Диарилциклоалкильные производные, способ их получения и их применение в качестве ppar-активаторов

Диарилциклоалкильные производные, способ их получения и их применение в качестве ppar-активаторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к диарилциклоалкильным производным и к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.

Соединения подобной структуры уже были описаны в предшествующем уровне техники для лечения гиперлипидемии и диабета (PCT/US/00/11490).

Цель настоящего изобретения состоит в разработке соединений, которые можно использовать в терапии как имеющие триглицерид-понижающее действие и оказывающие благоприятное действие на липидный и углеводный обмен, в частности, для синдромов дислипидемии, диабета типа II и метаболического синдрома/синдрома Х. В частности, целью изобретения является обеспечение соединений, имеющих улучшенное действие по сравнению с соединениями, описанными в PCT/US14490. Это может быть достигнуто, в частности, путем активирования рецептора PPARα.

В соответствии с этим изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

кольцо А представляет (C₃-C₈)-циклоалкил или (C₃-C₈)-циклоалкенил, и в этих циклоалкильных или циклоалкенильных кольцах один или несколько атомов углерода могут быть заменены атомами кислорода;

R1, R2, R4, R5, независимо друг от друга, представляют H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (С₁-C₆)-алкил или O-(C₁-C₆)-алкил;

R3 представляет H или (С₁-C₆)-алкил;

X представляет (С₁-С₆)-алкил, где в алкильной группе один или несколько атомов углерода могут быть заменены атомами кислорода;

Y представляет (C₁-C₆)-алкил, где в алкильной группе один или несколько атомов углерода могут быть заменены атомами кислорода;

и их физиологически приемлемым солям.

Предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой

кольцо A представляет (C₃-C₈)-циклоалкил или (C₃-C₈)-циклоалкенил, где в циклоалкильных или циклоалкенильных кольцах один или несколько атомов углерода могут быть заменены атомами кислорода;

R1, R2, R4, независимо друг от друга, представляют H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-алкил или O-(C₁-C₆)-алкил;

R5 представляет (C₁-C₆)-алкил;

R3 представляет H или (С₁-C₆)-алкил;

X представляет (C₁-C₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе заменены атомами кислорода;

Y представляет (C₁-C₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе могут быть заменены атомами кислорода;

и их физиологически приемлемым солям.

Особенное предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой

кольцо А представляет (C₃-C₈)-циклоалкил или (C₃-C₈)-циклоалкенил;

R1, R2, независимо друг от друга, представляют H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-алкил или O-(C₁-C₆)-алкил;

R3 представляет H или (C₁-C₆)-алкил;

X представляет (C₁-С₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе заменены атомами кислорода;

Y представляет (C₁-С₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе заменены атомами кислорода;

и их физиологически приемлемым солям.

Наибольшее предпочтение отдается соединениям формулы I, имеющим структуру Ia

где

кольцо А представляет циклогексил;

R1, R2, независимо друг от друга, представляют H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃,(C₁-C₆)-алкил или O-(C₁-C₆)-алкил;

R3 представляет H или (C₁-C₆)-алкил;

X представляет (C₁-C₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе заменены атомами кислорода;

Y представляет (C₁-C₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе заменены атомами кислорода;

и их физиологически приемлемым солям.

Данное изобретение охватывает соединения формулы I в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, и, кроме того, их диастереомеры и смеси их.

Алкильные радикалы в заместителях R1, R2, R3, R4 и R5 могут иметь прямую или разветвленную цепь.

Фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для использования в медицинских целях благодаря своей большей растворимости в воде по сравнению с исходными или основными соединениями. Вышеуказанные соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящими фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислоты настоящего изобретения являются соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и соли органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислоты. Подходящими фармацевтически приемлемыми солями основания являются соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция).

Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, таким как, например, трифторацетат, также входят в объем данного изобретения, в качестве используемых промежуточных соединений для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических целях, например, в in vitro применениях.

Используемый здесь термин "физиологически функциональное производное" относится к любому физиологически переносимому производному соединения формулы I данного изобретения, например, сложному эфиру, который способен, при введении млекопитающему, такому как, например, человек, образовывать (непосредственно или косвенно) соединение формулы I или его активный метаболит.

Физиологически функциональные производные также охватывают пролекарства соединений изобретения, описанные, например, H. Okada et al., в Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Вышеупомянутые пролекарства могут превращаться in vivo в соединения изобретения. Сами по себе вышеуказанные пролекарства могут иметь активность или не имеют ее.

Кроме того, соединения изобретения могут существовать в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений изобретения входят в объем изобретения и представляют собой дополнительный аспект настоящего изобретения.

Все ссылки в дальнейшем на "соединение(я) формулы I" относятся к соединению(ям) формулы I, описанным выше, и к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, представленным в настоящем описании.

Количество соединения формулы I, которое необходимо для того, чтобы достичь желаемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от конкретно выбранного соединения, предполагаемого применения, способа введения и клинического состояния пациента. Суточная доза обычно находится в пределах от 0,3 мг до 100 мг (типично от 3 мг до 50 мг) в день и на кг массы тела, например, 3-10 мг/кг/день. Внутривенная доза может находиться, например, в диапазоне от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую можно соответствующим образом вводить в виде вливания от 10 нг до 100 нг на килограмм массы тела в минуту. Подходящие растворы для инфузии для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, типично от 1 нг до 10 мг, на миллилитр. Однократные дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного соединения. Так, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, и составы для однократной дозы, которые можно вводить орально, такие как, например, капсулы или таблетки, могут содержать, например, от 1,0 до 1000 мг, типично от 10 до 600 мг. В случае лечения вышеупомянутых состояний соединения формулы I могут быть использованы как соединение само по себе, но предпочтительно их используют в форме фармацевтической композиции с приемлемым носителем. Носитель должен, конечно, быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на здоровье пациента. Носитель может быть твердым веществом или жидким или и тем и другим и его предпочтительно формулируют с соединением в виде однократной дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного соединения. Кроме того, могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы I. Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены одним из известных фармацевтических способов, которые, по существу, заключаются в смешении активных ингредиентов с фармакологически приемлемыми носителями и/или наполнителями.

Фармацевтические композиции изобретения представляют композиции, подходящие для орального, ректального, местного, перорального (например, подъязычное) и парентерального (например, подкожное, внутримышечное, внутрикожное или внутривенное) введения, хотя выбор наиболее подходящего способа введения зависит в каждом индивидуальном случае от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от природы соединения формулы I, используемого в каждом случае. Формы, покрытые оболочкой, и формы замедленного высвобождения, покрытые оболочкой, также не выходят за рамки объема данного изобретения. Предпочтение отдается формам, покрытым оболочкой, устойчивым к действию кислот и ферментов желудочного сока. Подходящие покрытия, устойчивые к желудочному соку, включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата.

Подходящие фармацевтические соединения для орального введения могут быть в форме отдельных (дозированных) единиц, таких как, например, капсулы, облатки, таблетки для рассасывания или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество соединения формулы I; в виде порошков или гранул, в виде раствора или суспензии в водном или неводном жидком наполнителе; или в виде эмульсии "масло в воде" или "вода в масле". Вышеупомянутые композиции можно, как уже было упомянуто, получить любым подходящим фармацевтическим способом, который включает стадию, в которой активное соединение и носитель (который может состоять из одного или нескольких ингредиентов) приводят в контакт. Композиции обычно получают равномерным и гомогенным смешением активного соединения с жидким и/или тонкоизмельченным твердым носителем, после чего полученный продукт подвергают формованию, если требуется. Так, например, таблетку можно получить прессованием или формованием порошка или гранул соединения, где целесообразно, вместе с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить, таблетируя соединение в свободно-текущей форме, такой как порошок или гранулы, где целесообразно, смешанным вместе со связующим, глидантом, инертным разбавителем и/или одним или несколькими поверхно-активным(ыми)/диспергирующим(ими) средством(ами) в подходящей машине. Формованные таблетки можно получить формованием соединения, которое находится в форме порошка и которое увлажняют инертным жидким разбавителем в подходящей машине.

Фармацевтические композиции, которые являются подходящими для перорального (подъязычного) введения, включают таблетки для рассасывания, которые содержат соединение формулы I с ароматизатором, обычно сахарозой и аравийской камедью или трагакантом, и пастилки, которые включают соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахарозу и аравийскую камедь.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают предпочтительно стерильные водные препараты соединения формулы I, которые являются предпочтительно изотоническими в отношении крови предполагаемого реципиента. Вышеупомянутые препараты предпочтительно вводят внутривенно, хотя возможно также введение при помощи подкожной, внутримышечной или внутрикожной инъекции. Указанные препараты предпочтительно можно получить путем смешения соединения с водой и проведения операций, делающих полученный раствор стерильным и изотоническим в отношении крови. Инъецируемые композиции изобретения обычно содержат от 0,1 до 5 мас.% активного соединения.

Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, находятся предпочтительно в форме суппозиториев с однократной дозой. Суппозитории можно получить путем смешения соединения формулы I с одним или несколькими обычными твердыми носителями, например, масло какао, и придания формы полученной смеси.

Фармацевтические композиции, подходящие для локального нанесения на кожу, находятся предпочтительно в форме мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. Носителями, которые могут быть использованы, являются вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации из двух или большего числа из перечисленных выше веществ. Активное соединение обычно присутствует при концентрации от 0,1 до 15 мас.% от общей композиции, например, от 0,5 до 2%.

Кроме того, возможно трансдермальное введение. Фармацевтические композиции, подходящие для трансдермальных использований, могут быть в форме разовых пластырей, которые пригодны для плотного контакта в течение длительного периода времени с эпидермисом пациента. Такие пластыри надлежаще содержат активное соединение в водном растворе, который забуферен, где это целесообразно, растворен и/или диспергирован в адгезиве или диспергирован в полимере. Подходящая концентрация активного соединения составляет от около 1% до 35%, предпочтительно от около 3% до 15%. Особый случай заключается в возможности предоставления активному соединению высвобождаться при помощи электротранспорта или ионтофореза, изложенной, например, в Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Кроме того, изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы I, который включает получение соединений формулы I, действуя в соответствии со схемой реакций, представленной ниже:

С этой целью соединения формулы A, где R1, R2, R4 и X имеют значения, представленные выше, подвергают взаимодействию с NaI в ацетоне при кипячении с обратным холодильником в течение 12-24 часов, получая соединение формулы B.

Соединение формулы В подвергают взаимодействию с соединением формулы С, где n и m равны, каждый, 0-5, получая соединение формулы E, где R1, R2, R4, m, n и X имеют значения, описанные выше. При этом, а) С депротонируют при комнатной температуре в инертном растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, используя гидрид натрия, и затем подвергают взаимодействию при около 70°C с галогенидом, или b) компонент С сначала нагревают с оксидом дибутилолова в толуоле с отгонкой воды на протяжении нескольких часов и затем, добавлением диметилформамида, фторида цезия и иодида В, превращают в E при перемешивании при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Соединение формулы E, используя соединение формулы D, в котором Y такой, как описано выше, превращают в соединение F, в котором R1, R2, R4, R5, X и Y имеют значения, описанные выше. Для образования простой эфирной связи, E депротонируют, например, в смеси диметилформамида и тетрагидрофурана, используя сильное основание, такое как гидрид Na, при комнатной температуре, и затем алкилируют компонентом D, предпочтительно с добавлением иодида Na.

Соединение формулы F превращают в соединения формулы I гидролизом сложноэфирной функциональной группы, например, нагревая с гидроксидом калия в спирте (этанол, трет-бутанол) и высвобождая карбоксильную группу формулы I подкислением. По этой карбоксильной группе обычными способами могут быть получены производные формулы -(C=O)-OR3, где R3 имеет значение, описанное выше. Соединения формулы I действуют благоприятно на метаболические нарушения. Они оказывают положительное действие на метаболизм липидов и сахаров и, в частности, уменьшают концентрацию триглицеридов, и они являются подходящими для предотвращения и лечения диабета типа II и артериосклероза.

Соединения можно вводить как таковые, или в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармакологически активными веществами, которые, например, действуют благоприятно на метаболические нарушения, и их выбирают, например, из противодиабетических средств, средств против ожирения, средств против гипертензии и активных соединений для лечения и/или профилактики осложнений, обусловленных или ассоциируемых с диабетом.

Особенно подходящими дополнительными фармакологически активными веществами являются:

все противодиабетические средства, упомянутые в главе 12 Rote Liste 2001. Вышеуказанные средства могут быть объединены с соединениями формулы I согласно изобретению, в частности, для повышения терапевтического действия последних вследствие проявления синергического эффекта. Введение комбинации активных соединений может быть осуществлено либо путем раздельного введения активных соединений пациентам, либо в форме комбинированных продуктов, в которых множество активных соединений присутствует в одном фармацевтическом препарате. Большая часть активных соединений, перечисленных ниже, раскрыты в USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Противодиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, такие как, например, Lantus® (см. www.lantus.com) или HMR 1964, быстродействующие инсулины (см. патент США 6221633), производные GLP-1, такие как, например, производные, раскрытые в международной заявке WO 98/08871 Novo Nordisk A/S, и орально активные гипогликемические активные соединения.

Орально активные гипогликемические соединения включают, предпочтительно, сульфонилмочевины, бигуанидины, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, агонисты GLP-1, открыватели калиевого канала, такие как, например, открыватели, раскрытые в международных заявках WO 97/26265 и WO 99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы печеночных ферментов, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, которые изменяют липидный обмен, такие как противогиперлипидемические активные соединения и антилипидемические активные соединения, соединения, которые снижают потребление пищи, агонисты PPAR и PXR и активные соединения, которые действуют на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.

В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором редуктазы HMG-CoA, таким как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина, таким как, например, эзетимид, тиквезид, памаквезид.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с агонистом PPAR-гамма, таким как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, Gl 262570.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с агонистом PPAR-альфа, таким как, например, GW 9578, GW 7647.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации со смешанным агонистом в отношении PPAR-альфа/гамма, таким как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, или описанными в PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE 10142734.4.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с фибратом, таким как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором MTP, таким как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором абсорбции желчных кислот (см., например, патент США 6245744 или патент США 6221897), такой как, например, HMR 1741.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором CETP, таким как, например, JTT-705.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с адсорбентом полимерных желчных кислот, таким как, например, холестирамин, колесевелам.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с индуктором рецептора ЛНП (LDL) (см. патент США 6342512), таким как, например, HMR1171, HMR1586.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором ACAT, таким как, например, авасимиб.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с антиоксидантом, таким как, например, OPC-14117.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы, таким как, например, NO-1886.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором ATP-цитратлиазы, таким как, например, SB-204990.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором сквален-синтетазы, таким как, например, BMS-188494.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(a), таким как, например, CI-1027 или никотиновая кислота.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором липазы, таким как, например, орлистат.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с инсулином.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с бигуанидом, таким как, например, метформин.

В другом варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с меглитинидом, таким как, например, репаглинид.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с тиазолидиндионом, таким как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или соединениями, раскрытыми в международной заявке WO 97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation, в частности, 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндионом.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким как, например, миглитол или акарбоза.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с активным соединением, которое действует на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, таким как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с больше, чем одним из вышеупомянутых соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.

В другом варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с модуляторами CART (см. "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), антагонистами NPY (например, гидрохлорид N-{4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}нафталин-1-сульфонамида (CGP71683A)), агонистами MC4 (например, N-[2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамид (WO 01/91752)), антагонистами орексина (например, гидрохлорид 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины (SB-334867-A)), агонистами H3 (например, соль щавелевой кислоты 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридин-5-ил)пропан-1-она (WO 00/63208)); агонистами TNF, антагонистами CRF (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9H-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламин (WO 00/66585)), антагонистами CRF BP (например, урокортин), агонистами урокортина, агонистами β3 (например, гидрохлорид 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)этиламино]этанола (WO 01/83451)), агонистами MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), агонистами CCK-A (например, соль трифторуксусной кислоты {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты (WO 99/15525)); ингибиторами повторного поглощения серотонина (например, дексфенфлурамин), смешанными серотонинергическими и норадренергическими соединениями (например, WO 00/71549), агонистами 5HT (например, соль щавелевой кислоты 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (WO 01/09111)), агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормоном роста (например, человеческий гормон роста), соединениями, высвобождающими гормон роста (трет-бутил 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилат (WO 01/85695)), агонистами TRH (см., например, европейский патент 0462884), отщепляющими модуляторами протеина 2 или 3, агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), агонистами DA (бромокриптин, допрексин), ингибиторами липазы/амилазы (например, WO 00/40569), модуляторами PPAR (например, WO 00/78312), модуляторами RXR или агонистами TR β.

В одном варианте осуществления изобретения, другим активным соединением является лептин; см., например, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

В одном варианте осуществления, другим активным соединением является дексамфетамин или амфетамин.

В одном варианте осуществления, другим активным соединением является фенфлурамин или дексфенфлурамин.

В другом варианте осуществления, другое активное соединение представляет сибутрамин.

В одном варианте осуществления, другое активное соединение представляет орлистат.

В одном варианте осуществления, другое активное соединение представляет мазиндол или фентермин.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с диетическими волокнистыми материалами, предпочтительно нерастворимыми диетическими волокнистыми материалами (см., например, carob/Caromax® (Zunft H. J.; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax представляет кароб-содержащий продукт от Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main. Комбинация с Caromax® возможна в одном препарате или при раздельном введении соединений формулы I и Caromax®. Кроме того, Caromax® может быть введен в форме пищевых продуктов, таких как, например, в виде хлебопекарных изделий или концентратов мюсли.

Очевидно, что любая подходящая комбинация соединений изобретения с одним или несколькими из вышеупомянутых соединений и необязательно одним или несколькими другими фармакологически активными веществами рассматривается как подпадающая под защиту, обеспечиваемую настоящим изобретением.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединений формулы I и их фармацевтических композиций в качестве лигандов для рецепторов PPAR. Лиганды для рецептора пролифератора пероксисом согласно изобретению являются подходящими для использования в качестве агонистов или антагонистов рецептора PPAR.

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), могут быть подразделены на три подтипа PPARα, PPARδ и PPARγ. Вышеуказанные подтипы кодируются различными генами (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Кроме того, существует два изотопа PPARγ: PPARγ₁ и γ₂. Эти два белка различаются 30-ми аминокислотами с концевой NH₂-группой и представляют результат альтернативного использования промоторов и различия сплайсинга мРНК (Vidal-Puig, Jiminez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).

PPAR-модулируемые биологические процессы представляют процессы, модулируемые рецепторами или комбинациями рецепторов, которые взаимодействуют с лигандами рецептора PPAR, описанными в данном патенте. Эти процессы включают, например, транспорт липидов в плазме и катаболизм жирных кислот, регуляцию чувствительности к инсулину и уровней глюкозы в крови, в ответ на гипогликемию/гиперинсулинизм (вызванные, например, функциональными расстройствами бета-клеток поджелудочной железы, инсулинсекретирующими опухолями и/или аутоиммунной гипогликемией вследствие аутоантител против инсулина, рецептора инсулина или аутоантител, имеющих стимулирующее действие на бета-клетки поджелудочной железы), дифференцировку макрофагов, приводящую к образованию атеросклеротических бляшек, к воспалительным реакциям, канцерогенезу, гиперплазии или дифференцировке адипоцитов.

Ожирение представляет чрезмерное накопление жировой ткани. Последние исследования в этой области показали, что PPARγ играет центральную роль в экспрессии генов и дифференцировке адипоцитов. Появление избыточной жировой ткани связано с развитием серьезных нарушений, таких как, например, инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), гипертензия, нарушения коронарных артерий, гиперлипидемия, ожирение и некоторые злокачественные синдромы. Адипоциты могут, путем образования фактора некроза опухолей α (TNFα) и других молекул, также оказывать влияние на гомеостаз глюкозы. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) или диабет типа II представляет более распространную форму диабета. Около 90-95% пациентов с гипергликемией страдают от этой формы болезни. То, что соответствует ИНСД, то это несомненно - уменьшение массы бета-клеток поджелудочной железы, ряд различных нарушений секреции инсулина или снижение чувствительности к инсулину ткани. Симптомы этой формы диабета включают слабость, частое мочеиспускание, жажду, расплывчатое зрение, частые инфекции и медленное заживление ран, диабетическое поражение нервов и болезни почек.

Резистентность по отношению к метаболическим воздействиям инсулина - один из основных признаков инсулиннезависимого диабета (ИНСД). Инсулинорезистентность характеризуется понижением поглощения глюкозы и превращением глюкозы в чувствительных к инсулину органах-мишенях, таких как, например, адипоциты и скелетные мышцы, и снижением ингибирования глюконеогенеза в печени. Функциональная недостаточность инсулина и отсутствие подавления глюконеогенеза инсулином в печени ведет к гипергликемии в состоянии голодания. Панкреатические бета-клетки компенсируют инсулинорезистентность повышенной секрецией инсулина. Однако бета-клетки оказываются не способными поддерживать этот высокий уровень секреции инсулина, вследствие чего глюкоза-индуцируемая секреция инсулина уменьшается, что приводит к ухудшению гомеостаза глюкозы и, в конечном счете, к развитию явного диабета. Гиперинсулинемия также связана с инсулинорезистентностью, гипертриглицеридемией и повышенными концентрациями липопротеинов низкой плотности в плазме крови. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в сочетании с вышеуказанными метаболическими нарушениями называют "синдром X", и этот синдром Х тесно связан с увеличением риска развития гипертензии и нарушений коронарных артерий.

Метформин известен специалисту в данной области как средство для лечения диабета у людей (патент США № 3174901). Основное действие метформина направлено на снижение образования глюкозы в печени. Как известно, Троглитазон® действует, прежде всего, путем улучшения способности ткани скелетных мышц к взаимодействию с инсулином и поглощению глюкозы. Известно, что комбинированная терапия с использованием метформина и Троглитазона может быть использована для лечения нарушений, ассоциируемых с диабетом. (DDT 3:79-88, 1998). Было обнаружено, что активаторы PPARγ, в частности, Троглитазон®, преобразуют злокачественную ткань в липосаркоме (жировые опухоли) в нормальные клетки (PNAS 96:3951-3956, 1999). Кроме того, было высказано предположение, что активаторы PPARγ могут быть полезными для лечения опухоли молочной железы и рака кишечника (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998).

Кроме того, активаторы PPARγ, такие как, например, Троглитазон®, также были использованы для лечения синдрома поликистоза яичников (PCO). Этот синдром, который случается у женщин, характеризуется хроническим прекращением овуляции и гиперандрогинией. Женщины с вышеуказанным синдромом часто также страдают инсулинорезистентностью и имеют повышенный риск развития инсулиннезависимого сахарного диабета (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996). Кроме того, недавно было обнаружено, что активаторы PPARγ увеличивают образование прогестерона и ингибируют стероидогенез в гранулярных клеточных культурах и, поэтому, могут быть применены для лечения климакса (патент США № 5814647, Urban et al., 29 September 1998; B. Lorke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Климакс определяют как синдром эндокринных, соматических и физиологических изменений, которые происходят у женщин в конце репродуктивной фазы.

Пероксисомы представляют клеточные органеллы, вовлеченные в контроль окислительно-восстановительного потенциала и окислительного стресса в клетках, участвуя в метаболизме большого числа субстратов, таких как, например, пероксид водорода. Ряд нарушений связан с окислительным стрессом. Так, например, воспалительные реакции на поражение ткани, патогенез эмфиземы, ассоциируемое с ишемией поражение органа (удар), индуцированное доксорубицином поражение сердца, вызванная лекарственным средством гепатотоксичность, атеросклероз и поражение печени, вызванное гипероксией; в каждом случае связаны с образованием реакционноспособного кислородного свободного радикала и изменениями восстановительной способности клетки. В связи с этим, было высказано предположение, что активаторы PPARα регулируют, в частности, окислительно-восстановительный потенциал и окислительный стресс в клетках и могут быть использованы для лечения вышеуказанных нарушений (Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).

Кроме того, было обнаружено, что агонисты PPARα ингибируют NF_KB-опосредованную транскрипцию и, тем самым, модулируют различные воспалительные реакции, такие как, например, ферментативные пути индуцируемых синтаз оксида азота (NOS) и циклооксигеназы-2 (COX-2) (Pineda-Torra, I. et al., 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9) и, поэтому, могут быть использованы для терапевтических вмешательств в большое число различных воспалительных заболеваний и других патологических состояний (Colville-Nash et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al., Nature, 393, 790-3, 1998). Пролифераторы пероксисом активируют PPAR, которые, в свою очередь, действуют как факторы транскрипции и вызывают дифференцировку, рост клеток и пролиферацию пероксисом. Также предполагается, что активаторы PPAR играют роль в гиперплазии и карцерогенезе и изменяют ферментативные характеристики клеток животных, таких как, например, клетки грызунов; однако, вышеуказанные активаторы PPAR, по-видимому, оказывают только минимальные отрицательные воздействия на человеческие клетки (Green, Biochem. Pharm. 43(3):393, 1992). Активация PPAR ведет к быстрому увеличению гамма-глутамилтранспептидазы и -каталазы.

PPARα активируется рядом среднецепочечных жирных кислот и длинноцепочечных жирных кислот и вовлекается в стимуляцию β-окисления жирных кислот в тканях, таких как ткани печени, сердца, скелетных мышц и бурая жировая ткань. (Issemann and Green, ibid.; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Фармакологические активаторы PPARα, такие как, например, фенофибрат, клофибрат, генфиброзил и безафибрат, также участвуют в значительном снижении уровней триглицеридов в плазме и умеренном снижении уровней холестеринлипопротеинов низкой плотности, и их используют, в частности, для лечения гипертриглицеридемии, гиперлипидемии и ожирения. Известно, что PPARα также вовлечены в воспалительные расстройства (Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).

Человеческий ядерный рецептор PPARδ был клонирован из банка кДНК человеческих клеток остеосаркомы и полностью описан в A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992). Содержание этой статьи входит составной частью в описание настоящей патентной заявки в качестве ссылки. Можно указать на то, что в литературе PPARδ также называют PPARβ и NUC1, тем не менее, каждое из вышеуказанных названий относится к одному и тому же рецептору. Так