Производные бензамида или фармацевтически приемлемые соли указанного производного, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Производные бензамида или фармацевтически приемлемые соли указанного производного, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным бензамида или их солям, полезным в качестве лекарственных средств, особенно, в качестве ингибитора активации VR1 (ваниллоидного рецептора 1) рецептора капсаицина и лекарственных препаратов.

Капсаицин, являющийся основным компонентом перца чили, представляет собой раздражающее вещество и вызывает боль путем активации VR1 рецептора капсаицина, присутствующего в первичных афферентных сенсорных нервах (в основном, С-волокнах). VR1 был клонирован [Nature 389: 816-824 (1997)] и обнаружено, что указанный рецептор представляет собой неселективный катионный канал с высокой Са²⁺ проницаемостью.

VR1 активируется не только посредством капсаицина, но также тепловым воздействием или кислотной (протонной) стимуляцией. Кроме того, также обнаружено, что связанные с воспалением вещества, такие как АТФ и брадикинин, действуют на метаботропный рецептор и регулируют активность VR1 через активацию фосфолипазы С (PLC)/активацию протеинкиназы С (РКС). Более того, известно, что у мышей с дефицитом VR1 не только обусловленная капсаицином болевая реакция исчезает, но также снижается гипералгезия при воспалении [Nature 405: 183-187 (2000)]. На основании этих фактов можно сделать вывод, что VR1 принимает участие в болевом ощущении при различных клинических состояниях.

Капсаицин вызывает боль путем активации VR1, но, как известно, и, наоборот, обладает анальгезирующим действием за счет десенсибилизации афферентных нервов в результате непрерывной активации и, таким образом, ингибирования последующей активации. На самом деле, капсаициновый крем используют для лечения невропатических болей, таких как постгерпетическая невралгия или боль при диабетической невропатии, и воспалительных болей, таких как ревматическая суставная боль. Кроме того, считается, что причина, по которой дисфункция мочевого пузыря, наблюдаемая у пациентов, таких как с повреждением спинного мозга и тому подобного, ослабляется при инъекции капсаицина или аналогичного вещества, регинифератоксина (RTX), в мочевой пузырь, основана на десенсибилизации афферентных нервов как в случае анальгезирующего действия.

Не только десенсибилизация, индуцируемая агонистом VR1, но также антагонист VR1 обладает анальгезирующим действием. Установлено, что капсазепин, давно известный в качестве антагониста VR1, эффективен против невропатических болей и воспалительных болей на моделях животных [J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 56-62 (2003)]. Эндогенный лиганд VR1 не установлен, но сообщается о множестве перспективных соединений. Считается, что антагонист проявляет анальгезирующее действие благодаря ингибированию действия VR1 конкурентно с этими веществами. Таким образом, следует ожидать, что ингибирование активации VR1 не только приведет к анальгезирующему действию, но также обеспечит профилактику или терапию симптомов и болезней, имеющих отношение к активации VR1.

Кроме того, предполагается, что соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении активации VR1, будет полезно при различных болях, включая невропатические боли и воспалительные боли, головных болях, таких как мигрень и гистаминовая головная боль, при зуде, заболеваниях мочевого пузыря, включающих гиперактивный мочевой пузырь и интерстициальный цистит.

Недавно было успешно проведено исследование на соединениях, обладающих ингибирующей активностью в отношении активации VR1. Например, в описании международной публикации № 02/08221 (патентный документ 1) указано, что пиперазиновые производные, представленные общей формулой:

где G, Q, T и W являются одинаковыми или различными и каждый означает N, CH или CR₅, A отсутствует или означает O, S или тому подобное, каждый из R₃ и R₄ независимо означает атом водорода, атом галогена, гидрокси, амино, циано или тому подобное, R₅ означает циано, гидрокси, амино или тому подобное и R₉ означает атом галогена, циано, нитро или тому подобное (патентный документ 1 для уточнения символов в формуле),

могут быть использованы для лечения хронических и острых болей, псориаза, недержания мочи и тому подобного в качестве рецепторного лиганда рецептора капсаицина.

Далее, в описании международной публикации № 03/014064 (патентный документ 2) указано, что производные амина, представленные общей формулой:

где Q означает CH или N, Y означает замещенный нафталин, R⁶ означает атом водорода или метил, R⁷ означает атом водорода или метил, X означает замещенный бензол, замещенный нафталин или тому подобное (публикацию для уточнения символов в формуле),

могут быть использованы для терапии недержания мочи, гиперактивного мочевого пузыря, хронической боли, нейрогенных болей, послеоперационной боли и тому подобного.

Кроме того, в описании международной публикации № 03/068749 (патентный документ 3) указано, что амидные производные, представленные общей формулой:

где X и Y означают приведенную выше в таблице комбинацию, P означает фенил или гетероарил, или тому подобное, каждый из R¹ и R² означает галоген, алкил, алкокси, NR⁴R⁵ или тому подобное, R³ означает алкил, алкокси, фенил или тому подобное, который может быть замещен R² группой, каждый из q, r и s равен 0-3 и каждый из R⁴ и R⁵ означает атом водорода, алкил, либо R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо (публикацию для уточнения символов в формуле),

могут быть использованы в качестве антагониста VR1 для терапии и профилактики различных болей.

В заявке описаны соединения, где комбинация P и R³ означает бифенил, но, по сравнению с соединением, где бифенильный цикл содержит дополнительные заместители R³, все заместители являются низкомолекулярными группами, такими как низшие алкильные группы, галогены или замещенные алкоксигруппы.

С другой стороны, описаны бифенилкарбоксамидные соединения, имеющие азотсодержащий гетероцикл, такой как хинолин или тетрагидрохинолин, на амидном азоте. Например, в описании международной публикации № 01/21577 (патентный документ 4) и международной публикации № 03/035624 (патентный документ 5) представлены тетрагидрохинолиновые производные и хинолиновые производные, соответственно, обладающие активностью против ожирения, основанной на антагонизме к MCH-рецептору. Кроме того, в описании международной публикации № 98/41508 (патентный документ 6) и в описании международной публикации № 97/48683 (патентный документ 7) представлены тетрагидроизохинолиновые производные, обладающие противосудорожной активностью. Однако все соединения ограничены соединениями, не имеющими заместителей, либо имеющими только низкомолекулярные заместители на бифенильном цикле. К тому же, отсутствует описание или предположение, касающееся ингибирующего действия в отношении активации VR1 рецептора.

Как упомянуто выше, ожидается, что ингибитор активации VR1 рецептора капсаицина может служить в качестве терапевтического средства от различных болей, включая воспалительные боли и нейрогенные боли, мигрень, гистаминовую головную боль, заболевания мочевого пузыря, включающие гиперактивный мочевой пузырь, и тому подобное. Очень желательно разработать новый ингибитор активации VR1 рецептора капсаицина, отличающийся по химической структуре от вышеуказанных известных соединений и обладающий дополнительным улучшенным действием.

Описание изобретения

В результате обширных исследований на соединениях, обладающих ингибирующей активностью в отношении активации VR1 рецептора капсаицина, настоящими заявителями установлено, что соединение, обозначенное следующей общей формулой (I), где бензольный цикл соединен с D циклом (моноциклическое или бициклическое углеводородное кольцо или моноциклическое или бициклическое гетероароматическое кольцо) посредством амидной связи, бензольный цикл непосредственно связан с E циклом (моноциклическое или бициклическое углеводородное кольцо или моноциклическое или бициклическое гетероароматическое кольцо) и бензольный цикл дополнительно связан с A (аминогруппа, моноциклический или бициклический гетероцикл) через L (низший алкилен), обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении активации VR1. Таким образом, настоящее изобретение было завершено. А именно, изобретение касается соединения, представленного следующей формулой (I), и соли указанного соединения, и лекарственного препарата, содержащего указанные соединения в качестве активного ингредиента.

В таком контексте, изобретение включает соединения, в которых циклическая группа, обозначенная D, представляет собой азотсодержащий бициклический гетероцикл, такой как хинолин или тетрагидроизохинолин, однако, соединение отличается по химической структуре от конкретно раскрытых соединений, описанных в патентном документе 3, с той точки зрения, что бензольный цикл связан с A (аминогруппой, моноциклическим или бициклическим гетероциклом) через L (низший алкилен).

[1] Бензамидное производное, представленное общей

формулой (I):

где символы имеют следующие значения:

L: низший алкилен,

D цикл и E цикл: одинаковые или различные, моноциклический или бициклический углеводородный цикл или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероароматический цикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O,

G цикл: 4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O,

R¹-R⁹: одинаковые или различные, атом водорода, атом галогена, низший алкил, галогензамещенный низший алкил, -OH, -SH, -O-низший алкил, -O-низший алкил-NH-низший алкил, -O-низший алкил-N(низший алкил)₂, =O, -NH₂, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)₂, -S-низший алкил, -SO-низший алкил, -SO₂-низший алкил, -CN, -COOH, -C(=O)-O-низший алкил, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH-низший алкил, -C(=O)-N(низший алкил)₂, -NH-C(=O)-низший алкил, -NH-SO₂-низший алкил, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-низший алкил, -C(=O)-низший алкил, -NO₂ или азотсодержащий насыщенный гетероцикл,

R¹⁰: атом водорода или низший алкил,

R¹¹-R¹⁵: одинаковые или различные, атом водорода, атом галогена, низший алкил, галогензамещенный низший алкил, -OH, -O-низший алкил, -S-низший алкил, -SO-низший алкил, -SO₂-низший алкил, =O, -C(=O)H, -C(=O)-низший алкил, -COOH, -CN, -NH₂, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)₂, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH-низший алкил, -C(=O)-N(низший алкил)₂, -C(=O)-арил, -C(=O)-NH-арил, -NH-C(=O)-низший алкил, -NH-C(=O)-арил, -NH-SO₂-низший алкил, -N(низший алкил)-SO₂-низший алкил, -низший алкилен-NH-SO₂-низший алкил, -низший алкилен-NH-SO₂-арил, -C(=O)-O-низший алкил, -низший алкилен-OH, -низший алкилен-C(=O)-NH-низший алкил, -низший алкилен-C(=O)-N(низший алкил)₂, -низший алкилен-C(=O)-NH₂, -низший алкилен-C(=O)-OH, -низший алкилен-O-низший алкил, -низший алкилен-S-низший алкил, -низший алкилен-O-C(=O)-низший алкил, -низший алкилен-NH-низший алкил, -низший алкилен-N(низший алкил)₂, -низший алкилен-арил, циклоалкил, арил, -(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), -O-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), -низший алкилен-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), -C(=O)-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), -низший алкилен-N(низший алкил)-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), или

-C(=O)-NH-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O) и

вышеуказанный моноциклический или бициклический гетероцикл может иметь заместители, выбираемые из группы, включающей атом(ы) галогена(ов), низший алкил(ы), -O-низший алкил или -OH, и те же значения использованы далее,

либо соль указанного соединения.

[2] Соединение по приведенному выше п.[1], где символы, обозначенные D, E, R¹-R⁹ и R¹¹-R¹⁵ в приведенной выше формуле (I), имеют следующие значения:

D цикл и E цикл: одинаковые или различные, бензольный цикл, нафталиновый цикл или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероароматический цикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O,

R¹-R⁹: одинаковые или различные, атом водорода, атом галогена, низший алкил, галогензамещенный низший алкил, -OH, -SH, -O-низший алкил, -O-низший алкил-NH-низший алкил, -O-низший алкил-N(низший алкил)₂, =O, -NH₂, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)₂, -S-низший алкил, -SO-низший алкил, -SO₂-низший алкил, -CN, -COOH, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH-низший алкил, -C(=O)-N(низший алкил)₂ или -NH-C(=O)-низший алкил,

R¹¹-R¹⁵: одинаковые или различные, атом водорода, атом галогена, низший алкил, галогензамещенный низший алкил, -OH, -O-низший алкил, -S-низший алкил, -SO-низший алкил, -SO₂-низший алкил, =O, -C(=O)H, -C(=O)-низший алкил, -COOH, -CN, -NH₂, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)₂, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH-низший алкил, -C(=O)-N(низший алкил)₂, -C(=O)-арил, -C(=O)-NH-арил, -NH-C(=O)-низший алкил, -NH-C(=O)-арил, -NH-SO₂-низший алкил, -N(низший алкил)-SO₂-низший алкил, -C(=O)-O-низший алкил, -низший алкилен-O-низший алкил, -низший алкилен-NH-низший алкил, -низший алкилен-N(низший алкил)₂, -низший алкилен-арил, циклоалкил, арил, 4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O, -низший алкилен-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), -С(=O)-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), -низший алкилен-N(низший алкил)-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O) или -C(=O)-NH-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O).

В качестве предпочтительного варианта осуществления изобретения может быть упомянуто соединение, отвечающее п.[3], соединения, отвечающие пп.[4]-[9], представляют собой более предпочтительные варианты осуществления, и соединение, отвечающее п.[10], представляет в особенности предпочтительный вариант осуществления изобретения.

[3] Соединение по приведенному выше п.[1], где цикл, обозначенный E в указанной выше формуле (I), означает бензольный или тиофеновый цикл, более предпочтительно, бензольный цикл.

[4] Соединение по приведенному выше п.[3], где компонент, обозначенный A в указанной выше формуле (I), отвечает следующей формуле:

[4a] Более предпочтительно, соединение по приведенному выше п.[4], где цикл, обозначенный G в указанной выше формуле (I), означает азотсодержащий насыщенный гетероцикл, более предпочтительно, цикл, выбираемый из группы, включающей тетрагидропиридин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, пиперидин, пирролидин, морфолин, азепан и 1,4-оксазепан, и азотный атом цикла связан с L.

[4b] Более предпочтительно, соединение по приведенному выше п.[4], где цикл, обозначенный G в указанной выше формуле (I), выбирают из группы, включающей морфолин, пиперидин и пирролидин, и азотный атом цикла связан с L.

[4c] Более предпочтительно, соединение по приведенному выше п.[4], где цикл, обозначенный D в указанной выше формуле (I), выбирают из группы, включающей бензотиазол, хинолин, изохинолин, индолин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, дигидрохинолин и дигидроизохинолин.

[4d] Более предпочтительно, соединение по приведенному выше п.[4], еще предпочтительнее, по приведенному выше п.[4a], еще предпочтительнее, по приведенному выше п.[4b], где цикл, обозначенный D в указанной выше формуле (I), вместе с присоединенными группами, обозначенными R⁶-R⁹, образует группу, выбираемую из следующих формул:

где символы имеют следующие значения:

R^6a и R^6b: одинаковые или различные, атом водорода, низший алкил или галогензамещенный низший алкил и

R^7a, R^8a, R^7b и R^8b: одинаковые или различные, атом водорода, атом галогена, низший алкил или галогензамещенный низший алкил.

Либо, соединение по приведенному выше п.[4], еще предпочтительнее, по приведенному выше п.[4a], еще предпочтительнее, по приведенному выше п.[4b], где цикл, обозначенный D в указанной выше формуле (I), вместе с присоединенными группами, обозначенными R⁶-R⁹, образует группу, выбираемую из следующих формул:

где символы имеют следующие значения:

R^6c и R^6d: одинаковые или различные, атом водорода, низший алкил или галогензамещенный низший алкил и

R^7c, R^8c, R^7d и R^8d: одинаковые или различные, атом водорода, атом галогена, низший алкил или галогензамещенный низший алкил.

[4e] Соединение по приведенному выше п.[4], где, по меньшей мере, одна из групп, обозначенных R¹³-R¹⁵, означает атом галогена, низший алкил, галогензамещенный низший алкил, -OH, -O-низший алкил, -NH₂, -N(низший алкил)₂, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(низший алкил)₂, -NH-C(=O)-низший алкил, -C(=O)-O-низший алкил, -низший алкилен-O-низший алкил, арил, -(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O) или -низший алкилен-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), а остальные означают атом водорода. Более предпочтительно, соединение по приведенному выше п.[4], где, по меньшей мере, один из символов, обозначенных R¹³-R¹⁵, означает низший алкил, -O-низший алкил, -N(низший алкил)₂, -(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O) или -низший алкилен-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), а другие означают атом водорода.

[5] Соединение по приведенному выше п.[3], где группа, обозначенная A в указанной выше формуле (I), имеет следующую формулу:

где символы имеют следующие значения:

R^11a и R^12a: одинаковые или различные, атом водорода, низший алкил, галогензамещенный низший алкил, -O-низший алкил, -SO₂-низший алкил, -C(=O)H, -C(=O)-низший алкил, -CN, -NH₂, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)₂, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH-низший алкил, -C(=O)-N(низший алкил)₂, -C(=O)-арил, -C(=O)-NH-арил, -NH-C(=O)-низший алкил, -NH-C(=O)-арил, -NH-SO₂-низший алкил, -N(низший алкил)-SO₂-низший алкил, -низший алкилен-NH-SO₂-низший алкил, -низший алкилен-NH-SO₂-арил, -C(=O)-O-низший алкил, -низший алкилен-OH, -низший алкилен-C(=O)-NH-низший алкил, -низший алкилен-C(=O)-N(низший алкил)₂, -низший алкилен-C(=O)-NH₂, -низший алкилен-C(=O)-OH, -низший алкилен-O-низший алкил, -низший алкилен-S-низший алкил, -низший алкилен-O-C(=O)-низший алкил, -низший алкилен-NH-низший алкил, -низший алкилен-N(низший алкил)₂, -низший алкилен-арил, циклоалкил, арил, -(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), -O-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), -низший алкилен-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), -C(=O)-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), -низший алкилен-N(низший алкил)-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O) или -C(=O)-NH-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O), и

вышеуказанный моноциклический или бициклический гетероцикл может быть замещен группами, выбираемыми из группы, включающей атом(ы) галогена, низший алкил(ы), -O-низший алкил или -OH.

[5a] Соединение по приведенному выше п.[5], где R^11a означает низший алкил и R^12a означает группу, выбираемую из группы, включающей -низший алкилен-O-низший алкил, -низший алкилен-S-низший алкил, -низший алкилен-NH-низший алкил, -низший алкилен-N(низший алкил)₂, -низший алкилен-OH, -низший алкилен-C(=O)-NH-низший алкил, -низший алкилен-C(=O)-N(низший алкил)₂, -низший алкилен-арил, циклоалкил, арил, -(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O) и -низший алкилен-(4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O).

[5b] Более предпочтительно, соединение по приведенному выше п.[5], где цикл, обозначенный D в указанной выше формуле (I), означает цикл, выбираемый из группы, включающей бензотиазол, хинолин, изохинолин, индолин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, дигидрохинолин и дигидроизохинолин.

[5c] Более предпочтительно, соединение по приведенному выше п.[5], еще предпочтительнее, соединение по приведенному выше п.[5a], где цикл, обозначенный D в указанной выше формуле (I), вместе с присоединенными группами, обозначенными R⁶-R⁹, образует группу, выбираемую из следующих формул:

где символы имеют следующие значения:

R^6a и R^6b: одинаковые или различные, атом водорода, низший алкил или галогензамещенный низший алкил и

R^7a, R^8a, R^7b и R^8b: одинаковые или различные, атом водорода, атом галогена, низший алкил или галогензамещенный низший алкил.

Либо, соединение по приведенному выше п.[5], более предпочтительно соединение по приведенному выше п.[5b], где цикл, обозначенный D в указанной выше формуле (I), вместе с присоединенными группами, обозначенными R⁶-R⁹, образует группу, выбираемую из следующих формул:

где символы имеют следующие значения:

R^6c и R^6d: одинаковые или различные, атом водорода, низший алкил или галогензамещенный низший алкил и

R^7c, R^8c, R^7d и R^8d: одинаковые или различные, атом водорода, атом галогена, низший алкил или галогензамещенный низший алкил.

[6] Соединение по приведенному выше п.[1], где R¹-R⁵ являются одинаковыми или различными и каждый означает атом водорода, галоген, галогензамещенный низший алкил, низший алкил, -N(низший алкил)₂ или -O-низший алкил.

[7] Соединение по приведенному выше п.[1], где R⁶-R⁹ являются одинаковыми или различными и каждый означает атом водорода, атом галогена, низший алкил, галогензамещенный низший алкил, -OH, -O-низший алкил, =O, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)₂, -CN, -C(=O)-NH₂, -NH-SO₂-низший алкил, -SO₂-NH₂, -C(=O)-низший алкил, -NO₂ или азотсодержащий насыщенный гетероцикл, более предпочтительно, атом водорода, галоген, галогензамещенный низший алкил, низший алкил, -OH, =O, -N(низший алкил)₂ или -SO₂-NH₂. Еще предпочтительнее соединение по приведенному выше п.[1], где R⁶-R⁸ являются одинаковыми или различными и каждый означает атом водорода, атом галогена, низший алкил или галогензамещенный низший алкил и R⁹ означает =O.

[8] Соединение по приведенному выше п.[1], где R¹⁰ в указанной выше формуле (I) означает атом водорода.

[9] Соединение по приведенному выше п.[1], где группа, обозначенная L, означает метилен или этилен, более предпочтительно метилен.

[10] Соединение по приведенному выше п.[1] или соль указанного соединения, где бензамидное производное, представленное вышеуказанной формулой (I), означает, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, включающей N-1,3-бензотиазол-5-ил-2-{[циклогексил(изопропил)амино]метил}бифенил-4-карбоксамид, N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-карбоксамид, N-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-карбоксамид, 2-{[этил-(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]метил}-N-(2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)бифенил-4-карбоксамид, N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-карбоксамид, N-(3-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-карбоксамид, N-(2,4-диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-карбоксамид, 2-{[этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино]метил}-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)бифенил-4-карбоксамид, N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-3-(пиперидин-1-илметил)-4-(2-тиенил)бензамид, 2-{[этил(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]метил}-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)бифенил-4-карбоксамид, 2-{[изобутил-(2-пиперидин-1-илэтил)амино]метил}-N-(2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)бифенил-4-карбоксамид, N,N-диэтил-4-[(4-{[(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)амино]карбонил}бифенил-2-ил)метил]морфолин-3-карбоксамид и 2-[(4-метил-1,3'-бипиперидин-1'-ил)метил]-N-(2-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)бифенил-4-карбоксамид.

Кроме того, изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей бензамидное производное, обозначенное вышеуказанной формулой (I), или соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, вышеуказанной фармацевтической композиции, являющейся ингибитором активации VR1, и, более предпочтительно, вышеуказанной фармацевтической композиции, являющейся профилактическим или терапевтическим средством против боли.

Кроме того, другие варианты осуществления включают применение бензамидного производного, обозначенного вышеуказанной формулой (I), по пп.[1]-[10] или соли указанного соединения для промышленного получения профилактического или терапевтического средства против боли и способ профилактики или терапии боли, включающий введение эффективного количества бензамидного производного, обозначенного вышеуказанной формулой (I), по пп.[1]-[10] или соли указанного соединения.

Далее изобретение описано более подробно.

Используемый в описании термин "ингибитор активации VR1 рецептора капсаицина" - общее название как соединений (антагонист VR1), связывающих VR1 рецептор и ингибирующих активацию VR1 посредством конкуренции с эндогенным лигандом, так и соединений (агонист VR1), десенсибилизирующих нервы, в случае наличия рецептора, и ингибирующих последующую активацию посредством непрерывной активации рецептора VR1. В качестве "ингибитора активации VR1" предпочтителен антагонист VR1.

В определении приведенной в описании общей структурной формулы, если не оговорено особо, термин "низший" означает линейную или разветвленную углеродную цепь с 1-6 атомами углерода. Таким образом, "низший алкил" предпочтительно означает алкил с 1-5 атомами углерода, и в особенности предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и 1,2-диметилпропил. В качестве "низшего алкилена" предпочтительны линейные алкилены, такие как метилен, этилен, пропилен и бутилен, и разветвленные алкилены, такие как метилметилен. В особенности предпочтительны метилен и этилен.

"Атом галогена" включает атомы фтора, хлора, брома и йода. В особенности предпочтительны атом фтора и атом хлора. "Галогензамещенный низший алкил" означает группу, где вышеуказанный низший алкил замещен 1-3 галогенами, которые являются одинаковыми или различными. В особенности предпочтителен трифторметил.

В качестве "моноциклического или бициклического углеводородного цикла" могут быть упомянуты бензол, нафталин, циклоалкильные циклы с 3-8 членами в цикле, циклоалкенильные циклы с 4-8 членами в цикле и арильные циклы, конденсированные с насыщенными углеводородными циклами, где циклоалкильный или циклоалкенильный цикл конденсирован с бензолом. Предпочтительными являются бензол, нафталин, индан и тетрагидронафталин.

"Арил" означает арил, содержащий 6-14 атомов углерода и более предпочтительны фенил или нафтил.

"Циклоалкил" предпочтительно означает циклоалкильную группу с 3-10 атомами углерода, которая может содержать мостиковую связь (связи), и более предпочтительными являются группы: циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.

"Азотсодержащий насыщенный гетероцикл" означает 5-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероцикл, который содержит один атом N и может дополнительно содержать один гетероатом, выбираемый из N, S и O, и предпочтительными являются пирролидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый, азепановый, диазепановый, морфолиновый, тиоморфолиновый и тетрагидропиридиновый циклы.

"5-12-членный моноциклический или бициклический гетероароматический цикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O" означает 5-6-членный моноциклический гетероароматический цикл, содержащий от 1 до 4 атомов гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O, и бициклическую гетероарильную группу, где указанный моноциклический гетероароматический цикл конденсирован с бензольным циклом или 5-6-членным моноциклическим гетероароматическим циклом. Указанные циклы могут быть частично насыщенными. Причем, в случае, когда N атом или S атом включен в атомы цикла, атом может образовывать оксид или диоксид. В качестве 5-6-членного моноциклического гетероароматического цикла предпочтительны циклы: пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, оксазол, изотиазол, пиразол, изозазол, тиадиазол, триазол и тетразол. В качестве бициклического гетероцикла предпочтительны циклы: бензотиазол, бензоизотиазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензимидазол, бензотриазол, бензотиадиазол, бензоксадиазол, хинолин, изохинолин, нафтилидин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, циннолин, индол, индазол, имидазопиридин, бензотиофен, бензотиофен-1,1-диоксид, бензофуран, дигидробензофуран, дигидро-1,3-бензоксазол, дигидро-1,3-бензотиазол, 1,3-бензодиоксол, бензазепин, бензодиазепин, бензоксазин, тетрагидробензоксазепин, тетрагидробензазепин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, тетрагидронафтопиридин, тетрагидрохиноксалин, хроман, дигидробензодиоксин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазин, дигидробензотиазол, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, изохроман, индолин и птеридин. Более предпочтительными являются циклы: пиридин, бензотиазол, бензоксазол, хинолин, изохинолин, дигидрохинолин, дигидроизохинолин, индолин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, бензотиофен, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазин и дигидро-1,3-бензоксазол.

"4-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O" означает, в дополнение к вышеуказанным моноциклическим или бициклическим гетероароматическим циклам, 4-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероцикл и бициклический гетероцикл, полученный конденсацией указанного цикла с циклоалкильным циклом, циклоалкенильным циклом или насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим гетероциклом. Предпочтительными являются насыщенные или частично ненасыщенные моноциклические гетероциклы, такие как пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, хинуклидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, азепан, азоцан (октагидроазоцин), 1,4-озазепан, азетидин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин и имидазолин, и насыщенные или частично ненасыщенные бициклические гетероциклы, такие как декагидрохинолин и декагидроизохинолин. Более предпочтительны азотсодержащие насыщенные гетероциклы и, еще предпочтительнее, циклы: пирролидин, пиперидин, пиперазин и морфолин.

В случае, когда заместитель обозначен как R^7a или R^8a в приведенной ниже формуле, это означает, что заместитель может быть связан с атомом углерода на любом, как левом, так и правом, циклах.

Кроме того, среди соединений по изобретению присутствуют геометрические изомеры, таутомеры и оптические изомеры в зависимости от вида заместителей. Изобретение охватывает смеси таких изомеров и отдельные изомеры.

В некоторых случаях соединения по изобретению образуют кислотно-аддитивные соли. Также, в ряде случаев указанные соединения образуют соли с основаниями. В частности, такие соли включают аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; соли с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия, магния, кальция и алюминия; с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин; соли аммония и тому подобное.

Кроме того, изобретение охватывает гидраты соединений по изобретению, фармацевтически приемлемые различные сольваты, соединения, обладающие кристаллическим полиморфизмом, и тому подобное.

Соединения по изобретению также включают соединения, способные превращаться в процессе обмена веществ в живом организме в соединение, представленное приведенной выше общей формулой (I), или в соли указанного соединения, так называемые пролекарства. Группы, образующие пролекарства соединений по изобретению, представляют собой группы, описанные в Prog. Med. 5:2157-2161 (1985), и группы, описанные в "Iyakuhinn no Kaihatsu (Development of Medicines) published by Hirokawa Shoten, 1990, Vol.7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), pp.163-198.

Способы получения

Далее описаны характерные способы получения соединений по изобретению.

В связи с этим, при осуществлении следующего способа получения, в зависимости от типа функциональных групп, иногда технически эффективно заменять функциональные группы подходящими защитными группами на стадии исходных материалов или промежуточных соединений, т.е. группами, способными легко превращаться в функциональные группы. После чего защитные группы могут быть удалены по мере необходимости, что приводит к получению требуемого соединения. В качестве таких функциональных групп могут служить, например, аминогруппа, гидроксильная группа, карбоксильная группа и тому подобные. В качестве таких защитных групп