Производные пиразола

Производные пиразола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретние относится к производным пиразола, обладающим активностью, ингибирующей агрегации тромбоцитов.

Тромбоциты играют важную роль в остановке кровотечения, вызванного повреждением кровеносного сосуда, посредством коагуляции с образованием тромбов. С другой стороны, известно, что когда васкулярный эндотелий поврежден или кровеносный сосуд сужен, как в случае артериосклероза, тромбоциты агрегируют и запускают образование тромба или эмбола, вызывающего ишемические заболевания, такие как инфаркт миокарда, стенокардия, ишемическое цереброваскулярное нарушение и периферическое васкулярное заболевание. Поэтому ингибиторы агрегации тромбоцитов вводят для профилактики и лечения таких ишемических заболеваний. Аспирин является одним таким ингибитором агрегации тромбоцитов, который использовали в течение продолжительного времени, и действия аспирина были продемонстрированы АРТ (Antiplatelet Trialist' Collaboration), в котором результаты клинических испытаний, полученных при введении аспирина 100000 пациентам, подвергали метаанализу (BMJ, vol. 308, pages 81-106, 1994). Однако известно, что аспирин вызывает побочные действия, такие как кровотечение в желудочно-кишечном тракте или подобных органах, а именно так называемую «вызванную аспирином язву», и такое побочное действие является доза-зависимым и имеет место при частоте заболевания приблизительно 1 случай на 100 пациентов (BMJ, vol. 321, pages 1183-1187, 2000).

Известно, что ингибирующее действие аспирина на агрегацию тромбоцитов основано на активности его ингибировать действие циклооксигеназы. Циклооксигеназа включает в себя циклооксигеназу-1 (СОХ-1) и циклооксигеназу-2 (СОХ-2), и аспирин специфически ингибирует СОХ-1 при низкой дозе, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. Ингибирование СОХ-1 вызывает также индуцированную аспирином язву (Neurology, vol. 57, Suppl. 2, pages S5-S7, 2001 and Drugs Today, vol. 35, pages 251-265, 1999). Помимо этого, известно, что нестероидные противовоспалительные лекарственные средства проявляют противовоспалительное действие посредством селективного ингибирования СОХ-2.

Как описано выше, хотя аспирин является применимым в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов, он вызывает побочное действие в виде желудочно-кишечной дисфункции, приписываемой СОХ-1-ингибирующему действию, которое является механизмом действия ингибирования агрегации тромбоцитов, и имеется существенная потребность в новых ингибиторах агрегации тромбоцитов, не проявляющих активность в ингибировании СОХ-1.

Между тем в качестве производных пиразола, обладающих антитромботической активностью, были известны соединение (А) (патент Японии № 2586713 и Chem. Pharm. Bull., vol. 45, pages 987-995, 1997) и соединение (В) (BMJ, vol. 321, pages 1183-1187, 2000).

Соединение (А), однако, обнаруживает величину IC₅₀ 5,3х10^-6 М против индуцированной коллагеназой агрегации тромбоцитов и даже более сильную ингибирующую активность обнаруживает против СОХ-2 (IC₅₀ 2,4 х 10^-7 М). Ситуация является сходной со случаем соединения (В). Активность по ингибированию агрегации тромбоцитов соединения (В) не является такой сильной, как его ингибирующая активность против СОХ-2. Как описано выше, ингибирование СОХ-2 может привести к противовоспалительному действию, а ингибирование СОХ-2 не обязательно является благоприятным для соединения в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов. С точки зрения ситуации, описываемой выше, целью настоящего изобретения является предоставление сильного ингибитора против агрегации тромбоцитов, который, однако, не ингибирует ни один из СОХ-1 и СОХ-2.

Авторы настоящего изобретения провели экстенсивное исследование по поиску такого ингибитора агрегации тромбоцитов и обнаружили, что производные пиразола, представленные следующими формулами (I) и (II), проявляют сильную активность в ингибировании агрегации тромбоцитов без ингибирования СОХ-1 или СОХ-2, и тем самым завершили изобретение.

В соответствии с этим, настоящее изобретение предлагает соединение, представленное формулой (I), соль этого соединения или сольват соединения или соли:

(где Ar₁ представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую 1-3 заместителя; Ar₂ представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь 1-3 заместителя, или фенильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя; R1 представляет собой группу, представленную формулой (1):

(где циклическая структура А представляет собой 4-7-членное кольцо, которое может иметь помимо атома азота в формуле (1) один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы; Х представляет собой карбонильную группу, тиокарбонильную группу или метиленовую группу, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкильными группами; R3 представляет собой 1-4 группы на циклической структуре А, причем R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, сульфогруппы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкильной группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, аминогруппы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, карбамоильной группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, низшей ацильной группы, аминосульфонильной группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, оксогруппы, гидроксииминокарбонильной группы, низшей алкоксииминокарбонильной группы, аралкильной группы, которая может иметь 1-3 заместителя, 4-7-членной алициклической гетероциклической группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, фенильной группы, которая может иметь 1-3 заместителя, 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, которая может иметь 1-3 заместителя, замещенной или незамещенной 3-6-членной спироалициклической алкильной группы и замещенной или незамещенной 4-6-членной спироалициклической гетероциклической группы), R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, аминогруппу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, карбамоильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, или ацильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя).

Настоящее изобретение предлагает также соединение, представленное формулой (II), соль этого соединения или сольват соединения или соли:

(где циклическая структура В представляет собой 5-7-членное кольцо, которое может иметь один гетероатом или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, причем гетероатом(ы) выбран из атома азота, атома кислорода и атома серы, циклическая структура Ar₃ представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, который может иметь 1-3 заместителя, или бензольное кольцо, которое может иметь 1-3 заместителя; Ar₄ представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь 1-3 заместителя, или фенильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя; R4 представляет собой группу, представленную формулой (2):

(где циклическая структура С представляет собой 4-7-членное кольцо, которое может иметь помимо атома азота в формуле (2) один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы; Y представляет собой карбонильную группу, тиокарбонильную группу или метиленовую группу, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкильными группами; R7 представляет собой 1-4 группы на циклической структуре C, причем R7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, сульфогруппы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкильной группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, аминогруппы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, карбамоильной группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, низшей ацильной группы, аминосульфонильной группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, оксогруппы, гидроксииминокарбонильной группы, низшей алкоксииминокарбонильной группы, аралкильной группы, которая может иметь 1-3 заместителя, 4-7-членной алициклической гетероциклической группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, фенильной группы, которая может иметь 1-3 заместителя, 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, которая может иметь 1-3 заместителя, замещенной или незамещенной 3-6-членной спироалициклической алкильной группы и замещенной или незамещенной 4-6-членной спироалициклической гетероциклической группы); каждая из R5 и R6 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, низшей алкильной группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, или оксогруппы).

Настоящее изобретение предлагает также лекарственное средство, содержащее соединение, представленное формулой (I) или (II), соль этого соединения или сольват соединения или соли.

Настоящее изобретение предлагает также профилактический и/или терапевтически агент для ишемического заболевания, содержащий соединение, представленное формулой (I) или (II), соль этого соединения или сольват соединения или соли.

Настоящее изобретение предлагает также лекарственную композицию, содержащую соединение, представленное формулой (I) или (II), соль этого соединения или сольват соединения или соли, и его фамакологически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение предлагает также использование соединения, представленного формулой (I) или (II), соли этого соединения или сольвата соединения или соли при получении лекарственного средства.

Настоящее изобретение предлагает также способ лечения ишемического заболевания, отличающийся введением эффективного количества соединения, представленного формулой (I) или (II), соли этого соединения или сольвата соединения или соли.

Соединения формулы (I) и (II) настоящего изобретения, соли этого соединения и сольваты соединения или солей сильно ингибируют агрегацию тромбоцитов и в соответствии с этим ингибируют также тромбогенез без ингибирования СОХ-1 и СОХ-2. Поэтому они являются применимыми в качестве профилактических и/или терапевтических агентов для ишемических заболеваний, вызванных тромбом или эмболой, таких как инфаркт миокарда, стенокардия (хроническая, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия и тому подобное), ишемическое цереброваскулярное нарушение (преходящее нарушение мозгового кровообращения (TIA), церебральный инфаркт и тому подобное), периферическое васкулярное заболевание, эмболия после замены сосуда искусственным сосудом, тромботическая эмболия после вмешательства в коронарную артерию (обходное шунтирование коронарной артерии (CAGB), чрескожная внутрипросветная коронарная ангиопластика (РТСА), установка стента и тому подобное), диабетическая ретинопатия и нефропатия и эмболия после замены сердечного клапана искусственным, и являются также применимыми в качестве профилактических и/или терапевтических агентов для тромба и эмболии, связанных с операцией на сосудах, искусственным кровообращением и тому подобное.

Предпочтительный способ осуществления изобретения

Далее будут описаны заместители и циклические структуры соединений, представленных формулой (I) и (II).

Ароматическая гетероциклическая группа, представленная Ar₁ или Ar₄, является 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, и конкретные примеры ее включают в себя пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил.

Примеры заместителя ароматической гетероциклической группы Ar₁ или Ar₄ включают в себя низшую алкильную группу, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, низшую алкоксигруппу, аралкилоксигруппу, низшую тиоалкоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, аминогруппу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, карбамоильную группу, которая может быть замещенной 1 или 2 низшими алкильными группами, аминосульфонильную группу, которая может быть замещенной 1 или 2 низшими алкильными группами, и 4-7-членную алициклическую гетероциклическую группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя. Эти заместители будут описаны ниже.

Среди вышеуказанных заместителей ароматической гетероциклической группы Ar₁ или Ar₄ низшая алкильная группа относится к неразветвленной, разветвленной или циклической С1-С6-алкильной группе, примеры ее включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил и циклопентилметил.

Примеры атома галогена включает в себя фтор, хлор и бром.

Низшая алкоксигруппа относится к алкоксигруппе, которая имеет неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С6-алкильную группу, примеры ее включает в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и циклопентилокси.

Аралкильная группа аралкилоксигруппы относится к группе, образованной вышеуказанной низшей алкильной группой и С6-С20-арильной группой, примеры аралкилоксигруппы включают в себя бензилокси и фенетилоксигруппу.

Низшая тиоалкоксигруппа относится к тиоалкоксигруппе, имеющей неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С6-алкильную группу, примеры ее включает в себя метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио и циклопентилтио.

Низшая алкоксикарбонильная группа относится к алкоксикарбонильной группе, имеющей неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С6-алкильную группу, примеры ее включают в себя метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, от н- до трет-бутоксикарбонила, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и циклопентилметилоксикарбонил.

Низшая алкилсульфонильная группа относится к алкилсульфонильной группе, имеющей неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С6-алкильную группу, примеры ее включают в себя метансульфонил, этансульфонил и трифторметансульфонил.

Аминогруппа, которая может иметь 1 или 2 заместителя, относится к незамещенной аминогруппе, аминогруппе, замещенной 1 или 2 описанными выше низшими алкильными группами, низшей алканоиламиногруппе, низшей алкоксикарбониламиногруппе или уреидогруппе, которая может быть замещенной 1 или 2 описанными выше низшими алкильными группами. Примеры аминогруппы, замещенной 1 или 2 описанными выше низшими алкильными группами, включают в себя метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, циклопропиламино, бутиламино, изобутиламино, циклопентилметиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-метил-N-этиламино, N-этил-N-пропиламино и N-метил-N-циклопентилметиламино. Низшая алканоиламиногруппа относится к аминогруппе, замещенной неразветвленной или разветвленной С2-С6-алканоильной группой, примеры ее включают в себя ацетиламино и пропиониламино. Низшая алкоксикарбониламиногруппа относится к аминогруппе, замещенной неразветвленной или разветвленной С2-С6-низшей алкоксикарбонильной группой, примеры ее включают в себя метоксикарбониламино и этоксикарбониламино. Примеры уреидогруппы, которая может быть замещенной 1 или 2 описанными выше низшими алкильными группами, включают в себя аминокарбониламино, N1-метиламинокарбониламино, N1-этиламинокарбониламино, N3-метиламинокарбониламино, N1,N1-диметиламинокарбониламино, N1,N3-диметиламинокарбониламино и N1-метил-N3-этиламинокарбониламино.

Карбамоильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкильными группами, относится к незамещенной карбамоильной группе или карбамоильной группе, замещенной 1 или 2 описанными выше низшими алкильными группами, примеры ее включают в себя метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил и метилэтилкарбамоил.

Аминосульфонильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкильными группами, относится к незамещенной аминосульфонильной группе или аминосульфонильной группе, замещенной 1 или 2 описанными выше низшими алкильными группами, примеры ее включают в себя метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, от н- до трет-бутиламиносульфонил, циклопропиламиносульфонил, циклобутиламиносульфонил, циклопентиламиносульфонил, циклогексиламиносульфонил, циклопентилметиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и диэтиламиносульфонил.

Примеры 4-7-членной алициклической гетероциклической группы, группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, включают в себя азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гомопиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил. Примеры алициклической гетероциклической группы, замещенной 1 или 2 группами, включают в себя 3-аминоазетидин-1-ил, 3-метиламиноазетидин-1-ил, 3-диметиламиноазетидин-1-ил, 2-карбамоилазетидин-1-ил, 2-метилкарбамоилазетидин-1-ил, 2-диметилкарбамоилазетидин-1-ил, 3-карбамоилазетидин-1-ил, 3-метилкарбамоилазетидин-1-ил, 2-диметилкарбамоилазетидин-1-ил, 3-гидроксипирролидино, 3-метоксиметилпирролидино, 2-карбамоилпирролидино, 2-метилкарбамоилпирролидино, 2-диметилкарбамоилпирролидино, 3-карбамоилпирролидино, 3-метилкарбамоилпирролидино, 3-диметилкарбамоилпирролидино, 3-аминопиперидино, 4-аминопиперидино, 3-метиламинопиперидино, 4-метиламинопиперидино, 3-диметиламинопиперидино, 4-диметиламинопиперидино, 2-метилпиперидино, 3-метилпиперидино, 4-метилпиперидино, 2,2-диметилпиперидино, 3,3-диметилпиперидино, 4,4-диметилпиперидино, 2-карбамоилпиперидино, 3-карбамоилпиперидино, 4-карбамоилпиперидино, 2-метилкарбамоилпиперидино, 3-метилкарбамоилпиперидино, 4-метилкарбамоилпиперидино, 2-диметилкарбамоилпиперидино, 3-диметилкарбамоилпиперидино, 4-диметилкарбамоилпиперидино, 4-метилпиперазино, 4-циклопропилпиперазино, 4-карбамоилпиперазино, 2,2-диметилморфолино и 3,3-диметилморфолино.

Заместитель на ароматической гетероциклической группе Ar₁ предпочтительно присутствует в пара-положении относительно кольца пиразола.

Примеры заместителей фенильной группы, которая представлена Ar₄ и которая может иметь 1-3 заместителя, включают в себя заместители, перечисленные выше в отношении ароматической гетероциклической группы Ar₄. 5- или 6-членная ароматическая гетроциклическая группа, представленная Ar₄, включают в себя также незамещенные соединения.

Ароматическая гетероциклическая группа Ar₂ представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу или фенильную группу, причем эти группы могут иметь 1-3 заместителя. Примеры ароматической гетероциклической группы включают в себя пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил.

Ароматическое гетероциклическое кольцо Ar₃ представляет собой 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо или бензольное кольцо, причем кольца имеют 1-3 заместителя. Примеры ароматического гетероциклического кольца включают в себя кольцо пиридина, кольцо пиридазина, кольцо пиримидина, кольцо пиразина, кольцо фурана, кольцо тиофена, кольцо пиррола, кольцо имидазола, кольцо триазола, кольцо оксазола, кольцо изоксазола, кольцо тиазола и кольцо пиразола.

Примеры заместителя ароматической гетероциклической группы Ar₂ или ароматической гетероциклической группы Ar₃ включают в себя заместители, перечисленные выше в отношении Ar₁ и Ar₄.

Когда ароматическая гетероциклическая группа Ar₁ имеет заместитель в пара-положении относительно кольца пиразола, предпочтительно Ar₂, который является ароматической гетероциклической группой или фенильной группой, является незамещенным или имеет заместитель в мета-положении относительно кольца пиразола.

Каждая из циклических структур А и С представляет собой 4-7-членное кольцо, которое может иметь в качестве его структурного атома и кроме атома азота, показанного в формулах (1) и (2), один «гетероатом», выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, причем «гетероатом» может быть атомом азота или другим атомом. Примеры 4-7-членного кольца включают в себя насыщенные гетероциклические кольца, такие как кольцо азетидина, кольцо пирролидина, кольцо имидазолидина, кольцо пиразолина, кольцо пиперидина, кольцо пиперазина, кольцо морфолина, кольцо тиоморфолина, кольцо гексагидропиридазина, кольцо гексагидропиримидина, кольцо гомопиперазина и кольцо азепана; и ненасыщенные гетероциклические кольца, такие как кольцо пиррола, кольцо дигидропиррола, кольцо имидазола, кольцо дигидроимидазола, кольцо пиразола, кольцо дигидропиридина, кольцо дигидропиримидина и кольцо дигидропиридазина.

Циклическая структура В представляет собой 5-7-членное кольцо, которое может иметь один гетероатом или два гетероатома, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, причем гетероатом(ы) выбран из атома азота, атома кислорода и атома серы. Например, когда циклическая структура В является конденсированной с Ar₃ и кольцом пиразола, она может быть образована кольцом 1,4-дигидроиндено[1,2-c]пиразола, кольцом 1,4-дигидро-4-оксоиндено[1,2-c]пиразола, кольцом 4,5-дигидро-1Н-бензо[b]индазола, кольцом 1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразола или сходными кольцами.

Заместители R2, R3, R5, R6 и R7 будут описаны ниже.

Примеры атома галогена включает в себя фтор, хлор и бром.

Низшая алкоксигруппа относится к алкоксигруппе, имеющей неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С6-алкильную группу, примеры ее включает в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, от н- до трет-бутокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклопентилметилокси.

Низшая алкоксикарбонильная группа относится к алкоксикарбонильной группе, имеющей неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С6-алкильную группу, примеры ее включает в себя метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, от н- до трет-бутоксикарбонила, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и циклопентилметилоксикарбонил.

Низшая алкилсульфонильная группа относится к сульфонильной группе, имеющей неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С6-алкильную группу, примеры ее включает в себя метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, от н- до трет-бутилсульфонила, циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил, циклопентилсульфонил, циклогексилсульфонил и циклопентилметилсульфонил.

Низшая алкильная группа, которая может иметь 1 или 2 заместителя, относится к неразветвленной, разветвленной или циклической С1-С6-алкильной группе, которая может иметь один заместитель или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, причем заместитель(и) выбран из группы, состоящей из гидроксильной группы; атома галогена; карбоксильной группы; сульфогруппы; неразветвленной, разветвленной или циклической С1-С3-алкоксигруппы; алкоксикарбонильной группы, имеющей неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С3-алкильную группу; аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя неразветвленными, разветвленными или циклическими С1-С3-алкильными группами; карбамоильной группы, которая может быть замещена одной или двумя неразветвленными, разветвленными или циклическими С1-С3-алкильными группами; и уреидогруппы, которая может быть замещена одной или двумя неразветвленными, разветвленными или циклическими С1-С3-алкильными группами.

Конкретные примеры включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, от н- до трет-бутила, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопентилметил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, 2-фторпропил, 2-фторциклопропил, 2-хлорэтил, 3-хлорпропил, 2-хлорпропил, трифторметил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил, 2-карбоксипропил, сульфометил, 2-сульфоэтил, 1-сульфоэтил, 3-сульфопропил, 2-сульфопропил, метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 2-пропоксикарбонилэтил, аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-аминопропил, метиламинометил, 2-(метиламино)этил, 1-(метиламино)этил, 3-(метиламино)пропил, 2-(метиламино)пропил, диметиламинометил, 2-(диметиламино)этил, 1-(диметиламино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(диметиламино)пропил, 2-(метилэтиламино)этил, 1-(метилэтиламино)этил, карбамоилметил, метилкарбамоилметил, этилкарбамоилметил, диметилкарбамоилметил, метилэтилкарбамоилметил, карбамоилэтил, метилкарбамоилэтил, этилкарбамоилэтил, диметилкарбамоилэтил, метилэтилкарбамоилэтил, карбамоилпропил, 2-карбамоилциклопропил, уреидометил, N3-метилуреидометил, N3-этилуреидометил, N3,N3-диметилуреидометил, N3-метил-N3-этилуреидометил, 2-(уреидо)этил, 2-(N3-метилуреидо)этил, 2-(N3-этилуреидо)этил, 2-(N3,N3-диметилуреидо)этил, 2-(N3-метил-N3-этилуреидо)этил, 3-(уреидо)пропил, 2-(уреидо)циклопропил, N1-метилуреидометил, N1-этилуреидометил, N1,N1-диметилуреидометил, N1-метил-N1-этилуреидометил, 2-(уреидо)этил, 2-(N1-метилуреидо)этил, 2-(N1-этилуреидо)этил, 2-(N1,N3-диметилуреидо)этил, 2-(N1-метил-N1-этилуреидо)этил, N1,N3-диметилуреидометил, N1-метил-N3-этилуреидометил, 2-(N3-метил-N1-этил)уреидоэтил, 2-(N1,N3-диэтилуреидо)этил, 1-карбамоил-2-гидроксиэтил и 1,2-дикарбамоилэтил.

Аминогруппа, которая может иметь 1 или 2 заместителя, относится к аминогруппе, которая может быть замещенной одной или двумя неразветвленными, разветвленными или циклическими С1-С6-алкильными группами, и примеры ее включает в себя незамещенную амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, от н- до трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, циклопропилметиламино, циклопентилметиламино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, метилциклопропиламино, метилциклопропилметиламино и метил-трет-бутоксикарбониламино.

Карбамоильная группа, которая может иметь 1 или 2 заместителя, относится к карбамоильной группе, которая может быть замещена одной или двумя неразветвленными, разветвленными или циклическими С1-С6-алкильными группами, и примеры ее включает в себя незамещенный карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, от н- до трет-бутилкарбамоила, пентилкарбамоил, гексилкарбамоил, циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, циклопропилметилкарбамоил, циклопентилметилкарбамоил, диметилкарбамоил, метилэтилкарбамоил, диэтилкарбамоил, метилпропилкарбамоил, метилизопропилкарбамоил, метилциклопропилкарбамоил и метилциклопропилметилкарбамоил.

Низший ацил относится к ацильной группе, имеющей неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С6-алкильную группу, и примеры его включает в себя формил, ацетил, пропионил, н- и изобутирил, пивалоил, циклопропилкарбонил, циклобутирилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклопропилметилкарбонил, циклобутилметилкарбонил и циклопентилметилкарбонил.

Аминосульфонильная группа, которая может иметь 1 или 2 заместителя, относится к аминосульфонильной группе, которая может быть замещена одним или двумя С1-С3-алкильными группами, и примеры ее включают в себя незамещенный аминосульфонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, циклопропиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, метилэтиламиносульфонил, метилпропиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и диэтиламиносульфонил.

Низшая алкоксииминокарбонильная группа относится к иминокарбонильной группе, замещенной алкоксигруппой, имеющей неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С6-алкильную группу, и примеры ее включают в себя метоксииминокарбонил, этоксииминокарбонил, пропоксииминокарбонил, изопропоксииминокарбонил, от н- до трет-бутоксииминокарбонила, циклобутилоксииминокарбонил, циклопентилоксииминокарбонил, циклогексилоксииминокарбонил и циклопентилметилоксииминокарбонил.

Аралкильная группа, которая может иметь 1-3 заместителя, относится к аралкильной группе, которая образована неразветвленной, разветвленной или циклической С1-С6-алкильной группой и С6-С20-арильной группой и которая может иметь 1-3 заместителя. Примеры ее включают в себя бензил и фенетил.

Примеры заместителей аралкильной группы включают в себя гидроксил, карбоксил, сульфо, циано и нитро. Примеры заместителей, относящихся к «фенильной группе, которая может иметь 1-3 заместителя», также включают в себя эти группы.

Примеры 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, которая может иметь 1-3 заместителя, включают в себя пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил.

Примеры заместителей включают в себя заместители, перечисленные выше в отношении Ar₁ и Ar₄.

Примеры 4-7-членной алициклической гетероциклической группы, которая может иметь 1 или 2 заместителя, включают в себя азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гомопиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил.

Алициклическая гетероциклическая группа может быть замещенной, и примеры заместителей включают в себя гидроксильную группу, оксогруппу, карбоксильную группу, сульфогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, вышеописанный атом галогена, вышеописанную низшую алкоксигруппу, алкилсульфонильную группу, вышеописанную низшую алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, вышеописанную аминогруппу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, вышеописанную карбамоильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, вышеописанную низшую ацильную группу и вышеописанную аминосульфонильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя.

Примеры замещенной или незамещенной 3-6-членной спироалициклической алкильной группы включают в себя циклопропанспиро, циклобутанспиро, циклопентанспиро и циклогексанспиро.

Спироалициклическая алкильная группа может быть замещенной, и примеры ее заместителей включают в себя гидроксильную группу, оксогруппу, вышеописанную низшую алкоксигруппу, вышеописанную низшую алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, вышеописанную аминогруппу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, вышеописанную карбамоильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, вышеописанную низшую ацильную группу и вышеописанную аминосульфонильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя.

Замещенная или незамещенная 4-6-членная спироалициклическая гетероциклическая группа относится к спирогетероциклической группе, которая может иметь одну двойную связь, и примеры ее включают азетидинспиро, пирролидинспиро, пиперидинспиро, пиперазинспиро, пиразолидинспиро, имидазолидинспиро, морфолинспиро и тиоморфолинспиро.

Примеры заместителя спироалициклической гетероциклической группы включают в себя гидроксильную группу, оксогруппу, карбоксильную группу, вышеописанную низшую алкоксигруппу, вышеописанную низшую алкильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, вышеописанную аминогруппу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, вышеописанную карбамоильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, вышеописанную ацильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя, и вышеописанную аминосульфонильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя.

Соединения (I) и (II) настоящего изобретения будут описаны далее более подробно.

Ar₁ в формуле (I) предпочтительно представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая имеет 1-3 заместителя, более предпочтительно пиридильную группу, имеющую 1-3 заместителя, пиридазинильную группу, имеющую 1-3 заместителя, или пиразинильную группу, имеющую 1-3 заместителя, еще более предпочтительно пиридильную группу, имеющую 1-3 заместителя, или пиридазинильную группу, имеющую 1-3 заместителя.

Ar₄ в формуле (I) представляет собой предпочтительно 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь 1-3 заместителя, или фенильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, более предпочтительно пиридильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, пиридазинильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, пиразинильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, или фенильную группу, имеющую 1-3 заместителя.

Как указано выше, ароматическая гетероциклическая группа, представленная Ar₁ или Ar₄, имеет от одного до трех заместителей. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя С_1-6 алкильную группу, атом галогена, С_1-6 алкоксигруппу, С_1-6 алкиламиногруппу и ди(С_1-6 алкил)аминогруппу.

Ar₂ в формуле (I) представляет собой предпочтительно пиридильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, пиридазинильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, пиразинильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, пирролильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, или фенильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя.

Ar₃ в формуле (II) представляет собой предпочтительно 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может иметь 1-3 заместителя, или бензольное кольцо, которое может иметь 1-3 заместителя. Кроме того, Ar₃ представляет собой предпочтительно пиридиновое кольцо, которое может иметь 1-3 заместителя, или бензольное кольцо, которое может иметь 1-3 заместителя.

Каждый Ar₁ в формуле (I) и Ar₄ в формуле (II) представляет собой предпочтительно 3-пиридил, 6-метокси-3-пиридил, 6-метил-3-пиридил, 6-этил-3-пиридил, 6-хлор-3-пиридил, 6-этокси-3-пиридил, 6-изопропилокси-3-пиридил, 6-метиламино-3-пиридил, 6-циклопропиламино-3-пиридил, 5-метокси-2-пиридил, 6-метокси-3-пиридазинил, 6-метил-3-пиридазинил, 5-метокси-2-пиримидинил, 5-метил-2-пиримидинил, 2-метокси-5-пиримидинил, 2-метил-5-пиримидинил, 5-метокси-2-пиразинил или 5-метокси-2-пиразинил. Среди них 6-метокси-3-пиридил, 6-метил-3-пиридил, 5-метокси-2-пиридил, 6-метокси-3-пиридазинил, 6-метил-3-пиридазинил, 5-метокси-2-пиримидинил, 5-метил-2-пиримидинил, 5-метокси-2-пиразинил, 5-метил-2-пиразинил являются более предпочтительными. Из них еще более предпочтительными являются 6-метокси-3-пиридил, 6-метил-3-пиридил, 5-метокси-2-пиридил, 6-метокси-3-пиридазинил.

Ar₂ представляет собой предпочтительно фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 3-гидроксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 4-трифторметилфенил, 4-бензилоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 6-метокси-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 6-метокси-3-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 6-метокси-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 3-метокси-2-пиридил, 3-метил-2-пиридил, 3-фтор-2-пиридил, 4-фтор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 6-фтор-2-пиридил, 4-метил-2-пиридил, 4-этил-2-пиридил, 4-метокси-2-пиридил, 4-этокси-2-пиридил, 4-циано-2-пиридил, 4-карбамоил-2-пиридил, 4-пирролидинил-2-пиридил, 4-метилтио-2-пиридил, 4-метансульфонил-2-пиридил, 4-карбокси-2-пиридил, 6-метокси-3-пиридазинил, 6-метил-3-пиридазинил, 5-метокси-2-пиримидинил, 5-метил-2-пиримидинил, 5-метокси-2-пиразинил, 5-метил-2-пиразинил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, 1-этилпиррол-2-ил или 1-этилпиррол-3-ил. Среди них более предпочтительными являются фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 3-гидроксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 2-пири