Новые соединения в качестве модуляторов опиоидных рецепторов

Новые соединения в качестве модуляторов опиоидных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение направлено на новые модуляторы опиоидных рецепторов формулы (I). Кроме того, изобретение относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к их применению для лечения нарушений, модулируемых опиоидными рецепторами.

Предпосылки создания изобретения

Опиоидные рецепторы были идентифицированы в середине 1970 годов и их сразу классифицировали по трем подгруппам рецепторов (мю, дельта и каппа). Позже три первоначальных типа рецепторов были дополнительно подразделены на подтипы. Также известно, что семейство опиоидных рецепторов принадлежит с суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR). Что касается физиологии, достоверно установлено, что опиоидные рецепторы присутствуют во всей центральной и периферической нервной системе многих видов млекопитающих, в том числе человека, и что модуляция соответствующих рецепторов может вызывать многочисленные, хотя и разные, биологические эффекты, как желательные, так и нежелательные (D.S. Fries, "Analgesics", in Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke, and D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger'sMedicinal Chemistry and Drug Discovery, 5^th Edition, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pp. 321-441). В большей части существующих в настоящее время публикаций описано, что существует вероятность гетеродимеризации подклассов опиоидных рецепторов, но соответствующие физиологические ответы еще не установлены (Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pp. 203-238).

Идентификация биологических эффектов, вызываемых модуляторами опиоидных рецепторов, привела к разработке большого количества полезных медицинских средств. Наиболее важными из них являются модуляторы агонистов опиоидных мю-рецепторов, действующие на центральную нервную систему, которые продаются на рынке как болеутоляющие средства, ослабляющие боль (например, морфин), а также модуляторы агонистов мю-рецепторов, действующие на периферическую нервную систему, которые регулируют моторику (например, лоперамид). В настоящее время продолжаются клинические исследования по применению в медицине избирательных дельта-, мю- и каппа-модуляторов, а также соединений, обладающих способностью модулировать подтип рецепторов в целом. Такие исследования могут привести к разработке средств, имеющих другое применение, или средств, которые имеют меньше побочных эффектов, чем доступные в настоящее время средства (примеры побочных эффектов морфина включают констипацию, угнетение дыхания и привыкание). В настоящее время исследуется возможность применения селективных или смешанных опиоидных модуляторов в некоторых новых областях, связанных с желудочно-кишечным трактом (GI), например, для лечения различных диарейных синдромов, нарушений моторики (послеоперационной непроходимости кишечника, констипации) и боли во внутренних органах (послеоперационной боли, синдрома раздраженной кишки и воспалительных заболеваний кишечника) (Pierre J. M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp. 203-238).

Почти одновременно с опиоидными рецепторами были идентифицированы энкефалины как семейство эндогенных лигандов опиоидных рецепторов (D.S. Fries,"Analgesics", in Principles ofMedicinalChemistry, 4th ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke, and D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269). Schiller обнаружил, что укорочение природных пентапептидных энкефалинов до более простых дипептидов приводит к получению ряда соединений, сохраняющих опиоидную активность (Schiller, P. WO 96/06855). Однако он описывает потенциальный недостаток таких соединений, заключающийся в присущей им нестабильности (P.W. Schiller et al., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), pp. 313-316).

Позже было открыто семейство опиоидных псевдопептидов, содержащих гетероароматическое или гетероалифатическое ядро, однако данное семейство имеет другой функциональный профиль, отличный от описанного в работах Schiller (L.H. Lazarus et al., Peptides2000, 21, pp. 1663-1671).

Еще позже Wentland, et al. опубликовали работы, связанные с родственными морфину структурами, в которых описано получение карбоксамидных производных морфина и его аналогов (M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters2001, 11, pp. 1717-1721; M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters2001, 11, pp. 623-626). Wentland обнаружил, что замена фенольного фрагмента в родственных морфину структурах на первичный карбоксамид всегда приводит к получению соединений с активностью, варьирующей от равной до сниженной в 40 раз, в зависимости от опиоидного рецептора и карбоксамида. Также было обнаружено, что любое другое N-замещение в карбоксамиде значительно уменьшает целевую связывающую активность.

Соединения настоящего изобретения не были ранее раскрыты, предполагается, что они обладают преимуществами по сравнению с родственными соединениями, так как обеспечивают улучшенные фармакологические профили.

Полагают, что модуляторы опиоидных рецепторов, агонисты или антагонисты, можно использовать для лечения и профилактики различных болезненных состояний млекопитающих, например, боли и желудочно-кишечных нарушений, таких как диарейные синдромы, нарушения моторики, в том числе послеоперационная непроходимость кишечника и констипация, и боль во внутренних органах, в том числе послеоперационная боль, синдром раздраженной кишки и воспалительные заболевания кишечника.

Целью настоящего изобретения являются модуляторы опиоидных рецепторов. Другой целью изобретения являются агонисты и антагонисты опиоидных рецепторов. Целью настоящего изобретения являются лиганды опиоидных рецепторов, селективные для каждого типа мю-, дельта- и каппа-опиоидных рецепторов. Другой целью настоящего изобретения являются лиганды опиоидных рецепторов, модулирующих два или три типа опиоидных рецепторов, мю, дельта и каппа, одновременно. Целью изобретения являются некоторые растворимые соединения, которые можно использовать как промежуточные соединения при получении новых модуляторов опиоидных рецепторов. Кроме того, целью изобретения является способ лечения или улучшения состояния, опосредованного опиоидным рецептором. А также целью изобретения является полезная фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения в качестве модулятора опиоидного рецептора.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает модуляторы опиоидных рецепторов формулы (I):

Формула (I)

где:

X выбран из группы, состоящей из O; S; N(R¹⁴) и -(CR¹⁵R¹⁶)_m-,

где:

m равно целому числу от 0 до 2, и

R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и арила; при условии, что только один из R¹⁵ или R¹⁶ может означать C_1-4алкил или арил;

и общий размер основного кольца, содержащего Х, не превышает размер восьмичленного кольца;

R¹ выбран из группы, состоящей из бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, индола, фенила,

где

A-B выбран из группы, состоящей из N-C, C-N, N-N и C-C;

D-E выбран из группы, состоящей из O-C, S-C и O-N;

R²² означает заместитель, присоединенный к кольцевому азоту и выбранный из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и арила;

R²³ означает от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, арила, ариламино, гетероариламино, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, аминокислотного остатка, такого как -C(O)-NH-CH(-R⁴⁰)-C(O)-NH₂, и C_1-6алкила {где указанный алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, гидроксикарбонила, C_1-4алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, арила, (C_1-4)алкиламинокарбонила, ди(C_1-4)алкиламинокарбонила, гетероариламино, гетероарилокси, арил(C_1-4)алкокси и гетероарила};

R⁴⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алкилкарбониламино, диC_1-6алкилкарбониламино, арил(C_1-6)алкила, гетероарил(C_1-6)алкила, арила и гетероарила;

где, если R¹ означает бензимидазол, указанный бензимидазол необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, гидрокси, гидроксикарбонила и арила, при условии, что, если R¹ означает бензимидазол, r, s и p равны 0, n равно 0 или 1, L означает О, и R³, R⁴, R⁹, R¹² и R¹³ все означают водород, Ar не является (4-OH)фенилом или (4-OH-2,6-диMe)фенилом;

R² означает двухвалентный радикал -CH₂-CH₂-, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и фенилметила, или выбранный из группы двухвалентных радикалов формул

где указанные радикалы -CH₂CH₂-, b-1 и b-2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, нитро, амино, циано, трифторметила и арила;

и радикал b-3 незамещен;

каждый из R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, арила и гетероарила; при условии, что только один из R³ или R⁴ может означать C_1-6алкил, арил или гетероарил;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, арила и гетероарила; при условии, что только один из R⁵ или R⁶ может означать C_1-6алкил, арил или гетероарил;

n и r означают целые числа от 0 до 2;

L выбран из группы, состоящей из O, S, N(R²¹) и H₂,

где R²¹ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и арила;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила; при условии, что только один из R⁷ или R⁸ может означать C_1-6алкил;

s равно целому числу от 0 до 3;

R⁹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила; при условии, что только один из R¹⁰ или R¹¹ может означать C_1-6алкил;

p равно целому числу от 0 до 3;

каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, формила, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алкилкарбониламино, диC_1-6алкилкарбониламино, арил(C_1-6)алкила, гетероарил(C_1-6)алкила, арила и гетероарила, где, если R¹² и R¹³ выбраны из C_1-6алкила, R¹² и R¹³ могут быть необязательно конденсированы с Ar;

Ar выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и гетероарила, где указанный фенил замещен по меньшей мере одним и не более чем четырьмя заместителями Z, и указанный нафтил или гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями Z;

Z означает от нуля до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, нитро, циано, гидрокси, гетероарила, гетероциклила, -(CH₂)_qC(W)R¹⁷, -(CH₂)_qCOOR¹⁷, -(CH₂)_qC(W)NR¹⁷R¹⁸, -(CH₂)_qNR¹⁷R¹⁸, -(CH₂)_qNR¹⁹C(W)R¹⁷, -(CH₂)_qNR¹⁹SO₂R¹⁷, -(CH₂)_qNR¹⁹C(W)NR¹⁷R¹⁸, -S(O)_qR¹⁷, -(CH₂)_qSO₂NR¹⁷R¹⁸ и -(CH₂)_qNR¹⁹CWR¹⁷;

где q равно целому числу от 0 до 2;

W выбран из группы, состоящей из O, S и NR²⁰;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, гетероциклила (необязательно замещенного C_1-4алкилом) и C_3-8циклоалкила (где указанные C_1-6алкил и C_3-8циклоалкил необязательно замещены C_1-4алкилом, причем указанные C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил и их C_1-4алкильные заместители могут быть также необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, меркапто, C_1-4алкокси, гидроксикарбонила, C_1-4алкоксикарбонила, аминокарбонила, C_1-4алкиламинокарбонила, ди(C_1-4)алкиламинокарбонила, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4)алкиламино, фенила и гетероарила); при условии, что, если R¹⁷ означает гетероциклил и содержит атом N, точкой присоединения указанного гетероциклильного кольца является атом углерода;

каждый из R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_3-8циклоалкила (где указанные C_1-6алкил и C_3-8циклоалкил необязательно замещены C_1-4алкилом, причем указанные C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил и их C_1-4алкильные заместители могут быть также необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, меркапто, C_1-4алкокси, гидроксикарбонила, C_1-4алкоксикарбонила, аминокарбонила, C_1-4алкиламинокарбонила, ди(C_1-4)алкиламинокарбонила, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4)алкиламино, фенила и гетероарила);

если R¹⁷ и R¹⁸ означают C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, меркапто, C_1-4алкокси, амино или C_1-4алкиламино, и присутствуют в одном заместителе, то R¹⁷ и R¹⁸ вместе могут необязательно образовывать 5-8-членное кольцо;

кроме того, если R¹⁷ или R¹⁸ означают C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, C_1-4алкокси, амино или C_1-4алкиламино, то R¹⁷ и R¹⁸ необязательно могут быть конденсированы с Ar;

при условии, что, если r, s и p равны 0, n равно 0 или 1, L означает O и R³, R⁴, R⁹, R¹² и R¹³ все означают водород, и Ar означает фенил с одним Z, заместитель Z не является 4-OH;

а также их фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и соли.

Настоящее изобретение также относится к аминокислотам или их производным (рацемическим смесям или чистым энантиомерам) формулы (II):

Формула (II)

где:

каждый из M¹ и M² независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, амино, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино и -NR³⁷R³⁸;

где R³⁷ и R³⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, C_1-4алкокси, амино, C_1-4алкиламино, меркапто, C_1-4алкилмеркапто;

если R³⁷ и R³⁸ присутствуют на одном заместителе, R³⁷ и R³⁸ необязательно могут вместе образовывать 5-8-членное кольцо;

Y выбран из группы, состоящей из CH и одного или двух атомов азота, замещающих одну или две группы CH фенильного кольца;

R³⁰ и R³¹ независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкокси, необязательно замещенного гидрокси и амино, и галогена;

R³² и R³³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

k равно целому числу от 0 до 2;

R³⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила; и

R³⁵ и R³⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, -C(О)OR³⁷, -C(О)R³⁸ и фенила;

где R³⁷ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила и арил(C_1-6)алкила; и

R³⁸ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, арила и гетероарила;

а также к их производным с защищенными азотом или кислотными группами, активированным сложным эфирам, фармацевтически приемлемым энантиомерам, диастереомерам и солям.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения, модулируемого опиоидным рецептором, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение субъекту соединения формулы(I).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на лечение нарушений, модулируемых опиоидным рецептором, таких, как боль и желудочно-кишечные нарушения. Предполагается, что соединения настоящего изобретения обладают преимуществами по сравнению с родственными соединениями, так как обеспечивают улучшенные фармакологические профили. Ниже приведены более конкретные воплощения предпочтительных соединений.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где X предпочтительно означает -(CR¹⁵R¹⁶)_m-.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где m, предпочтительно, равно целому числу от 1 до 2. Более предпочтительно, m равно 1.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где, предпочтительно, каждый из R¹⁵ и R¹⁶ означает водород.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R¹, предпочтительно, означает a-1.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где A-B, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из N-C и O-N. Более предпочтительно, A-B означает N-C.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R²², предпочтительно, означает водород.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R²³, предпочтительно, означает фенил.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R², предпочтительно, выбран из группы, состоящей из -CH₂CH₂- и b-1.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R³, предпочтительно, означает водород.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R⁴, предпочтительно, означает водород.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где n, предпочтительно, равно целому числу от 0 до 1. Более предпочтительно, n равно 1.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где r, предпочтительно, равно 0.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где L предпочтительно означает O.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где s, предпочтительно, равно 0.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R⁹, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из водорода и метила.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R¹², предпочтительно, выбран из группы, состоящей из водорода и метила. Более предпочтительно, R¹² означает водород.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R¹³, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из водорода и метила. Более предпочтительно, R¹³ означает водород.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где p, предпочтительно, равно 1.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где Ar, предпочтительно, означает фенил.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где Z, предпочтительно, означает от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, C_1-6алкила и -(CH₂)_qC(W)NR¹⁷R¹⁸, при условии, что, если r, s и p равны 0, n равно 0 или 1, L означает O и R³, R⁴, R⁹, R¹² и R¹³ все означают водород, и Ar означает фенил с одним Z, то заместитель Z не является 4-OH.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где q, предпочтительно, равно 0.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где W, предпочтительно, означает O.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R¹⁷, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_1-6алкокси.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R¹⁸, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_1-6алкокси.

Воплощения настоящего изобретения включают соединения, где R¹⁷ и R¹⁸, предпочтительно, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и C_1-6алкокси, где, если R¹⁷ и R¹⁸ присутствуют на одном заместителе, R¹⁷ и R¹⁸ необязательно могут вместе образовывать 5-8-членное кольцо.

Воплощения настоящего изобретения включают новые, конкретные примеры соединений формулы (II), приведенных ниже, и соответствующих стандартных N-защищенных производных, таких как, но не ограничиваясь ими, Boc-, Fmoc- и CBZ-защищенные соединения, и соответствующих защищенных кислот или активированных сложных эфиров, таких как, но не ограничиваясь ими, метиловые, этиловые и бензиловые сложные эфиры и гидросукцинимидные активированные эфиры, которые все являются предпочтительными ключевыми промежуточными соединениями для синтеза агонистов/антагонистов опиоидных рецепторов, антагонистов интегрина и других.

Типичные соединения настоящего изобретения включают соединения формулы (Ia):

Формула (Ia)

где R¹, Z, R⁹ и R¹² выбраны из:

Другие типичные соединения настоящего изобретения включают соединения формулы (Ib):

Формула (Ib)

где R¹, Z, R⁹ и R¹² выбраны из:

Другие типичные соединения настоящего изобретения включают соединения формулы (Ic):

Формула (Ic)

где R¹, Ar, Z, R¹² и R¹³ выбраны из:

Типичные соединения настоящего изобретения включают соединения формулы (Id):

Формула (Id)

где R¹, Z, R⁹ и R¹² выбраны из:

Типичные соединения настоящего изобретения включают соединения формулы (Ie):

Формула (Ie)

Другие типичные соединения настоящего изобретения включают соединения, приведенные ниже:

Соединения настоящего изобретения могут также существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Соли соединений настоящего изобретения, предназначенные для применения в медицине, называются нетоксичными «фармацевтически приемлемыми солями» (Ref. International J. Pharm.,1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci.,1997 (Jan), 66, 1, 1). Однако для получения соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей могут применяться и другие соли. Типичные органические и неорганические кислоты включают, но, не ограничиваясь ими, хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, хлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, малоновую, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфонаминовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную кислоту. Типичные органические или неорганические основания включают, но, не ограничиваясь ими, основания, образующие основные или катионные соли, такие как соли бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина, прокаина, алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.

В объем настоящего изобретения входят пролекарства описанных в нем соединений. Обычно такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются in vivo в нужное соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин «введение» означает лечение различных описанных заболеваний соединением, специально описанным в изобретении, или соединением, которое может быть специально не описано, но которое превращается в указанное соединение in vivo после введения пациенту. Типичные методики выбора и получения подходящего пролекарства описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Если в соединениях настоящего изобретения есть хотя бы один хиральный центр, они могут существовать в виде энантиомеров. Кроме того, если в соединениях есть несколько хиральных центров, они могут существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Более того, некоторые кристаллические формы соединений могут представлять собой полиморфные модификации и, как таковые, также входят в объем изобретения. Кроме того, некоторые из указанных соединений могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты), или с обычными органическими растворителями; такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения.

Если при получении соединений с помощью способов данного изобретения образуется смесь стереоизомеров, ее можно разделить обычными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в виде рацематов; или можно получить индивидуальные энантиомеры путем энантиоспецифического синтеза или разделения. Например, соединения можно разделить на их энантиомерные компоненты стандартными методами, такими как получение диастереомерных пар образованием солей с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толил-d-винная кислота и/или (+)-ди-п-толил-l-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения можно также разделить образованием их диастереомерных эфиров или амидов, с последующим хроматографическим разделением и удалением вспомогательных хиральных групп. Альтернативно, соединения можно разделить с использованием ВЭЖХ на хиральных колонках.

При получении соединений настоящего изобретения может оказаться необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы молекул этих соединений. Для этого можно использовать обычные защитные группы, такие как описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы можно удалить на подходящей последующей стадии с помощью методов, известных специалистам в данной области.

Предполагается, что определение любого заместителя или переменного фрагмента молекулы в определенном месте молекулы не зависит от их определений в других частях молекулы. Понятно, что средний специалист в данной области может выбрать такие заместители и способы замещения для соединений настоящего изобретения, которые приводят к получению химически стабильных соединений, которые можно легко синтезировать методами, известными в данной области, а также методами, которые описаны в настоящем изобретении.

В описании настоящего изобретения используется стандартная номенклатура, в соответствии с которой концевой фрагмент обозначаемой боковой цепи ставится первым, а затем к нему присоединяется описание примыкающих групп. Например, заместитель «фенилC₁-C₆алкиламинокарбонилC₁-C₆алкил» означает группу формулы

Двухвалентные заместители, формулы или описания которых приведены в данном описании, читаются в основной структуре слева направо.

Термины, используемые в описании настоящего изобретения, являются общепринятыми терминами, известными специалистам в данной области. Однако ниже определены термины, которые могут иметь другие значения. Эти определения относятся к терминам, которые используются в данном описании, если в конкретных случаях не указано иначе, либо индивидуально, либо в составе более крупной группы.

Термин «независимо выбранный заместитель» относится к группе заместителей, в которую могут входить различные заместители. Поэтому указанное число атомов углерода (такого как C_1-8) относится независимо к числу атомов углерода в алкильном или циклоалкильном фрагменте или в алкильном фрагменте более крупного заместителя, в котором «алкил» используется в качестве префикса.

Если не указано иное, термин «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной цепи, состоящей из 1-8 атомов углерода, замещенных атомами водорода, или из атомов углерода, замещенных атомами водорода или фтора, где на каждом атоме углерода может быть 1-3 атома фтора, при условии, что общее число атомов фтора не превышает 3, а общее число атомов углерода не превышает 8; предпочтительно, 1-6 атомов углерода, замещенных атомами водорода или атомами водорода и фтора, где на каждом атоме углерода может находиться 1-3 атома фтора, при условии, что общее число атомов фтора не превышает 3, а общее число атомов углерода не превышает 6; и, наиболее предпочтительно, 1-4 атома углерода, замещенных атомами водорода или атомами водорода и фтора, где на каждом атоме углерода может находиться 1-3 атома фтора, при условии, что общее число атомов фтора не превышает 3, а общее число атомов углерода не превышает 4. Термин «алкокси» относится к группе -O-алкил, где «алкил» определен выше. Термин «гидроксиалкил» относится к радикалам, в которых алкильная цепь заканчивается гидроксирадикалом общей формулы HO-алкил, где алкил определен выше. Алкильные цепи могут содержать необязательные заместители в самой цепи или на концевом атоме углерода.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому алкильному кольцу, которое состоит из 3-8 атомов углерода, замещенных водородом, или к насыщенному или частично ненасыщенному бициклическому кольцу, которое состоит из 9 или 10 атомов углерода, замещенных водородом. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, которое состоит из пяти или шести атомов, из которых, по меньшей мере, один представляет собой атом N, O или S, и которое необязательно содержит дополнительные атомы N, O или S; к насыщенному или частично ненасыщенному бициклическому кольцу, которое состоит из девяти или десяти атомов, из которых по меньшей мере один представляет собой атом N, O или S, и которое необязательно содержит дополнительные атомы N, O или S. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил.

Термин «арил» относится к фенильной или нафтильной группе.

Термин «гетероарил» относится к ароматической моноциклической кольцевой системе, которая состоит из пяти или шести атомов, из которых по меньшей мере один представляет собой атом N, O или S, и которая необязательно содержит дополнительные атомы N, S или O; к ароматическому бициклическому кольцу, которое состоит из девяти или десяти атомов, из которых по меньшей мере один представляет собой атом N, O или S, и которое необязательно содержит дополнительные атомы N, S или O. Примеры включают, но, не ограничиваясь ими, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, индазолил, бензо[b]тиенил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил.

Если термины «арил» и «гетероарил» используются самостоятельно или как части при обозначении заместителя (например, арилокси, гетероарилокси и т.п.), указанные арил или гетероарил могут необязательно содержать от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С_1-6алкила, С_1-6алкокси и нитро; кроме того, арил или гетероарил могут быть необязательно замещены одной фенильной группой (которая необязательно может содержать от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С_1-6алкила, С_1-6алкокси и нитро), где заместители в арильной или гетероарильной группе никаким иным образом не указываются.

Если термины «алкил», «арил» или «гетероарил» или любой из их префиксов встречаются в названии заместителя (например, гетероарил(C_1-6)алкил), их следует интерпретировать, учитывая ограничения, описанные выше для терминов «алкил», «арил» и «гетероарил». Указанное число атомов углерода (например, C_1-6) независимо относится к числу атомов углерода в алкильной или циклоалкильной группе, или в алкильном фрагменте более крупного заместителя, в котором «алкил» используется в качестве префикса.

Термин «галоген» включает йод, бром, хлор и фтор.

Термин «субъект» в настоящем изобретении относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который служит объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «терапевтически эффективное количество» в настоящем описании означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе животного или человека, который хочет получить исследователь, ветеринар, доктор или другой клиницист; указанный эффект включает улучшение симптомов заболевания или нарушения, подлежащего лечению.

В данном описании термин «композиция» включает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, полученный косвенно или непосредственно комбинированием конкретных ингредиентов в определенных количествах.

Новые соединения настоящего изобретения можно использовать как модуляторы опиоидных рецепторов. В частности, некоторые соединения являются агонистами опиоидных рецепторов, которые можно использовать для лечения или улучшения таких состояний, как боль или желудочно-кишечные нарушения. Примеры боли, входящие в объем настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь ими, боль, опосредованную центральной нервной системой, боль, опосредованную периферической нервной системой, боль, связанную с повреждениями структурных или мягких тканей, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием, невропатическую боль и острую боль, например, вызванную острым повреждением, травмой или хирургическим вмешательством, и хроническую боль, например, вызванную невропатическими болями, диабетической периферийной невропатией, пост-герпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, постинсультными болевыми синдромами, кластерными головными болями или головными болями, которые вызваны мигренью. Примеры желудочно-кишечных нарушений, входящие в объем данного изобретения, включают, но не ограничиваясь ими, диарейные синдромы, нарушения моторики, такие как послеоперационная кишечная непроходимость и констипация, а также висцеральную боль. Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения являются агонистами опиоидных рецепторов, которые можно использовать для лечения или улучшения таких состояний, как боль и желудочно-кишечные нарушения.

В настоящем изобретении также описаны фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений настоящего изобретения, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции предпочтительно используются в виде единичных дозированных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для самоинъекций или суппозитории; их можно вводить перорально, парентерально, интраназально, подъязычно, ректально, а также путем ингаляции или вдувания. Альтернативно, композицию можно использовать в форме, предназначенной для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимую соль активного соединения, например деканоат, можно использовать для получения депо препарата для внутримышечных инъекций. Твердые композиции, например таблетки, получают, смешивая основной активный компонент с фармацевтическим носителем, например, обычными ингр