Макроциклические соединения, которые могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов
Иллюстрации
Показать всеНастоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу (I),
а также способов их синтеза и применения для лечения различных нарушений, включая воспалительные и аутоиммунные нарушения, а также нарушения, вызванные злокачественными образованиями или повышенным ангиогенезом, в которых R1-R11, t, X, Y, Z и n имеют указанные в описании значения. 8 н. и 33 з.п. ф-лы, 2 табл.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира; где R1 представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил С1-6гетероалкил, С2-6гетероалкенил, С2-6гетероалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил или гетеорарил;
R2 представляет собой линейный или разветвленный С1-6алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил или линейный или разветвленный С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил С1-6гетероалкил, С2-6гетероалкенил, С2-6гетероалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил или гетероарил; или R1 и R3 вместе могут образовывать замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо с 3-8 атомами углерода;
R4 представляет собой водород или галоген;
R5 представляет собой водород, кислородзащитную группу;
R6 представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;
n равно 0-2;
R7 в каждом случае независимо представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;
R8 представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, алкилокси или фрагмент, выбранный из линейного или разветвленного С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила который необязательно замещен гидроксилом, защищенным гидроксилом или NR12R13;
R9 представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, OR12, NR12R13, -X1(CH2)pX2-R14 или С1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом, галогеном, амино, защищенным амино или -X1(CH2)pX2-R14;
где R12 и R13 независимо в каждом случае представляют собой водород, линейный или разветвленный С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил С1-6гетероалкил, С2-6гетероалкенил, С2-6гетероалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил или гетеорарил; или защитную группу, или R12 и R13 вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода, при этом каждый из R12 и R13 необязательно дополнительно замещен одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном,
X1 и Х2 каждый независимо отсутствует или представляет собой кислород, NH или -N(алкил), или где X2-R14 вместе представляют собой N3 или насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу,
р равно 2-10, и
R14 представляет собой водород или арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или -(C=O)NHR15-(C=O)OR15, или -(C=O)R15, где в каждом случае R15 независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил С1-6гетероалкил, С2-6гетероалкенил, С2-6гетероалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил или гетеорарил; или R14 представляет собой -SO2(R16), где R16 представляет собой группу, выбранную из линейного и разветвленного С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6элкинила, в которой один или несколько из R14, R15 или R16 необязательно замещены одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном, или R8 и R9 вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода и необязательно замещены гидроксилом, защищенным гидроксилом, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном;
R10 представляет собой водород, гидроксил, защищенный гидроксил, амино или защищенный амино;
R11 представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;
X отсутствует или представляет собой О, NH, N-алкил, СН2 или S;
Y представляет собой CHR17, О, С=O, CR17 или NR17 и
Z представляет собой CHR18, О, С=O, CR18 или NR18, где в каждом случае R17 и R18 независимо представляют собой водород или линейный или разветвленный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил или R17 и R18 вместе представляют собой -О-, -СН2- или -NR19, где R19 представляет собой водород или С1-6алкил, a Y и Z могут быть связаны одинарной или двойной связью.
2. Соединение по п.1, в котором:
R1 представляет собой водород, С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,
где алкильные, гетероалкильные и арильные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами;
R2 представляет собой С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью и
и R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, С1-6гетероалкил с прямой или разветвленной цепью или арил,
где алкильные, гетероалкильные и арильные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими галогенами, гидроксилами или защищенными гидроксилами; или
R1 и R3 вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенное одним или несколькими галогенами;
R4 представляет собой водород или галоген;
R5 представляет собой водород или защитную группу;
R6 представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;
n равно 0-2;
R7 в каждом случае независимо представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;
R8 представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, алкилокси или С1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом или NR12R13;
R9 представляет собой водород, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, OR12, NR12R13, -X1(CH2)pX2-R14 или С1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, защищенным гидроксилом, галогеном, амино, защищенным амино или -X1(CH2)pX2-R14;
где R12 и R13 независимо в каждом случае представляют собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил или защитную группу или R12 и R13 вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода, при этом каждый из R12 и R13 необязательно дополнительно замещен одним или несколькими гидроксилами, замещенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном,
X1 и Х2 каждый независимо отсутствует или представляет собой кислород, NH или -N(алкил) или где X2-R14 вместе представляют собой N3 или насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, р равно 2-10, и
R14 представляет собой водород или арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или -(C=O)NHR15-(C=O)OR15, или -(С=O)R15, где каждый из R15 независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или R14 представляет собой -SO2(R16), где R16 означает алкильную группу, в которой один или несколько из R14, R15 или R16 необязательно замещены одним или несколькими гидроксилами, защищенными гидроксилами, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном;
или R8 и R9 вместе могут образовывать насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 3 атомов азота или кислорода и необязательно замещены гидроксилом, защищенным гидроксилом, алкилокси, амино, защищенным амино, алкиламино, аминоалкилом или галогеном;
R10 представляет собой водород, гидроксил, защищенный гидроксил, амино или защищенный амино;
R11 представляет собой водород, гидроксил или защищенный гидроксил;
X отсутствует или представляет собой О, NH, N-алкил, СН2 или S;
Y представляет собой CHR17