также описанный в примерах 7 и 8 РСТ/GB01/03544 (находящаяся одновременно на рассмотрении заявка, поданная 7 августа 2001, опубликованная 14 февраля 2002 как WO 02/11766 A2), представляет собой способ "влажной грануляции", при котором гранулы SB 207266 или его соли получают в присутствии растворителя для грануляции, такого как вода и/или этанол. Способ влажной грануляции, представленный в примере 4 РСТ/GB01/03590 (WO 02/11733 A1), описывается ниже как "Сравнительный пример" для сравнения с настоящим изобретением. Как можно видеть, SB 207266 смешивают с определенными эксципиентами в грануляторе-смесителе с высоким сдвигом и добавляют воду (в качестве растворителя для грануляции) в смеситель-гранулятор, чтобы осуществить влажную грануляцию. Полученные гранулы после высушивания имеют превосходные характеристики текучести и оказываются более плотными, чем чистая соль HCl SB 207266, и могут быть прессованы, например, вместе с экстрагрануляционным эксципиентом(ами) при средних или высоких концентрациях лекарственного средства (% лекарственного средства по массе таблетки), чтобы получить прекрасные таблетки.

Однако в настоящее время изобретатели сталкиваются с некоторыми дополнительными неожиданными проблемами при использовании названного способа "влажной грануляции" WO 02/11733 A1, которые формируют пятый аспект недавно осознанной проблемы, на которой базируется данное изобретение. Неожиданно было обнаружено, что при близком рассмотрении негомогенная грануляция (особенно физически негомогенная грануляция) и/или чрезмерная агломерация происходят во время влажной грануляции. Установлено, что, когда воду (как растворитель для грануляции) вливают в смесь лекарственное средство - эксципиент, капли воды почти тотчас поглощаются/адсорбируются той частью грануляционной смеси, которая находится вблизи с каплей воды, что часто приводит к сжатию и образованию локально частично растворенной массы, которая образует "шарики" в результате притягивания прилегающего вещества. Образованные шарики, обычно тестообразные, когда влажные, и твердые, когда сухие, приклеиваются к стенкам смесителя. Шарики, особенно после высушивания, дают в результате локализованные твердые комки из полугранулированного содержащего лекарственное средство материала. Степень образования шарик/комок имеет тенденцию к увеличению, когда увеличивается время влажной грануляции и когда повышается концентрация лекарственного средства в грануляционной смеси. В примере 4 WO 02/11733 A1 во время влажной грануляции используют микрокристаллическую целлюлозу как добавку для грануляции, чтобы диспергировать водный растворитель для грануляции во время грануляции. Однако неожиданно было обнаружено, что микрокристаллическая целлюлоза не так эффективна при диспергировании воды в грануляционную смесь (для достижения гомогенной грануляции), что обычно имеет место в процедурах влажной грануляции.

Не обращаясь к теории, полагают, что описанные непредвиденные проблемы обусловлены комбинацией очень небольшого размера частиц и очень высокой растворимости в воде соли HCl SB-207266, что приводит к крайне высокой скорости солюбилизации SB-207266 или его соли в водном растворителе для грануляции. Полагают, что локализованный SB-207266 или его соль растворяется крайне быстро при контакте с капельками воды, приводя к образованию локализованных "шариков" или больших твердых (когда сухой) комков из полугранулированного вещества, описанного выше. Когда SB-207266 - сухой, указанные большие комки являются твердыми и их трудно уменьшить до небольшого размера, так как SB-207266 или его соль, который является полурастворимым, действует как сильное связующее вещество в отношении окружающих частиц эксципиентов или активного ингредиента. (Упомянутое связующее свойство также приводит к довольно длительному времени дезинтеграции таблетки после таблетирования.)

Также поскольку большая часть воды сконцентрирована в шариках/комках, после грануляции остается некоторое количество неизмененного SB-207266 или его соли, которое не было гранулировано, уплотнено и сделано более текучим; то есть смесь после грануляции неожиданного оказалась физически негомогенной.

Приведенные выше проблемы были минимальными или выполнимыми при использовании партий 2,5 кг, обработанных в соответствии со Сравнительным примером, приводимом ниже. Однако оказалось, что при большем объеме партий (например, 14 кг) образование шарик/комок и неизмененный SB 207266 или его соль после грануляции обычно встречаются чаще и/или в большей степени. Поэтому риск получения негомогенных смесей может возрастать, когда получение по способу влажной грануляции увеличивают до промышленного масштаба, хотя тщательный выбор оборудования для грануляции в большом масштабе и/или способов может уменьшить этот риск. Такое повышенное «образование шариков» при масштабировании может быть, по крайней мере, частично, вызвано необязательным применением при масштабировании повышенной энергии лопастного колеса в смесителе-(влажном)грануляторе, когда увеличивают объем сосуда.

В настоящее время установлено, что проблемы неожиданной негомогенности способа влажной грануляции WO 02/11733 A1 можно снизить применением способа сухой грануляции, чтобы создать препараты SB-207266 (фармацевтические композиции). Сухая грануляция избегает или снижает/уменьшает (а) солюбилизацию лекарственного средства во время обработки и/или (b) образование "шарика" или твердого комка. Неожиданно установлено, что способ сухой грануляции может приводить к более твердому препарату в увеличенном масштабе, чем препарат WO 02/11733 A1, полученный влажной грануляцией. Полагают, что риск получения бракованной партии дорогостоящей композиции промышленным способом (например, вследствие «образования шариков») необходимо снизить и, возможно, что меньшие масштабы способа-контроля и/или меньшая осторожность оказываются желательными/необходимыми, чтобы минимизировать риск получения бракованной партии по сравнению с влажной грануляцией. Сухая грануляция также может приводить к более короткому времени дезинтеграции частиц, чем у препаратов, полученных способом влажной грануляции, как описано выше. Сухая грануляция сама также подходит для непрерывной обработки и автоматизации по сравнению с влажной грануляцией.

Следовательно, в первом аспекте изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции, содержащей N-[(1-ⁿбутил-4-пиперидинил)метил]-3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазино[3,2-a]индол-10-карбоксамид (SB 207266) (пибосерод) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, где способ включает формирование части или всего SB 207266 или его соли в виде гранул способом сухой грануляции.

Считается, что фармацевтическая композиция, полученная указанным способом, является по существу новой по сравнению с полученным влажной грануляцией препаратом, описанным в примерах 4 и 5 РСТ/GB01/03590 (WO 02/11733 A1).

Во втором аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая может быть получена способом, как определено в первом аспекте изобретения.

В третьем аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая получена способом, как определено в первом аспекте изобретения.

В четвертом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая N-[(1-ⁿбутил-4-пиперидинил)метил]-3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазино[3,2-a]индол-10-карбоксамид (SB 207266) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, где часть или весь SB 207266 или его соль присутствует в гранулах, которые могут быть получены или получены способом сухой грануляции.

Термин "способ сухой грануляции" подразумевает способ, по которому гранулы получают по существу в отсутствие внешне применяемого растворителя для грануляции, такого как вода и/или этанол. Например, гранулы получают в присутствии предпочтительно менее 2% по массе, более предпочтительно менее 1% по массе, еще более предпочтительно менее 0,3% по массе, наиболее предпочтительно менее 0,1% по массе внешне применяемого растворителя для грануляции, такого как вода и/или этанол. В предпочтительном воплощении изобретения способ сухой грануляции по изобретению представляет собой способ, при котором гранулы получают полностью в отсутствие внешне применяемого растворителя для грануляции, такого как вода и/или этанол. Способы сухой грануляции изобретения включают способы, где растворитель, такой как вода, присутствует в форме, связанной с лекарственным средством и/или связанной с любым из эксципиентов, например в виде кристаллизационной воды (например, как с СаНРО₄·2Н₂О).

Термин "гранулы" имеет определение, понимаемое специалистом в области технологии приготовления лекарственного средства в контексте фармацевтических препаратов (например, как понимают в контексте The Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, ed. D.M. Parikh, 1997, Marcel Dekker Inc., которое включено в описание ссылкой). Термин «гранулы» в данном контексте исключает частицы чистого SB 207266 или его соли в форме, которую не подвергают способу увеличения размера частиц, и «гранулы», например, исключают соль HCl SB 207266, которую непосредственно получают по описанию 1 ниже и которая имеет размер частиц в соответствии с таблицей 1.

N-[(1-ⁿбутил-4-пиперидинил)метил]-3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазино[3,2-a]индол-10-карбоксамид (SB 207266) или его фармацевтически приемлемую соль в описании часто называют «SB 207266 или его соль", "пибосерод или его соль", "активное вещество", "активный ингредиент" или "лекарственное средство" или подобно.

Предпочтительные особенности способа первого, второго, третьего и четвертого аспектов изобретения

Предпочтительно способ изобретения также включает смешивание некоторого количества или всего SB 207266 или его соли с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами (внутригранулярные эксципиенты) до сухой грануляции. Один или более внутригранулярных эксципиентов предпочтительно содержат лубрикант; это допускает смазывание во время стадии сухой грануляции и минимизирует затруднения в способе, такие как прилипание гранулированных ингредиентов к металлическим частям машины, например, в роликовом уплотнителе. Один или более внутригранулярных эксципиентов предпочтительно содержат наполнитель (разбавитель) и/или добавку для прессования. Один или более внутригранулярных эксципиентов могут необязательно содержать связующее вещество и/или дезинтегрант. Внутригранулярный лубрикант, наполнитель, добавка для прессования, связующее вещество и/или дезинтегрирующее вещество могут быть такими, как определено в данном описании.

Предпочтительно способ сухой грануляции изобретения включает прессование (то есть применение давления) и/или уплотнение (т. е. компактирование) SB 207266 или его соли. Способ предпочтительно увеличивает размер частиц (например, средний медианный (D50), D90 и/или D10 размер частиц) SB 207266 или его соли при прессовании вместе с частицами лекарственного средства, необязательно также с частицами внутригранулярных эксципиентов, чтобы получить большие гранулы.

Для сравнения, влажная грануляция использует растворитель для грануляции, чтобы получить грануляционную смесь, из которой образуют гранулы после высушивания, но обычно без применения прессования.

Предпочтительно способ сухой грануляции изобретения включает окатывание SB 207266 или его соли. Альтернативно способ сухой грануляции может включать ударное уплотнение SB 207266 или его соли. Относительно названных альтернативных способов уплотнения, «окатывания» и «ударного уплотнения», см. "Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology", ed. D.M. Parikh, 1997, Marcel Dekker Inc., New York, Chapter 6" "Roller Compaction Technology", особенно страницы 119-132 (IV. Roller Compactor Desing) и страницы 103-107, 112 и 115-116, которые включены в данное описание ссылкой. Относительно окатывания также см., например, брошюру Fitzpatrick Company "Roll Compaction" и статью "Introduction to Roll Compaction and the Fitzpatrick Chilsonator", обе из которых включены в данное описание ссылкой и обе из которых имеются в интернете на сайте: Fitzpatrick Company www.fitzpatrick.be; и/или доступны от The Fitzpatrick Company Europe N.V., Enterpotstraat 8, B-9100 Sint-Niklaas, Belgium, fax: +32/3-766-10-84, email: Fitzpatrick_Europe@compuserve.com; и/или могут быть получены от The Fitzpatrick Company, 832 Industrial Drive, Elmhurst, IL 60126, USA, fax: +1-630-530-0832, www.fitzmill.com..

Окатывание (Роликовое уплотнение) обычно включает подачу самотеком и/или с помощью винтовой подачи предварительно гранулированного порошка, который следует уплотнить, в зазор («роликовый зазор») между парой противовращающихся роликов (валиков), имеющих по существу параллельные продольные оси. Оба ролика могут быть фиксированы на их осях. Более предпочтительно оси роликов могут быть подвижными относительно друг друга, например, ось одного ролика фиксируется на каркасе уплотнителя, а ось другого ролика оказывается подвижной относительно каркаса уплотнителя.

Ролики могут иметь гладкие внешние поверхности окружности, но предпочтительно имеют текстурированные внешние поверхности окружности, такие как радиальные синусоидальные волновые ролики или более предпочтительно взаимосвязанные рифленные ролики. Текстурированные внешние поверхности окружностей роликов предпочтительно содержат рифления (пики и впадины), обычно выровненные в направлении оси ролика ("рифленные ролики"). Более предпочтительно рифленные ролики являются взаимосвязанными рифленными роликами; названные ролики включают первый и второй ролики, в которых рифления внешней окружности (пики и впадины) первого ролика согласуются и/или являются частично или полностью взаимосвязанными с рифлениями внешней окружности (впадины и пики) второго ролика, когда ролики находятся в циркумференциально-противоположной связи. Что касается рифленных роликов (например, взаимосвязанные рифленные ролики), пики рифления могут быть, например, острыми, закругленными или выровненными в поперечном сечении, но предпочтительно пики рифлений являются закругленными в поперечном сечении. Что касается рифленных роликов, рифления увеличивают до предела продолжительность времени ("время пребывания"), которое лекарственное средство проводит в "зоне захвата" (см. ниже) ролика, увеличивая деаэрацию и уплотнение SB-207266 или его соли по сравнению с гладкими роликами для данного конкретного лекарственного средства.

Во время роликового уплотнения давление, например гидравлическое давление, применяют к одному или обоим роликам, обычно к ролику с подвижной осью (плавучий ролик) в направлении так, чтобы толкать ролики вместе. Таким образом, уплотняющее давление передается роликам. Порошок, поданный к роликовому зазору, трется о роликовые поверхности, вращающиеся в направлении роликового зазора, и затем перемещается в «область угла захвата» или «область захвата» околороликового зазора, где происходит предварительное компактирование (уплотнение). Затем порошок проходит между роликами и принимает давление уплотнения, передаваемое на ролики; при этом порошок уплотняется (компактируется).

Во время роликового уплотнения предварительно гранулированный порошок, который уплотняют, предпочтительно подают в роликовый зазор с помощью вращающейся винтовой подачи (например, шнековой винтовой подачи), примыкающей и направленной на ролики. В одном воплощении ролики могут быть, по существу, горизонтальными и, по существу, установленными на одном уровне друг с другом и можно использовать «вертикальную винтовую подачу», расположенную выше и направленную на ролики. В другом воплощении ролики могут быть, по существу, горизонтальными и размещенными один выше другого и можно использовать «горизонтальную винтовую подачу», по существу на одном уровне с и направленную к зазору ролика.

Можно использовать необязательную предварительную винтовую подачу, например горизонтальную винтовую подачу, чтобы дозировать продукт (предварительная грануляционная смесь, содержащая лекарственное средство) из впускного бункера на стадию предварительного прессования (предварительного уплотнения). Скорость предварительной винтовой подачи (например, скорость горизонтальной предварительной винтовой подачи) обычно составляет от 0 до примерно 62 об/мин и/или предпочтительно составляет, по крайней мере, приблизительно 10 об/мин или, по крайней мере, примерно 15 об/мин или, по крайней мере, примерно 20 об/мин и/или предпочтительно вплоть до приблизительно 40 об/мин или вплоть до приблизительно 62 об/мин. Скорость предварительной винтовой подачи более предпочтительно составляет от приблизительно 10 об/мин до приблизительно 62 об/мин или от примерно 20 об/мин до примерно 62 об/мин; еще более предпочтительно от приблизительно 10 об/мин до приблизительно 40 об/мин или примерно от 15 об/мин до примерно 40 об/мин; например, около 30 об/мин (например, пример 11), от приблизительно 17 до приблизительно 20 об/мин (например, пример 12) или около 20 об/мин (например, пример 13).

Основную винтовую подачу, примыкающую к роликам (ниже по ходу от любой необязательной предварительной винтовой подачи), предпочтительно вертикальную основную винтовую подачу, предпочтительно используют, например, для проведения предварительного прессования и/или деаэрации (предварительного уплотнения) предварительного грануляционного порошка и для подачи порошка на ролики. Скорость основной винтовой подачи (например, скорость вертикальной основной винтовой подачи) может составлять, например, вплоть до 600 об/мин, но обычно составляет от 0 до примерно 270 об/мин, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 270 об/мин или от примерно 30 до примерно 100 об/мин, более предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 90 об/мин. Например, скорость основной винтовой подачи может составлять приблизительно 100 об/мин или приблизительно 70 об/мин (например, пример 11), или от приблизительно 49 до приблизительно 53 об/мин (например, примеры 12 и 13). Скорость основной винтовой подачи является важной для хорошего уплотнения, когда эта подача поставляет материал непосредственно на ролики.

Пример роликового уплотнителя, содержащего ролики, которые, по существу, являются горизонтальными и которые, по существу, расположены на одном уровне относительно друг друга, вертикальную основную винтовую подачу, расположенную выше, примыкающую и направленную к роликам, и вверху по ходу от вертикальной основной подачи находится горизонтальная предварительная винтовая подача: например, роликовый уплотнитель модели Fitzpatrick Chilsonator IR220 фирмы Fitzpatrick Company (раскрытый подробно на стадии 2 примера 11 и представленный на Фиг.5).

Когда используют обе подачи, предварительную винтовую подачу и основную винтовую подачу, отношение скорости предварительной винтовой подачи к скорости основной винтовой подачи обычно составляет от 1:30 до 1:1 или от 1:10 до 1:1,2, предпочтительно от 1:5 до 1:1,5, более предпочтительно от 1:4 до 1:1,5, наиболее предпочтительно от 1:3,5 до 1:2. Такое соотношение способствует ровному движению (течению) материала от бункера через предварительную подачу и основную подачу к роликам без слишком большого или слишком маленького накопления между двумя подачами.

Движению содержащего лекарственное средство материала через одну или более подач к роликам необязательно можно способствовать формированием вакуума, например, вакуумной линией (связь) к одной или более подач, в частности вакуумной линией к (основной) винтовой подаче, которая подает материал непосредственно к роликам. Это способствует деаэрации и предварительному уплотнению, например, может быть полезным при высоких внутригранулярных концентрациях данного лекарственного средства (SB-207266 или его соли), которое имеет низкую плотность.

Роликовое давление может составлять, например, от приблизительно 2000 до приблизительно 20000 фунтов на линейный дюйм (pli) (от приблизительно 3,51 до приблизительно 35,1 кН/см), но обычно составляет от приблизительно 2000 до приблизительно 16500 фунтов на линейный дюйм (pli) (от примерно 3,51 до примерно 28,93 кН/см). Роликовое давление составляет подходяще от приблизительно 8000 до приблизительно 16500 pli или от приблизительно 8000 до приблизительно 20000 pli (от приблизительно 14,0 до приблизительно 28,93 кН/см или от приблизительно 14,0 до приблизительно 35,1 кН/см), например приблизительно 8000 pli (около 14,0 кН/см). Более предпочтительно роликовое давление составляет от приблизительно 20 кН/см до 28,93 кН/см, и идеально от приблизительно 24 до приблизительно 26 кН/см (например, см. примеры 11-13).

Обычно скорость ролика может составлять от 0 до примерно 17 об/мин, но подходяще от приблизительно 1,5 до приблизительно 17 об/мин или от примерно 1,5 до примерно 10 об/мин, например приблизительно 10 об/мин. Установлено, что низкие роликовые скорости увеличивают время пребывания и повышают желаемое уплотнение лекарственного средства, но слишком низкие скорости могут увеличить риск забивания материала, содержащего лекарственное средство, в роликах. Таким образом, предпочтительно роликовая скорость составляет от приблизительно 1,5 об/мин до приблизительно 7 об/мин, более от предпочтительно 2 об/мин до приблизительно 6 об/мин, еще более предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 5,5 об/мин, наиболее предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 5 об/мин (например, см. примеры 11-13).

Установлено (например, следует из примера 11 - примера 12), возможно вследствие низкой плотности лекарственного средства (SB 207266 или его соли), что когда в предварительной грануляционной смеси увеличивают концентрацию лекарственного средства, скорость движения через винтовую подачу(и) снижается. В таком случае для получения идеального уплотнения предпочтительно увеличить скорость предварительной винтовой подачи и/или скорость основной винтовой подачи, чтобы обеспечить идеальную скорость подачи материала к роликам, и/или увеличить время пребывания в роликах. Поэтому, в частности, когда SB-207266 или его соль присутствует в гранулах (то есть во время сухой грануляции) в количестве, по крайней мере, 22% или, по крайней мере, 27%, или, по крайней мере, 32% или, по крайней мере, 35% от гранул (внутригранулярных ингредиентов), тогда:

- предпочтительно скорость предварительной винтовой подачи, если такая имеется, составляет, по крайней мере, около 20 об/мин или, по крайней мере, около 25 об/мин, или, по крайней мере, около 30 об/мин, например, от приблизительно 20 до приблизительно 62 об/мин, еще более от предпочтительно 25 об/мин до приблизительно 62 об/мин или от примерно 25 об/мин до примерно 40 об/мин, например, приблизительно 30 об/мин (например, пример 11 и 14); и/или

- предпочтительно скорость основной винтовой подачи (например, вертикальной основной винтовой подачи) составляет, по крайней мере, около 56 об/мин или, по крайней мере, около 60 об/мин, или, по крайней мере, около 65 об/мин, или, по крайней мере, около 70 об/мин, например, от приблизительно 56 об/мин либо до приблизительно 600 об/мин, либо до приблизительно 270 об/мин, и более предпочтительно от примерно 56 до примерно 100 об/мин или от примерно 60 до примерно 90 об/мин, и наиболее предпочтительно составляет от приблизительно 60 приблизительно до 80 об/мин, например, от приблизительно 60 до приблизительно 70 об/мин (например, пример 11 и 14); и/или

- предпочтительно роликовая скорость составляет вплоть до приблизительно 5 об/мин или вплоть примерно до 4 об/мин, или вплоть до приблизительно 3,5 об/мин и/или предпочтительно составляет, по крайней мере, около 1,5 об/мин; более предпочтительно роликовая скорость составляет от приблизительно 1,5 об/мин до приблизительно 4 об/мин, еще более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 об/мин, наиболее предпочтительно от приблизительно 2,5 об/мин до приблизительно 3,5 об/мин, например приблизительно 3 об/мин (например, см. примеры 11 и 14).

Роликовый зазор, например, может составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мм, например, от примерно 0,7 до примерно 1,3 мм.

Уплотненную роликами смесь, когда она выходит из роликов, называют "брикет", "хлопья" или "лента".

Предпочтительно плотность ленты составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,5 г/см³ (г/мл).

Гранулы, образованные способом сухой грануляции, предпочтительно измельчают до размера частиц подходящего для применения в таблетках или капсулах. Предпочтительно, например, для роликового уплотнения, брикет (хлопья, лента), выходящий из роликов (валиков), измельчают до размера частиц, подходящего для применения в таблетках или капсулах, например, используя дробящую мельницу. Например, гранулы можно измельчать так, что они проходят через сито или решето с размером отверстий 0,110 дюйма (2,80 мм), 0,097 дюйма (около 2,46 мм), 0,093 дюйма (2,36 мм), 1,70 мм, 0,065 дюйма (1,65 мм), 0,063 дюйма (1,60 мм), 0,055 дюйма (1,40 мм), 0,032 дюйма (0,81 мм), 500 мкм или 250 мкм. Гранулы могут проходить через такое сито или решето во время или после измельчения. Предпочтительно сито имеет размер отверстий от 0,110 дюйма (2,80 мм) до 0,032 дюйма (0,81 мм), более предпочтительно размер отверстий от 0,097 дюйма (около 2,46 мм) до 0,055 дюйма (1,40 мм) или размер отверстий от 0,097 дюйма (около 2,46 мм) до 0,063 дюйма (1,60 мм); это оказывается наилучшим, например, для таблеток, включающих гранулы.

При применении, мельница, например дробящая мельница, может, например, вращаться при скорости 1000-10000 об/мин или 3000-8000 об/мин, например, около 5000 об/мин.

Предпочтительная дробящая мельница представляет собой мельницу с молотками и/или ножами. Как известно специалистам, такой тип дробящей мельницы содержит камеру с входным отверстием (обычно расположенным вверху) для ввода гранул, сито или решето (обычно помещенное внизу) для выхода измельченных гранул, и расположенный в камере между ними вращающийся вал, выступая от которого находится множество обычно радиально расположенных лопастей, которые обычно имеют острый или «ножевой» край в виде одного вращательно-направленного края и плоский или «молотковый» край в виде другого противоположного вращательно-направленного края. Один пример представлен в нижней части Фиг.6, где ось (вращающаяся в любом направлении) обозначена цифрой 18, ножи - 20, молотки -22 и сито/решето - 24. В зависимости от направления вращения оси «ножевые» края («ножи») и/или «молотковые» края («молотки») осевых лопастей являются «направленными вперед» (то есть образуют ведущий край, который во время вращения сталкивается с гранулами/частицами в камере мельницы) - обычно он представляет собой ножи, «направленные вперед» или молотки, «направленные вперед». Необязательно, мельница может