Пиридо[2,3-b]пиразиновые производные, лекарственное средство для лечения заболевания или нарушения, которые обусловлены неправильно направленными процессами клеточной сигнальной трансдукции, способ получения лекарственного средства

Пиридо[2,3-b]пиразиновые производные, лекарственное средство для лечения заболевания или нарушения, которые обусловлены неправильно направленными процессами клеточной сигнальной трансдукции, способ получения лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к химии, биохимии, фармакологии и медицине, конкретно к новым модуляторам киназ пиридо[2,3-b]пиразинового типа, их получению и применению в качестве лекарственных средств для модуляции неправильно направленных процессов клеточной сигнальной трансдукции, в частности для воздействия на функцию тирозин- и серин/треонинкиназ и для лечения злокачественных или доброкачественных онкологических заболеваний и других нарушений, в основе которых лежит патологическая пролиферация клеток, таких как, например, рестеноз, псориаз, артериосклероз и цирроз печени.

Уровень техники

Активация протеинкиназ является центральным событием в процессах клеточной сигнальной трансдукции. Аберрантную активацию киназы наблюдают при различных патологических состояниях. Вследствие этого направленное ингибирование киназ является фундаментальной терапевтической целью.

Фосфорилирование белков, как правило, инициируется экстрацеллюларными (внеклеточными) сигналами и представляет собой универсальный механизм контроля различных клеточных событий, таких как, например, метаболические процессы, рост клеток, миграция клеток, дифференцировка клеток, мембранный транспорт и апоптоз. Семейство протеинкиназ отвечает за фосфорилирование белков. Данные ферменты катализируют перенос фосфата на специфические субстратные белки.

Основываясь на субстратной специфичности, киназы делят на два основных класса: тирозинкиназы и серин/треонинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы и цитоплазматические тирозин- и серин/треонинкиназы являются важными белками в клеточной сигнальной трансдукции.

Сверхэкспрессия или распад данных белков играют важную роль в нарушениях, основанных на патологической пролиферации клеток. В числе прочих, это - нарушения обмена веществ, нарушение соединительной ткани и кровеносных сосудов, а также злокачественные и доброкачественные опухоли.

При инициации и развитии опухолей они часто встречаются как онкогены, т.е. как аберрантные, конститутивно активные киназные белки.

Последствиями данной избыточной киназной активации являются, например, неконтролируемый рост клеток и пониженный уровень гибели клеток.

Стимуляция индуцированных опухолью факторов роста также может быть причиной сверхстимуляции киназ. Вследствие этого разработка ингибиторов киназ представляет особенный интерес для всех патогенных процессов, на которые воздействуют киназы.

Вследствие этого изобретение направлено на генерацию новых соединений, которые подходят в качестве модуляторов рецепторных тирозинкиназ и цитоплазматических тирозин- и серин/треонинкиназ. Хотя не все киназы, включенные одна за другой в неправильно направленные каскады сигнальной трансдукции, как, например, в случае Raf/Mek/Erk, должны присутствовать к качестве онкогенных киназ или в качестве конститутивно активных ферментов, в данном изобретении неактивные киназы будут также рассматриваться как терапевтические белки-мишени, т.е. новые соединения могут связываться с обоими видами, активными, а также неактивными киназами, и вследствие этого влиять на сигнальную трансдукцию.

Пиридо[2,3-b]пиразиновые производные, замещенные в положении 6, широко используют в качестве фармакологически активных соединений и в качестве синтонов в фармацевтической химии.

Например, патент WO 99/17759 описывает пиридо[2,3-b]пиразины, которые в положении 6 содержат в числе прочих алкил-, арил- и гетероарилзамещенные карбаматы. Данные соединения предусматривается использовать для модуляции функции серин/треонинпротеинкиназ.

Патент WO 04/005472, выданный White et al., описывает в числе прочих пиридо[2,3-b]пиразины, которые являются карбаматзамещенными в положении 6 и которые в качестве антибактериальных субстанций ингибируют рост бактерий. Противоопухолевый эффект не описан.

Некоторые дифенилхиноксалины и пиридо[2,3-b]пиразины со специфическими алкилпирролидиновыми, алкилпиперидиновыми или алкилсульфонамидными радикалами на фенильном цикле, которые могут дополнительно нести заместители в виде мочевины или карбамата в положении 6 или 7, описаны в патентах WO 03/084473 (см. Barnett et al.), WO 03/086394 (см. Bilodeau et al.) и WO 03/086403 (см. Lindsley et al.) как ингибиторы активности серин/треонинкиназы Akt. Предложено применение данных соединений при лечении рака. Для описанных в данных материалах примеров пиридо[2,3-b]пиразиновых соединений не приводится никаких определенных указаний на биологический эффект. Более того, в этом изобретении имеется явное структурное отличие от пиридо[2,3-b]пиразинов, соответствующих настоящему изобретению.

Кроме того, патент WO 03/024448 А2, выданный Delorme et al., описывает амид- и акриламидзамещенные пиридо[2,3-b]пиразины, которые также содержат карбаматы в качестве дополнительных заместителей и могут быть использованы как ингибиторы гистондезацетилазы для лечения нарушений клеточной пролиферации.

В следующей публикации (см. статью С. Temple Jr.; J. Med. Chem., 1990, 3044-3050) в одном примере описан синтез 6-этилкарбаматзамещенного пиридо[2,3-b]пиразинового производного. Противоопухолевый эффект не описан и неочевиден.

Синтез производных 6-этилкарбаматзамещенных пиридо[2,3-b]пиразинов описан в публикации R.D.Elliott (см. J. Org. Chem. 1968, 2393-2397). Биологический эффект данных соединений не описан и неочевиден.

В публикации С. Temple Jr. (см. J. Med. Chem. 1968, 1216-1218) описан синтез и исследование 6-этилкарбаматзамещенных пиридо[2,3-b]пиразинов как потенциальных антималярийных агентов. Противоопухолевый эффект не описан и неочевиден.

Сущность изобретения

В настоящее время неожиданно обнаружено, что новые соединения из группы пиридо[2,3-b]пиразина, которые замещены в положении 6 или 7, например, мочевиной, тиомочевиной, гуанидиновой или амидиновой группами, подходят для получения лекарственных средств для модуляции неправильно направленных процессов клеточной сигнальной трансдукции, в частности для воздействия на функцию тирозин- и серин/треонинкиназ и для лечения злокачественных и доброкачественных онкологических заболеваний, таких как, например, молочной железы, простаты, легкого, кожи и яичников, и других нарушений, в основе которых лежит патологическая клеточная пролиферация.

Согласно данному аспекту настоящая заявка описывает новые соединения из ряда пиридо[2,3-b]пиразинов общей формулы I

в которой заместители R1-R4 имеют следующие значения:

R1 и R2 могут независимо друг от друга означать

(i) водород

(ii) гидроксил

(iii) галоген, такой как, например, хлор или бром,

(iv) алкил, где алкильный радикал является насыщенным и может состоять из 1-8 атомов С

(v) незамещенный или замещенный арил, где арильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, O-алкил-ОН, O-(СН₂)_n-O, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, ОС(O)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₃Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, C(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, C(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, C(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH₂-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂NH-алкил-арильных, SO₂H, SO₂О-алкильных, SO₂O-арильных, SO₂O-алкил-арильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей, n может иметь значение 1, 2 или 3, и алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный, гетероарильный, алкил-циклоалкильный, алкил-гетероциклильный, алкил-арильный и алкил-гетероарильный заместители могут, в свою очередь, быть замещенными,

(vi) незамещенный или замещенный гетероарил, где гетероарильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-арильных,S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, ОС(O)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₃Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, СО₂Н, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, C(O)NH-алкильных, C(O)NH-циклоалкильных, C(O)NH-гетероциклильных, C(O)NH-арильных, C(O)NH-гетероарильных, C(O)NH-алкил-циклоалкильных, C(O)NH-алкил-гетероциклильных, C(O)NH-алкил-арильных, C(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂NH-алкил-арильных, SO₃H, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-алкил-арильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей, и алкильные, циклоалкильные, гетероциклильные, арильные или гетероарильные заместители могут быть, в свою очередь, замещенными,

(vii) OR5, где R5 может означать алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклил, алкиларил или алкилгетероарил, и алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный, гетероарильный, алкилциклоалкильный, алкилгетероциклильный, алкиларильный или алкилгетероарильный заместители, в свою очередь, могут быть замещенными,

(viii) SR6, где R6 может означать алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклил, алкиларил или алкилгетероарил, и алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный, алкилциклоалкильный, алкилгетероциклильный, алкиларильный или алкилгетероарильный заместители, в свою очередь, могут быть замещенными,

(ix) NR7R8, где R7 и R8 могут независимо друг от друга означать водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкилциклил, алкилгетероциклил, алкиларил или алкилгетероарил, и алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный, алкилциклоалкильный, алкилгетероциклильный, алкиларильный или алкилгетероарильный заместители, в свою очередь, могут быть замещенными, или R7 и R8, вместе взятые, представляют собой циклоалкил или гетероциклил, причем циклоалкил и гетероциклил, в свою очередь, могут быть замещенными,

R3 и R4 могут независимо друг от друга означать водород или NR9R10 при условии что, когда R3=NR9R10, R4=Н, и когда R4=NR9R10, R3=Н,

причем R9 может означать водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклил, алкиларил или алкилгетероарил, и алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный, алкилциклоалкильный, алкилгетероциклильный, алкиларильный или алкилгетероарильный заместители, в свою очередь, могут быть замещенными,

и R10 может означать

-C(Y)NR11R12, где Y означает О, S, a R11 и R12 могут независимо друг от друга означать

(i) водород,

(ii) незамещенный или замещенный алкил, где алкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, ОС(O)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₂Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(О)Н-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, C(О)N(циклоалкил)₂, C(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂NH-алкил-арильных, SO₃Н, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-алкил-арильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей,

(iii) замещенный или незамещенный циклоалкил, где циклоалкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, ОН, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OC(О)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₃Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-арильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(О)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, алкильных или арильных заместителей,

(iv) замещенный или незамещенный гетероциклил, где гетероциклильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных ОН, O-алкильных, O-арильных, NH₂, NH-алкильных, NH-арильных, алкильных, алкил-арильных или арильных заместителей,

(v) замещенный или незамещенный арил, где арильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, O-алкил-ОН, O-(CH₂)_n-O, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, ОС(O)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₃Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, СО₂Н, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, C(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, C(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, C(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH₂-арильных, SO₂NH₂-гетероарильных, SO₂NH₂-алкил-арильных, SO₃H, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-алкил-арильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей, и n может иметь значение 1, 2 или 3,

(vi) замещенный или незамещенный гетероарил, где гетероарильный радикал может иметь один или несколько одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHC(O)-алкил-арильных, NHC(O)-алкил-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-гетероциклильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NHSO₂-алкил-арильных, NHSO₂-алкил-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, ОС(O)-алкил-арильных, ОС(O)-алкил-гетероарильных, OSO₃Н, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-гетероциклильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, OSO₂-алкил-арильных, OSO₂-алкил-гетероарильных, ОР(O)(ОН)₂, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, C(O)NH-алкильных, C(O)NH-циклоалкильных, C(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, C(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂NH-алкил-арильных, SO₃H, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-алкил-арильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей,

(vii) -C(O)-R17, где R17 может означать алкил, арил или гетероарил, а алкильный и арильный заместители могут быть, в свою очередь, замещенными,

(viii) или R11 и R12, вместе взятые, могут представлять собой циклоалкил или гетероциклил,

могут означать -C(Y)NR13R14, где Y означает NH, a R13 и R14 могут независимо друг от друга означать

(i) водород,

(ii) замещенный или незамещенный алкил, где алкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, CO₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арипьных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, C(O)N(арил)₂, C(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂Н, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей,

(iii) замещенный или незамещенный циклоалкил, где циклоалкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, ОН, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, СО₂Н, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, алкильных или арильных заместителей,

(iv) замещенный или незамещенный гетероциклил, где гетероциклильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных ОН, O-алкильных, O-арильных, NH₂, NH-алкильных, NH-арильных, алкильных или арильных заместителей,

(v) замещенный или незамещенный арил, где арильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероциклильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, O-алкил-ОН, O-(СН₂)_n-O, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, СО₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₃Н, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-гетероарильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей и n может иметь значения 1, 2 или 3,

(vi) замещенный или незамещенный гетероарил, где гетероарильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NO₃, SH, S-алкильных, S-арильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, CO₂H, CO₂-алкильных, CO₂-циклоалкильных, CO₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкилгетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(О)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(О)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂Н, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-гетероарильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей,

(vii) или R13 и R14, взятые вместе, могут представлять собой циклоалкил или гетероциклил,

могут означать -C(NR15)R16, где R15 означает Н и R16 может представлять собой

(i) замещенный или незамещенный алкил, где алкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂- гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, CO₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, С(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH- циклоалкильных, C(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, C(O)NH-алкил-арильных, C(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, C(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂Н, алкил, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей,

(ii) замещенный или незамещенный циклоалкил, где циклоалкильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-циклоалкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, ОН, О-алкил, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, СО₂H, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, алкильных или арильных заместителей,

(iii) замещенный или незамещенный гетероциклил, где гетероциклильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных ОН, O-алкильных, O-арильных, NH₂, NH-алкильных, NH-арильных, алкильных или арильных заместителей,

(iv) замещенный или незамещенный арил, где арильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-циклоалкильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, NH-алкил-NH₂, NH-алкил-OH, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-циклоалкильных, S-гетероциклильных, S-арильных, S-гетероарильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, O-алкил-циклоалкильных, O-алкил-гетероциклильных, O-алкил-арильных, O-алкил-гетероарильных, O-алкил-ОН, O-(СН₂)n-O, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, СО₂Н, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH- циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, C(O)NH- арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, С(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, С(O)N(арил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO-алкильных, SO-арильных, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂Н, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-гетероарильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей, и n может иметь значения 1, 2 или 3,

(v) замещенный или незамещенный гетероарил, где гетероарильный радикал может иметь один или более одинаковых или различных F, Cl, Br, I, CF₃, NH₂, NH-алкильных, NH-циклоалкильных, NH-гетероциклильных, NH-арильных, NH-гетероарильных, NH-алкил-арильных, NH-алкил-гетероарильных, N(алкил)₂, NHC(O)-алкильных, NHC(O)-циклоалкильных, NHC(O)-гетероциклильных, NHC(O)-арильных, NHC(O)-гетероарильных, NHSO₂-алкильных, NHSO₂-арильных, NHSO₂-гетероарильных, NO₂, SH, S-алкильных, S-арильных, ОН, OCF₃, O-алкильных, O-циклоалкильных, O-гетероциклильных, O-арильных, O-гетероарильных, ОС(O)-алкильных, ОС(O)-циклоалкильных, ОС(O)-гетероциклильных, ОС(O)-арильных, ОС(O)-гетероарильных, OSO₂-алкильных, OSO₂-циклоалкильных, OSO₂-арильных, OSO₂-гетероарильных, С(O)-алкильных, С(O)-арильных, С(O)-гетероарильных, CO₂Н, СО₂-алкильных, СО₂-циклоалкильных, СО₂-гетероциклильных, СО₂-арильных, СО₂-гетероарильных, СО₂-алкил-циклоалкильных, СО₂-алкил-гетероциклильных, СО₂-алкил-арильных, СО₂-алкил-гетероарильных, C(O)-NH₂, С(O)NH-алкильных, С(O)NH-циклоалкильных, С(O)NH-гетероциклильных, С(O)NH-арильных, С(O)NH-гетероарильных, С(O)NH-алкил-циклоалкильных, С(O)NH-алкил-гетероциклильных, C(O)NH-алкил-арильных, С(O)NH-алкил-гетероарильных, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(циклоалкил)₂, C(O)N(алкил)₂, С(O)N(гетероарил)₂, SO₂-алкильных, SO₂-арильных, SO₂NH₂, SO₂NH-алкильных, SO₂NH-арильных, SO₂NH-гетероарильных, SO₂Н, SO₂О-алкильных, SO₂О-арильных, SO₂О-гетероарильных, алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных, арильных или гетероарильных заместителей.

Термин "алкил" включает ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные радикалы, которые могут быть разветвленными или с прямой цепью и незамещенными или моно-, или полизамещенными, имеющими от 1 до 8 атомов С, т.е. С_1-8-алканилы, С_2-8-алкенилы и С_2-8-алкинилы.

В этой связи алкенилы имеют по меньшей мере одну С-С двойную связь и алкинилы имеют по меньшей мере одну С-С тройную связь.

Алкил предпочтительно выбран из группы, содержащей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-октил, этиленил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂; -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН₂-С≡СН, -С≡С-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, гептенил, гептинил, октенил и октинил.

Термин "циклоалкил" означает циклические угл