Способ получения фармацевтических мультичастиц

Способ получения фармацевтических мультичастиц

Реферат

Предпосылки к созданию изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения мультичастиц, содержащих лекарственное средство в кристаллической форме, суспендированное в носителе таким образом, что сохраняется желаемая кристаллическая форма лекарственного средства в мультичастице.

Хорошо известно, что некоторые лекарственные средства могут существовать в нескольких различных кристаллических формах. Конкретным примером лекарственного средства, которое может существовать в одной из нескольких кристаллических форм, является азитромицин, для которого на сегодняшний день было установлено, по меньшей мере, 13 различных кристаллических форм. Смотри общедоступную публикацию патентной заявки США № 20030162730.

Также хорошо известно, что различные кристаллические формы лекарственного средства могут обладать различными свойствами. Например, различные кристаллические формы могут меняться по растворимости в воде, физической стабильности (степень, до которой данная форма остается в своем кристаллическом или аморфном состоянии), химической реакционной способности и терапевтической эффективности.

Кристаллические лекарственные средства можно вводить в виде мультичастиц. Мультичастицы содержат множество частиц, совокупность которых представляет заданную терапевтически применимую дозу лекарственного средства. Другие примеры мультичастиц представлены, например, в Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994) и Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989).

Особенно эффективный способ формирования мультичастиц представляет собой способ плавления-застывания. Этот способ включает в себя формирование расплавленной смеси, содержащей лекарственное средство в кристаллической форме и носитель, распыление смеси для образования капель и охлаждение капель с получением мультичастиц. Одной проблемой, возникающей при формировании мультичастиц с помощью способа плавления-застывания, является то, что исходная кристаллическая форма лекарственного средства подвергается изменению из желаемой кристаллической формы в другую, менее желаемую форму.

Превращение лекарственного средства из одной кристаллической формы в другую во время способа, используемого для формирования мультичастиц, может быть нежелательным по одной из нескольких причин. Лекарственное средство в одной кристаллической форме может обладать свойствами, которые лучше свойств, присущих другой кристаллической форме, например, более высокая растворимость в воде одной формы по сравнению с другой. Альтернативно, в том случае, когда лекарственное средство становится аморфным или превращается в другую кристаллическую форму, его химическая стабильность может быть хуже; например, аморфное состояние или другая кристаллическая форма может быть более реакционно-способной в отношении носителя или более подвержена окислению, чем желаемая кристаллическая форма. Кроме того, некоторые кристаллические формы могут иметь различную биодоступность.

Таким образом, необходим способ формирования мультичастиц, содержащих лекарственное средство, где превращение лекарственного средства в другую кристаллическую форму или в аморфное состояние сохраняется на приемлемо низких уровнях.

Краткое изложение сущности изобретения

Некоторые кристаллические лекарственные формы содержат в кристаллической структуре группы летучих соединений. Примеры таких кристаллических форм и их соответствующих групп летучих соединений включают в себя гидраты, которые содержат в себе воду; сольваты, которые содержат в себе растворитель и солевую форму, содержащую противоион, способный превращаться в летучие соединения, например, ацетат или гидрохлорид. Азитромицин в форме кристаллического дигидрата является примером кристаллической формы, которая содержит летучее соединение воды. Примером солевой формы кристаллического лекарственного средства, включающей в себя противоион, способный превращаться в летучее соединение, является цетиризина гидрохлорид, который включает в себя хлорид-противоион в качестве летучего соединения. Одним механизмом, который приводит к изменению формы некоторых лекарственных средств во время способа плавления-застывания, является способ, при котором кристаллическая форма лекарственного средства теряет такие летучие соединения и превращается из исходной или желаемой кристаллической формы в другую кристаллическую форму или в аморфное состояние.

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу плавления-застывания для формирования мультичастиц, содержащих лекарственное средство в кристаллической форме, где кристаллическая форма лекарственного средства содержит летучие соединения, то есть добавление летучих соединений либо к расплавленной смеси лекарственного средства и носителя, либо к среде в контакте с расплавленной смесью (i) во время формирования расплавленной смеси, либо (ii) во время ее формирования в капли, либо (iii) во время как (i), так и (ii). Предпочтительно достаточное количество летучих соединений добавляют таким образом, что активность летучих соединений в расплавленной смеси и/или в среде является равной или превышает активность летучих соединений в кристаллической форме лекарственного средства при максимальной температуре способа плавления-застывания. Нежелательное превращение кристаллических форм лекарственных средств в другие формы удерживается на приемлемых уровнях путем добавления летучих соединений, которые эффективно поддерживают высокую активность летучих соединений в расплавленной смеси или в среде при контакте с расплавленной смесью, или в обоих случаях, тем самым удерживая непосредственную причину исчезновения летучих соединений из желаемой кристаллической формы на низком уровне, что, в свою очередь, сохраняет лекарственное средство в желаемой кристаллической форме во время формирования мультичастиц, таким образом формируя мультичастицы, в которых лекарственное средство находится по существу в своей кристаллической форме.

В отдельном варианте осуществления мультичастицы формируют с использованием способа плавления-застывания, включающего в себя стадии: (a) использование лекарственного средства, которое может существовать в кристаллической форме, содержащей летучие соединения, имеющие давление пара по меньшей мере 0,01 атмосферы при температуре процесса T; (b) формирование расплавленной смеси, содержащей лекарственное средство и носитель при той же температуре T; (c) формирование капель из расплавленной смеси; (d) отверждение капель в среде замораживания с получением мультичастиц, содержащих лекарственное средство и носитель и (e) добавление некоторого количества летучих соединений по крайней мере на одной из стадий (b), (c) и (d). Лекарственное средство исходно может находиться в виде (1) кристаллической формы лекарственного средства, (2) смеси кристаллических форм лекарственного средства, (3) лекарственного средства в аморфном состоянии или (4) любой комбинации (1), (2) или (3). Количество летучих соединений, добавляемых на стадии (e), достаточно для обеспечения относительной степени улучшения кристаллизации лекарственного средства по меньшей мере 1,1 по сравнению с мультичастицами, изготовленными с использованием способа сравнения. Способ сравнения представляет собой способ, описанный выше, но без добавления летучих соединений.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Мультичастицы, изготовленные с помощью способа по настоящему изобретению, содержат кристаллическое лекарственное средство и носитель.

Термин «мультичастицы» означает лекарственную форму, содержащую множество частиц, совокупность которых представляет заданную терапевтически применимую дозу лекарственного средства. Средний диаметр частиц главным образом составляет примерно от 40 до примерно 3000 мкм, предпочтительно примерно от 50 до примерно 1000 мкм и наиболее предпочтительно примерно от 100 до примерно 300 мкм. Хотя мультичастицы могут иметь любую форму и структуру, предпочтительно, чтобы они были сферическими с гладкой структурой поверхности. Данные физические характеристики направлены на улучшение свойств текучести, «разжевывания», облегчения глотания и облегчения равномерности покрытия, при необходимости.

Используемый в настоящем изобретении термин «примерно» означает заданное значение ±10% от заданного значения.

Лекарственные средства

Мультичастицы, изготовленные с помощью способа по настоящему изобретению, содержат лекарственное средство. Используемый здесь термин «лекарственное средство» включает в себя в качестве примера и без ограничения любое физиологически или фармакологически активное вещество, которое оказывает местный или системный эффект у животных. Термин «животные» включает в себя млекопитающих, в том числе людей и других животных.

По меньшей мере 70 мас.% лекарственного средства, присутствующего в мультичастицах, сформированных в соответствии со способом по данному изобретению, будет находиться в желаемой кристаллической форме. Предпочтительно лекарственное средство в композиции является «по существу кристаллическим», означая, что количество лекарственного средства в желаемой кристаллической форме в мультичастице по меньшей мере составляет примерно 80 мас.%. Более предпочтительно лекарственное средство в композиции является «почти полностью кристаллическим», означая, что количество лекарственного средства в желаемой кристаллической форме по меньшей мере составляет около 90 мас.%. Наиболее предпочтительно лекарственное средство в мультичастице является «преимущественно кристаллическим», означая, что количество лекарственного средства в желаемой кристаллической форме в мультичастице по меньшей мере составляет около 95 мас.%.

Лекарственным средством может быть любое лекарственное средство, которое можно применять в кристаллической форме в мультичастицах и в котором желаемая кристаллическая форма содержит летучие соединения. Летучими соединениями может быть вода или растворитель или может быть противоион, способный превращаться в летучую форму. В основном, летучие вещества должны быть достаточно летучими, чтобы значительная часть летучих веществ утрачивалась за период около 30 минут, если лекарственное средство в кристаллической форме сохраняется в открытом контейнере при максимальной температуре процесса плавления-застывания. Главным образом это означает, что давление пара свободной формы летучих веществ по меньшей мере составляет 0,01 атм при максимальной температуре процесса плавления-застывания. Предпочтительно давление пара свободной формы летучих веществ составляет, по меньшей мере, 0,05 атм и более предпочтительно, по меньшей мере, 0,1 атм.

Примерами кристаллических форм, содержащих воду в качестве летучего вещества, являются гидраты лекарственных средств, такие как моногидраты, дигидраты, полугидраты, полуторные гидраты и т.д. Примеры лекарственных средств, которые могут существовать в кристаллических формах, содержащих воду, включают в себя азитромицина дигидрат, силденафила дигидрат, доксициклина моногидрат, пенициллина G бензатин тетрагидрат, амоксициллина тригидрат и аторвастатина кальция тригидрат.

Другими примерами летучих веществ являются растворители, присутствующие в сольватированных кристаллических структурах. Такие растворители включают в себя этанол, н-пропанол, изопропанол, пропиленгликоль, циклогексан, тетрагидрофуран, ацетон и ацетонитрил. Кристаллическая форма также может включать в себя два или более летучих растворителей или один или несколько летучих растворителей и воду. Примеры лекарственных средств, которые могут существовать в виде кристаллосольватов, включают в себя азитромицина моногидрат/моноциклогексан сольват, азитромицина моногидрат/полуэтанол сольват, азитромицина моногидрат/монотетрагидрофуран сольват, азитромицина моногидрат/полу-н-пропанол сольват и доксициклин HCl полуэтанолат полугидрат.

Другим примером летучих веществ является хлорид-противоион, который может образовывать гидрохлоридные соли с оснóвными (щелочными) лекарственными средствами. В некоторых режимах изготовления гидрохлоридную соль удаляют из кристалла лекарственного средства с выделением свободной HCl и изменением кристаллической структуры лекарственного средства. Примеры лекарственных средств, которые могут существовать в кристаллических формах, содержащих хлоридион, включают в себя цетиризина HCl, зипразидона HCl, псевдофедрина HCl, сертралина HCl, празозина HCl, донепезила HCl, доксициклина HCl, полуэтанолата полугидрат и доксепина HCl.

Еще одним примером летучих соединений является ацетатный противоион, который может образовывать ацетатные соли с основными (щелочными) лекарственными средствами. В некоторых условиях получения ацетатную соль удаляют из кристалла лекарственного средства с выделением свободной уксусной кислоты и изменением кристаллической структуры лекарственного средства. Примеры лекарственных средств, которые могут существовать в кристаллической форме, содержащие ацетатный ион, включают в себя мегстриола ацетат, флудрокортизона ацетат, мафенида ацетат, норетиндрона ацетат и кортизона ацетат.

Предпочтительные классы лекарственных средств включают в себя, но не ограничиваются ими антигипертензивные средства, седативные, противосудорожные, средства, снижающие уровень глюкозы в крови, противоотечные средства, антигистаминные средства, средства против кашля, противоопухолевые средства, бета-блокаторы, противовоспалительные средства, антипсихотические средства, средства, усиливающие познавательную функцию, антиатеросклеротические средства, средства, снижающие содержание холестерина, средства против ожирения, средства для лечения аутоиммунных заболеваний, средства для лечения импотенции, антибактериальные и противогрибковые средства, снотворные, средства для лечения болезни Паркинсона, средства для лечения болезни Альцгеймера, антибиотики, антидепрессанты и противовирусные средства, ингибиторы гликоген-фосфорилазы и ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина.

Предпочтительным лекарственным средством для применения в настоящем изобретении является азитромицин. Азитромицин представляет собой международное непатентованное название для лекарственного средства 9a-аза-9a-метил-9-дезоксо-9a-гомоэритромицина A, соединение с широким спектром противомикробной активности, производное эритромицина А. Соответственно, азитромицин и некоторые его производные используют в качестве антибиотиков. Азитромицин может существовать в различных кристаллических формах, включая широкий ряд гидратов, сольватов и солевых форм. Данное изобретение подходит для всех этих форм, где кристаллическая форма содержит летучие соединения, описанные выше. Различные полиморфные формы кристаллического азитромицина описаны в публикации патентной заявки США № 20030162730, опубликованной 28 августа 2003; патентах США № 6365574 и 6245903; публикациях патентных заявок США № 20010047089, опубликованной 29 ноября 2001, и 20020111318, опубликованной 15 августа 2002; и публикациях международных заявок № WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 и WO 02/42315. В предпочтительном варианте осуществления азитромицин находится в форме кристаллического дигидрата, описанного в патенте США № 6268489.

Способ плавления-застывания

Мультичастицы формируют, используя способ плавления-застывания, включающий в себя три основных стадии: (1) формирование расплавленной смеси, содержащей кристаллическое лекарственное средство и носитель; (2) распыление расплавленной смеси с получением капель и (3) отверждение капель с получением мультичастиц. Авторы данного изобретения обнаружили, что одним ключевым моментом для сохранения желаемой кристаллической формы лекарственного средства во время способа плавления-застывания является сохранение высокой активности летучих соединений в расплавленной смеси или в атмосфере и/или жидкости, с которой расплавленная смесь приходит во взаимодействие или как в смеси, так и в атмосфере смеси. Активность летучих соединений в расплавленной смеси и/или в атмосфере предпочтительно поддерживается таким образом, чтобы она была равной или превышала таковую в желаемой кристаллической форме лекарственного средства. Это обеспечивает то, что летучие соединения, находящиеся в кристаллической форме лекарственного средства, остаются в равновесии с расплавленной смесью и/или атмосферой, тем самым предотвращая потерю летучих соединений из желаемой кристаллической формы лекарственного средства в расплавленную смесь и/или атмосферу.

Используемый здесь термин «активность» летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве представляет собой относительный показатель свободной энергии летучих соединений в конкретном состоянии и равен отношению летучести летучего соединения в равновесии с летучими соединениями в кристаллическом лекарственном средстве, разделенному на летучесть чистого летучего соединения в условиях технологического способа. В упрощенной терминологии активность представляет собой концентрацию летучих соединений, приведенную к (i) концентрации чистого жидкого или чистого твердого летучего вещества или (ii) давлению пара летучего вещества в равновесии с чистым твердым или чистым жидким летучим веществом в зависимости от температуры. Во многих случаях активность летучих веществ может быть приближенно описана отношением парциального давления в равновесии с летучими веществами в кристаллическом лекарственном средстве, разделенным на насыщенное давление пара в условиях технологического способа. Смотри, например, Lewis et al., Thermodynamics (1961).

Активность летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве в условиях технологического способа можно определить экспериментально, например, с помощью теста адинамического поглощения пара следующим образом. Образец кристаллического лекарственного средства, содержащего летучие соединения, помещают в камеру, содержащую атмосферу, насыщенную летучими соединениями при температуре и абсолютном давлении, которые используют во время обработки расплавленной смеси. Образец оставляют для уравновешивания с теми условиями, а затем регистрируют массу образца. При поддерживании температуры и абсолютного давления в атмосфере массу кристаллического лекарственного средства контролируют как снижение парциального давления летучих соединений в атмосфере камеры. Когда парциальное давление летучих соединений в камере снижается ниже уровня, равного активности летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве, образец начнет терять массу, поскольку кристаллическая структура теряет летучие соединения. Из этих данных можно определить активность летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве в условиях технологического процесса. Специалисту в данной области будет понятно, что следует соблюдать осторожность во время такой оценки, чтобы убедиться, что все летучие соединения, не являющиеся частью кристаллической структуры лекарственного средства (например, летучие соединения, абсорбированные или конденсированные на поверхности кристаллов лекарственного средства), учитываются.

Другим способом определения активности летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве в условиях технологического способа является определение изменения кристаллического состояния лекарственного средства в зависимости от количества летучих соединений, присутствующих в расплавленной смеси. Готовят серию смесей кристаллического лекарственного средства, носителя и различных количеств летучих соединений и помещают в герметичные контейнеры. Затем контейнеры нагревают до температуры технологической обработки, используемой для формирования мультичастиц, и удерживают при этой температуре в течение некоторого времени, например 90 минут. В течение этого времени можно взять пробу атмосферы контейнера, т.е. «свободного пространства над продуктом» контейнера, и парциальное давление летучих соединений в свободном пространстве может быть измерено с использованием стандартных методик, таких как газовая хроматография. Затем контейнеры охлаждают и концентрацию желаемой кристаллической формы лекарственного средства в каждом образце можно определить с использованием стандартных методик, описанных ниже. Затем строят график зависимости концентрации желаемой кристаллической формы лекарственного средства от количества летучих соединений, содержащихся в смеси, или концентрации летучих соединений, находящихся в свободном пространстве контейнера. Исходя из этих данных определяют активность летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве в условиях технологического способа.

Количество желаемой кристаллической формы лекарственного средства в образцах и в мультичастицах можно определить с использованием анализа дифракции рентгеновских лучей в порошке (PXRD). В методике, приведенной в качестве примера, PXRD анализ можно проводить на дифрактометре Bruker AXS D8 Advance. В этом анализе образцы массой примерно 500 мг упаковывали в Lucite чашки для образцов и поверхность образца разглаживали с использованием предметных стекол для обеспечения постоянно ровной поверхности образца, вровень с верхом чашки для образца. Образцы вращали в φ плоскости со скоростью 30 об/мин для сведения к минимуму эффектов ориентации кристаллов. Источник рентгеновских лучей (S/B KCu_α, λ=1,54 Å) работает при напряжении 45 кВ и силе тока 40 мА. Данные для каждого образца собирали за период примерно от 20 до 60 минут в непрерывном режиме сканирования детектора со скоростью сканирования примерно от 1 до 15 секунд/шаг с размером шага 0,02°/шаг. Дифрактограммы собирали за 20 зон от 4° до 30°.

Кристаллическое состояние тестируемого образца определяли сравнением с двумя или более калибровочными стандартами, состоящими из физических смесей кристаллического лекарственного средства и носителя. Каждую физическую смесь перемешивают вместе 15 минут в миксере Turbula. Используя аппаратное программное обеспечение, площадь под кривой дифрактограммы интегрировали в 20 областях с использованием линейной базовой линии. Этот интервал интегрирования включает в себя столько специфичных для лекарственного средства пиков, сколько возможно при исключении пиков, относящихся к носителю. Линейная калибровочная кривая процентного содержания кристаллического лекарственного средства в зависимости от площади под кривой дифрактограммы получают исходя из калибровочных стандартов. Кристаллическое состояние тестируемого образца затем определяют, используя эти результаты калибровки и площадь под кривой для тестируемого образца. Результаты представляют как среднее значение процентного содержания кристаллического состояния лекарственного средства на массу кристалла.

Как указывалось выше, активность летучих соединений в расплавленной смеси и/или в атмосфере во взаимодействии с расплавленной смесью предпочтительно равна или превышает активность в кристаллической форме лекарственного средства при формировании мультичастиц. Предпочтительное количество летучих соединений, добавляемых для удержания каких-либо потерь летучих соединений из кристаллического лекарственного средства на приемлемых уровнях, можно определить исходя из описанных выше тестов. Предпочтительно парциальное давление летучих соединений в атмосфере взаимодействия с расплавленной смесью должно быть равным или превышать парциальное давление, при котором образец кристаллического лекарственного средства начинает терять массу или изменяет кристаллическую форму.

Однако для снижения скорости превращения желаемой кристаллической формы в нежелательную форму требуется только повысить активность летучих соединений в расплавленной смеси или атмосфере взаимодействия с расплавленной смесью либо во время ее формирования в капли для получения мультичастиц. Количество летучих соединений, добавляемых либо к расплавленной смеси, либо к представляющей интерес среде, может быть менее количества, необходимого для активности в расплавленной смеси или представляющей интерес среде для равной активности в кристаллической форме. Даже если активность летучих соединений в расплавленной смеси или представляющей интерес среде может не равняться активности в кристаллической форме лекарственного средства, активность может быть достаточно повышена для снижения до приемлемого уровня потери желаемой кристаллической формы.

Желательно добавлять летучие соединения в количестве, достаточном для того, чтобы количество лекарственного средства в желаемой кристаллической форме в мультичастице увеличивалось по сравнению с мультичастицей, получаемой с использованием контрольного способа, при котором летучие соединения не добавляют. Контрольным способом является такой же способ формирования мультичастиц, но без добавления летучих соединений, за исключением самой кристаллической формы. Например, в способе, используемом для формирования мультичастиц, содержащих гидрат, в котором воду добавляют во время процесса, во время контрольного процесса воду не добавляют.

Одним полезным определением для оценки количества летучих соединений, добавляемых во время процесса плавления-застывания, является определение относительной степени улучшения кристаллического состояния, означающего соотношение (1) количества лекарственного средства в мультичастице, формируемой с использованием контрольного способа, которое не находится в желаемой кристаллической форме, к (2) количеству лекарственного средства в мультичастице, формируемой способом по данному изобретению, которое не находится в желаемой кристаллической форме. Количество лекарственного средства в нежелательной кристаллической форме принимают за 100 мас.% минус количество лекарственного средства в желаемой кристаллической форме. Например, если количество лекарственного средства в мультичастице, полученной в соответствии с контрольным способом, которое в желаемой кристаллической форме составляет 75 мас.%, а количество лекарственного средства в мультичастице, полученной способом по данному изобретению, которое в желаемой кристаллической форме составляет 80 мас.%, относительная степень улучшения кристаллического состояния составляет (100-75 мас.%)/(100-80 мас.%), или 1,25.

Дополнительное количество летучих соединений добавляют к расплавленной смеси или в атмосферу процесса во время процесса плавления-застывания в количестве, достаточном для получения относительной степени улучшения кристаллического состояния более 1, предпочтительно по меньшей мере 1,1, более предпочтительно по меньшей мере 1,25, более предпочтительно по меньшей мере 1,5, еще более предпочтительно по меньшей мере 2 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3.

Главным образом, количество добавляемых летучих соединений зависит от природы кристаллической формы лекарственного средства, эксципиентов в расплавленной смеси и технологических условий. В том случае, когда летучие соединения добавляют к одной из сред технологического процесса, летучие соединения можно добавлять в количестве 30%, 50% или вплоть до 100% или более насыщенного давления пара в представляющую интерес среду в условиях технологического процесса. В том случае, когда летучие соединения добавляют к расплавленной смеси, летучие соединения можно добавлять в количестве 30%, 50% или вплоть до 100% или более растворимости летучих соединений в расплавленной смеси в условиях технологического процесса. Для достижения в полученных в результате мультичастицах приемлемых уровней лекарственного средства в желаемой кристаллической форме для некоторых кристаллических форм можно добавлять меньшее количество летучих соединений.

Количество летучих соединений, находящихся в расплавленной смеси и/или в атмосфере технологического процесса, должно быть достаточно высоким так, чтобы по меньшей мере 70 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% и еще более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% лекарственного средства в мультичастицах находилось в желаемой кристаллической форме.

Первой стадией способа плавления-застывания является объединение лекарственного средства и носителя для получения расплавленной смеси. Используемый здесь термин «расплавленная смесь» относится к суспензии частиц по существу кристаллического лекарственного средства в носителе, достаточно нагретом для того, чтобы смесь стала достаточно текучей, чтобы ее можно было формировать в капли или распылять. Распыление расплавленной смеси можно проводить с использованием любого способа распыления, описанного ниже. В основном, смесь является расплавленной в том смысле, что она будет течь под действием одной или нескольких сил, таких как давление, сила трения или центробежная сила, такой как сила, оказываемая центробежным или центробежно-дисковым распылителем.

В основном, смесь является достаточно текучей для распыления, когда вязкость расплавленной смеси составляет примерно менее 20000 сантипуаз (cP), предпочтительно примерно менее 15000 cP и наиболее предпочтительно примерно менее 10000 cP. Зачастую смесь становится расплавленной, когда ее нагревают выше температуры плавления одного или более компонентов носителя в тех случаях, когда носитель представляет собой достаточно кристаллическую структуру, чтобы иметь сравнительно отчетливую температуру плавления; или когда компоненты носителя являются аморфными, выше температуры размягчения одного или более компонентов носителя. В таких случаях часть лекарственного средства может быть растворена в жидком носителе, а часть носителя может оставаться в твердом состоянии.

Фактически любой способ можно использовать для формирования расплавленной смеси. Один способ включает в себя нагревание носителя в резервуаре до жидкого состояния, а затем добавление лекарственного средства к расплавленному носителю. В основном носитель нагревают до температуры примерно на 10°C или более выше температуры, при которой он становится жидким. В тех случаях, когда один или более компонентов носителя является кристаллическим, температура главным образом составляет примерно на 10°C или более выше температуры плавления самой низкой точки плавления вещества носителя. В тех случаях, когда носитель содержит смесь носителей или когда необязательные эксципиенты объединены с носителем, носитель нагревают примерно до температуры на 10°C или более выше температуры плавления эксципиента с самой низкой температурой плавления или носителя в композиции. Данный процесс осуществляют таким образом, чтобы по меньшей мере часть порции оставалась жидкой до распыления.

После того, как носитель станет жидким, к жидкому носителю или «расплаву» можно добавить лекарственное средство. Хотя термин «расплав» главным образом относится именно к переходу кристаллического вещества из его кристаллического состояния в жидкое, который происходит в точке плавления, а термин «расплавленный» в основном относится к такому кристаллическому веществу в жидком состоянии, используемые здесь термины используются более широко. В случае «расплава» данный термин относится к нагреванию любого вещества или смеси веществ, достаточному для того, чтобы оно становилось жидким в том смысле, что его можно перекачивать или распылять так же, как и кристаллическое вещество в жидком состоянии. Подобно этому термин «расплавленный» относится к любому веществу или смеси веществ, находящихся в таком жидком состоянии. Альтернативно, и лекарственное средство, и твердый носитель можно добавлять в резервуар и нагревать эту смесь пока носитель не станет жидким.

После расплавления носителя и добавления лекарственного средства загрузочную смесь перемешивают для обеспечения равномерного распределения лекарственного средства в расплавленной смеси. Перемешивание в основном осуществляют с использованием механических средств, таких как миксеры с верхней загрузкой, магнитные мешалки и простые мешалки, планетарные мешалки и гомогенизаторы. Необязательно содержимое резервуара может быть выкачано из резервуара и через встроенный статический смеситель или экструдер, а затем возвращено в резервуар. Величина сдвига, используемая для перемешивания расплавленной смеси, должна быть достаточно высокой для обеспечения равномерного распределения лекарственного средства в расплавленном носителе. Поскольку желательно сохранить лекарственное средство в кристаллическом состоянии, предпочтительно, чтобы сдвиг не был настолько высоким, чтобы изменилась форма лекарственного средства, т.е. настолько, чтобы вызвать увеличение количества аморфного лекарственного средства или изменение кристаллической формы лекарственного средства. Также предпочтительно, чтобы сдвиг не был настолько высоким, чтобы уменьшился размер частиц кристаллов лекарственного средства. Расплавленную смесь можно перемешивать от нескольких минут до нескольких часов, время перемешивания зависит от вязкости расплавленной смеси и растворимости лекарственного средства и любых необязательных эксципиентов в носителе.

При получении расплавленной смеси с использованием такой баковой системы лекарственное средство может сохранять свою исходную кристаллическую форму при условии, что активность летучих соединений в расплавленной смеси является достаточно высокой, такой, чтобы летучие соединения в кристаллах лекарственного средства не были удалены при растворении в расплавленной смеси. Это можно осуществить добавлением дополнительного количества летучих соединений в расплавленную смесь, к кристаллическому лекарственному средству или к тому и другому, получая в результате высокую активность летучих соединений в расплавленной смеси. Например, если кристаллическая форма лекарственного средства представляет собой гидрат, кристаллический гидрат может быть превращен в другую кристаллическую форму, если он взаимодействует с сухим расплавленным носителем. Одним способом подтверждения, что кристаллический гидрат не перешел в другую кристаллическую форму в силу потери гидратной воды, является добавление небольшого количества воды к исходной расплавленной смеси для обеспечения достаточного количества воды для предотвращения утраты кристаллической формы гидрата.

В одном варианте осуществления расплавленная смесь находится в контакте с первой средой. Первой средой может быть воздух, азот, гелий, аргон, диоксид углерода и подобное. В таких случаях дополнительное количество летучих соединений можно добавлять к этой первой среде с получением в результате достаточно высокой активности летучих соединений в первой среде, чтобы летучие соединения в кристаллах лекарственного средства при испарении не переходили в первую среду. Добавление дополнительного количества летучих соединений к первой среде также помогает сохранять высокую активность летучих соединений в расплавленной смеси, также ограничивая исчезновение летучих соединений из кристаллов лекарственного средства.

Альтернативно в тех случаях, когда летучие соединения находятся в растворителе, отличном от воды, дополнительный растворитель добавляют к интересующей среде и/или расплавленной смеси. В тех случаях, когда группа летучих соединений представляет собой противоион, летучие соединения в газообразной фазе могут быть добавлены к среде технологического процесса. Например, в тех случаях, когда противоион представляет собой ион хлорида, интересующая среда может содержать HCl. Альтернативно ионная форма противоиона может быть добавлена в виде раствора. Например, к расплавленной смеси может быть добавлен водный раствор HCl.

В качестве отдельного примера нежелательного превращения стабильной кристаллической формы лекарственного средства в менее стабильную лекарственную форму авторы изобретения обнаружили, что в тех случаях, когда наиболее стабильный кристаллический дигидрат азитромицина контактирует с сухим расплавленным носителем и первой средо