Гетероциклические метилсульфоновые производные

Гетероциклические метилсульфоновые производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующей активностью, направленной против продуцирования и секреции β-амилоидного белка; и к лекарственному средству для лечения различных заболеваний, вызванных аномальной продукцией или секрецией β-амилоидного белка, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна и другие заболевания, связанные с амилоидными отложениями.

Болезнь Альцгеймера представляет собой нейродегенеративное заболевание, имеющее патологические особенности, такие как дегенерация или утрата нервных клеток, образование сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений. Болезнь Альцгеймера вызывает симптомы деменции, такие как постепенная потеря памяти, способности к распознаванию, мышлению, рассуждению и т.п. и, в конечном счете, приводит к смерти. До настоящего времени не был известен эффективный способ лечения или профилактики этого заболевания.

Основным белком, образующим сенильные бляшки, отложения которых происходят в головном мозге, является β-амилоидный белок (амилоидный β-протеин, Aβ), который состоит из 39-43 аминокислот. β-Амилоидный белок проявляет цитотоксичность, которая, как полагают, вызывает болезнь Альцгеймера (непатентный документ 1). β-Амилоидный белок, секретируемый из клеток, представляет собой полипептид, состоящий, в основном, из 40 или 42 аминокислот, и, в частности, известно, что в головном мозге происходит быстрое отложение именно того белка, который состоит из 42 аминокислот, в силу его высокой способности к агрегации, и, кроме того, он обладает сильной цитотоксичностью (непатентный документ 2). β-Амилоидный белок продуцируется повсеместно in vivo, но его функция остается неизвестной.

β-Амилоидный белок образуется путем процессинга амилоидного белка-предшественника (APP), который представляет собой мембранный белок. Мутацию гена APP наблюдают у пациентов, страдающих наследственной болезнью Альцгеймера. Известно, что увеличение количества продуцируемого или секретируемого β-амилоидного белка происходит в клетках, в которые был включен этот мутированный ген APP. Это дает основание предположить, что лекарственное средство, ингибирующее продукцию или секрецию β-амилоидного белка, должно быть эффективным для профилактики или лечения болезни Альцгеймера.

Что касается стадии процессинга амилоидного белка-предшественника для продуцирования β-амилоидного белка, сообщалось о BACE (отщепляющий фермент β-сайта APP) (непатентный документ 3) или Asp1 (непатентный документ 4), каждая представляющая собой аспарагинпротеазу, в качестве β-секретазы для отщепления N-конца β-амилоидного белка. Имеются весьма обоснованные предположения, что γ-секретаза, которая отщепляет C-концевой участок, частично состоит из пресенилина (непатентный документ 5). Хотя уже были сообщения об ингибиторах β-секретазы и γ-секретазы (непатентный документ 6), большинство из них являются пептидоподобными соединениями.

В патентном документе 1, SMITH и другие, раскрываются соединения, имеющие сульфонамидную структуру и способные контролировать продукцию β-амилоидного белка. В патентном документе 2, BELANGER и другие, раскрываются соединения, имеющие бициклоалкилсульфонамидную структуру и ингибирующие γ-секретазу. Также в патентных документах 3, 4 и 5 раскрываются диарилсульфоновые соединения, ингибирующие γ-секретазу. В патентном документе 6 раскрываются тионафталиновые производные, ингибирующие агрегацию амилоидного белка.

Непатентный документ 1: Science, 259, 514 (1993).

Непатентный документ 2: Journal of Biological Chemistry, 270, 7013 (1995).

Непатентный документ 3: Science, 286, 735 (1999).

Непатентный документ 4: Molecular and Cellular Neuroscience, 16, 609 (2000).

Непатентный документ 5: Journal of Medicinal Chemistry, 44, 2039 (2001).

Патентный документ 1: WO00/50391.

Патентный документ 2: WO01/70677.

Патентный документ 3: WO02/081433.

Патентный документ 4: WO02/081435.

Патентный документ 5: WO03/18543.

Патентный документ 6: JP-A-1997-95444.

Задачей настоящего изобретения является создание соединений, имеющих структуру, отличную от структуры указанных выше известных соединений, которые обладают ингибирующей активностью, направленной против продукции или секреции β-амилоидного белка, и которые обладают желаемыми свойствами в качестве фармацевтических средств.

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования. Как результат, было обнаружено, что гетероциклические метилтиосоединения, гетероциклические метилсульфиновые соединения и гетероциклические метилсульфоновые соединения, представленные описанной ниже формулой (1), обладают отличной ингибирующей активностью против продукции или секреции β-амилоидного белка и поэтому являются полезными в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, являющихся результатом аномальной продукции или секреции β-амилоидного белка, что привело к созданию настоящего изобретения.

Таким образом, в настоящем изобретении представлено соединение, представленное формулой (1):

[Химическая формула 1]

(где R¹ и R³, каждый независимо, представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, R² представляет собой насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу или ненасыщенную полициклическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу и X представляет собой -S-, -SO- или -SO₂-); его N-оксид или S-оксид; его соль или его сольват.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (1); его N-оксид или S-оксид; его соль или его сольват.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (1), его N-оксид или S-оксид; его соль или его сольват; и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного формулой (1), его N-оксида или S-оксида, его соли или его сольвата для получения лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, являющегося результатом аномальной продукции или секреции β-амилоидного белка, включающему введение эффективного количества соединения, представленного формулой (1), его N-оксида или S-оксида, его соли или его сольвата.

Настоящее изобретение позволяет обеспечить соединения, обладающие отличной ингибирующей активностью, направленной против продукции или секреции β-амилоидного белка, и обладающие желаемыми свойствами как лекарственное средство.

Лучший способ осуществления настоящего изобретения

Соединение, представленное формулой (1), описано ниже.

Примеры ароматической углеводородной группы, представленной R¹ или R³, включают фенильную и нафтильную группы, из которых фенильная группа является предпочтительной.

Примеры ароматической гетероциклической группы, представленной R¹ или R³, включают 5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие 1-4 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают группы пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, тетразолил, тиадиазолил, пиразинил и пиридазинил.

Из этих групп предпочтительными группами являются тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил; более предпочтительными являются тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил и особенно предпочтительными являются тиенил, пиридил и пиримидинил.

Примеры насыщенной моноциклической гетероциклической группы, представленной R², включают 3-7-членные гетероциклические группы, содержащие 1-4 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают группы пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азиридинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, диоксоланил, оксатиоланил и гексагидропиримидинил.

Из этих групп предпочтительными группами являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидропиранил и тетрагидротиопиранил и более предпочтительными являются пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и гексагидропиримидинил.

Примеры ненасыщенной моноциклической гетероциклической группы, представленной R², включают 4-7-членные группы, содержащие 1-4 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают группы пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазинил, тетразолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолинил, пиразолинил, оксазолинил, тиазолинил, изоксазолинил, изотиазолинил, пиранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, дигидропиримидинил, тетрагидропиридазинил и тетрагидропиримидинил.

Из этих групп предпочтительными группами являются пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразолил, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, тетрагидропиридил, дигидропиримидинил и тетрагидропиридазинил и более предпочтительными являются имидазолил, пиридил, пиримидинил и тиазолил.

Примеры ненасыщенной полициклической гетероциклической группы, представленной R², включают 8-10-членные группы, содержащие 1-4 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают группы бензофуранил, бензотиазолил, индолил, хинолил, изохинолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензодиоксанил, бензотиофенил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, хроменил, хроманил, изохроменил, изохроманил, индолинил, индазолил, индолизинил, изоиндолил, изоиндолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, тетрагидротиазолопиридил, имидозопиридил, триазолопиридил, пирролопиридил, карбазолил, ксантенил, акридинил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил и хинуклидинил.

Из этих групп предпочтительными группами являются бензофуранил, бензотиазолил, индолил, хинолил, изохинолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензодиоксанил, бензотиофенил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, хроменил, хроманил, изохроменил, изохроманил, индолинил, индазолил, индолизинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, имидозопиридил и триазолопиридил; и более предпочтительными являются бензимидазолил, хроменил, имидозопиридил и триазолопиридил.

Ароматическая углеводородная группа или ароматическая гетероциклическая группа, представленная R¹ или R³, может быть замещена 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга и выбраны из атомов галогенов, C_1-6 алкильных групп, тригалогенметильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_2-6 алкенильных групп, формильной группы, C_2-6 алканоильных групп, карбоксильной группы, карбоксиамино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбониламино C_1-6 алкильных групп, оксогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, амидиногруппы, C_2-6 алкенилоксигрупп, гидроксигруппы, тиоксогруппы, аминогруппы, C_1-6 алкиламиногрупп, ди(C_1-6 алкил)аминогрупп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, карбамоильной группы, C_1-6 алкилкарбамоильных групп, ди(C_1-6 алкил)карбамоильных групп, тиокарбамоильной группы, C_1-6 алкилтиокарбамоильных групп, ди(C_1-6 алкил)тиокарбамоильных групп, меркаптогруппы, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфинильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп и C_6-10 ароматический углеводород-C_1-6 алкильных групп.

В качестве заместителя для ароматической углеводородной группы или ароматической гетероциклической группы, представленной R¹ или R³, предпочтительными являются атомы галогенов, C_1-6 алкильные группы, тригалогенметильные группы, C_1-6 алкоксигруппы, цианогруппа, амидиногруппа, гидроксигруппа, C_1-6 алкиламиногруппы, ди(C_1-6 алкил)аминогруппы, карбамоильная группа, C_1-6 алкилкарбамоильные группы и ди(C_1-6 алкил)карбамоильные группы; более предпочтительными являются атомы галогенов, C_1-6 алкильные группы, тригалогенметильные группы, C_1-6 алкоксигруппы и цианогруппа и особенно предпочтительными являются атомы галогенов и цианогруппа. Из атомов галогенов атомы хлора и фтора являются наиболее предпочтительными.

Примеры заместителя для насыщенной или ненасыщенной моноциклической гетероциклической группы или ненасыщенной полициклической гетероциклической группы, представленной R², включают группу -Q¹⁰¹-Q¹⁰²-Q¹⁰³-Q¹⁰⁴-Q¹⁰⁵-Q¹⁰⁶-Q¹⁰⁷ (где Q¹⁰¹ представляет собой простую связь, C_1-6 алкиленовую группу, C_2-6 алкениленовую группу или гетероциклическую группу; Q¹⁰² представляет собой простую связь, -O-, -NH-, -CH=N-, -C(алкил)=N-, -N (алкил)- или -S-; Q¹⁰³ представляет собой простую связь, -CO-, -CS-, -SO-, -SO₂- или -CONH-; Q¹⁰⁴ представляет собой простую связь, C_1-6 алкиленовую группу, C_2-6 алкениленовую группу, C_3-8 циклоалкиленовую группу, C_4-7 циклоалкениленовую группу, ароматическую углеводородную группу или гетероциклическую группу; Q¹⁰⁵ представляет собой простую связь, -NH- или -N(алкил)-; Q¹⁰⁶ представляет собой простую связь, -O-, -CO-, -CS-, -SO₂-, -SO- или -S- и Q¹⁰⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, оксогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_3-7 циклоалкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, C_2-6 алкенилоксигруппу, группу азида, цианогруппу, аминогруппу, C_1-6 алкиламиногруппу, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, C_2-6 алканоиламиногруппу, ди(C_2-6 алканоил)аминогруппу, карбоксиаминогруппу, C_1-6 алкоксикарбониламиногруппу, ди(C_1-6 алкоксикарбонил)аминогруппу, гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу, C_4-7 циклоалкенильную группу, гетероцикл-оксигруппу или ароматический углеводород-оксигруппу, где C_1-6 алкиленовая или алкильная группа, C_2-6 алкениленовая или алкенильная группа, C_3-7 циклоалкиленовая или C_3-7 циклоалкильная группа, C_4-7 циклоалкениленовая или C_4-7 циклоалкенильная группа, гетероциклическая группа, гетероцикл-оксигруппа, ароматическая углеводородная группа или ароматический углеводород-оксигруппа могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогенов, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_2-6 алкенильных групп, карбоксиамино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбониламино C_1-6 алкильных групп, формильной группы, C_2-6 алканоильных групп, оксогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, группы азида, амидиногруппы, C_2-6 алкенилоксигрупп, гидроксигруппы, карбоксильной группы, C_7-16 аралкильных групп, тиоксогруппы, C_2-6 алканоильных групп, C_2-6 тиоалканоильных групп, тиоформильной группы, аминогруппы, C_1-6 алкиламиногрупп, ди(C_1-6 алкил)аминогрупп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, карбамоильной группы, C_1-6 алкилкарбамоильных групп, ди(C_1-6 алкил)карбамоильных групп, тиокарбамоильной группы, C_1-6 алкилтиокарбамоильных групп, ди(C_1-6 алкил)тиокарбамоильных групп, C_1-6 алкоксикарбамоиламиногрупп, C_1-6 алкоксикарбамоил (C_1-6 алкил)аминогрупп, C_2-6 алканоиламиногрупп, C_2-6 алканоил (C_1-6 алкил)аминогрупп, тио C_2-6 алканоиламиногрупп, тио C_2-6 алканоил (C_1-6 алкил)аминогрупп, формиламиногруппы, формил (C_1-6 алкил)аминогрупп, тиоформиламиногруппы, тиоформил (C_1-6 алкил)аминогрупп, C_2-6 алканоилоксигрупп, формилоксигруппы, C_1-6 алкоксикарбонилоксигрупп, карбамоилоксигруппы, C_1-6 алкилкарбамоилоксигрупп, ди(C_1-6 алкил)карбамоилоксигрупп, аминокарбониламиногруппы, C_1-6 алкиламинокарбониламиногрупп, ди(C_1-6 алкил)аминокарбониламиногрупп, аминокарбонил (C_1-6 алкил)аминогрупп, C_1-6 алкиламинокарбонил (C_1-6 алкил)аминогрупп, ди(C_1-6 алкил)аминокарбонил (C_1-6 алкил)аминогрупп, меркаптогруппы, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфинильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, аминосульфонильной группы, C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, ди(C_1-6 алкил)аминосульфонильных групп, аминосульфониламиногруппы, C_1-6 алкиламиносульфониламиногрупп, ди(C_1-6 алкил)аминосульфониламиногрупп, аминосульфонил (C_1-6 алкил)аминогрупп, C_1-6 алкиламиносульфонил (C_1-6 алкил)аминогрупп и ди(C_1-6 алкил)аминосульфонил (C_1-6 алкил)аминогрупп.

Заместители для гетероциклической группы, представленной R², более конкретно описаны ниже.

Гетероциклическая группа, представленная R², может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогенов, цианогруппы, C_1-6 алкильных групп, гидроксигруппы, C_1-6 алкоксигрупп, C_2-6 алкенилоксигрупп, карбокси C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкильных групп, гетероцикл-карбонил C_1-6 алкильных групп, гидрокси C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-сульфонил C_1-6 алкильных групп, N,N-диалкиламиносульфонил C_1-6 алкильных групп, гетероцикл-C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-тио C_1-6 алкильных групп, азидо-C_1-6 алкильных групп, амино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкиламино C_1-6 алкильных групп, ди(C_1-6 алкил)амино C_1-6 алкильных групп, гидрокси C_1-6 алкиламино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкокси C_1-6 алкиламиноC_1-6 алкильных групп, ди(C_1-6 алкоксиC_1-6 алкил)амино C_1-6 алкильных групп, N-гидрокси C_1-6 алкил-N-C_1-6 алкокси C_1-6 алкиламино C_1-6 алкильных групп, C_2-6 алканоиламино C_1-6 алкильных групп, ди(C_2-6 алканоил)амино C_1-6 алкильных групп, карбоксиамино C_1-6 алкильных групп, ди(C_1-6 алкилкарбониламино C_1-6 алкил)амино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбониламино C_1-6 алкильных групп, ди(C_1-6 алкоксикарбонил)амино C_1-6 алкильных групп, карбамоиламино C_1-6 алкильных групп, N-C_1-6 алкилкарбамоиламино C_1-6 алкильных групп, (N,N-ди(C_1-6 алкил)карбамоил)амино C_1-6 алкильных групп, аминосульфониламино C_1-6 алкильных групп, N-C_1-6 алкилсульфониламино C_1-6 алкильных групп, (ди(C_1-6 алкил)аминосульфонил)амино C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-сульфониламино-C_2-6 алканоиламино C_1-6 алкильных групп, амино C_1-6 алкилкарбониламино C_1-6 алкильных групп, N-C_1-6 алкиламино C_1-6 алкилкарбониламино C_1-6 алкильных групп, N,N-ди(C_1-6 алкил)амино C_1-6 алкилкарбониламино C_1-6 алкильных групп, гетероцикл-C_1-6 алкилкарбониламино C_1-6 алкильных групп, гетероцикл-C_2-6 алкенилкарбониламино C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-C_2-6 алкенилкарбониламино C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-карбониламино C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-тиокарбониламино C_1-6 алкильных групп, гетероцикл-карбониламино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксиоксалиламино C_1-6 алкильных групп, N-(C_6-10 ароматический углеводород-сульфонил)-N-C_1-6 алкиламино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкилсульфониламино C_1-6 алкиламиногрупп, карбамоилокси C_1-6 алкильных групп, N-C_1-6 алкилкарбамоилокси C_1-6 алкильных групп, N,N-ди(C_1-6 алкил)карбамоилокси C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-C_1-6 алкилкарбамоилокси C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбонилокси-C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород оксикарбонилокси C_1-6 алкильных групп, гетероциклических карбонилгидразонометильных групп, C_6-10 ароматический углеводород карбонилгидразонометильных групп, C_2-6 алкенильных групп, карбокси-C_2-6 алкенильных групп, C_1-6 алкоксикарбонил-C_2-6 алкенильных групп, карбамоил C_2-6 алкенильных групп, гетероцикл-C_2-6 алкенильных групп, формильной группы, карбоксильной группы, гетероцикл-карбонильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-карбонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, карбамоильной группы, N-C_1-6 алкилкарбамоильных групп, N,N-ди(C_1-6 алкил)карбамоильных групп, (C_3-7 циклоалкил-C_1-6 алкил)карбамоильных групп, C_1-6 алкилтио C_1-6 алкилкарбамоильных групп, C_1-6 алкилсульфинил C_1-6 алкилкарбамоильных групп, C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкилкарбамоильных групп, гидроксиаминокарбонильной группы, C_1-6 алкоксикарбамоильных групп, гидрокси C_1-6 алкилкарбамоильных групп, C_1-6 алкокси C_1-6 алкилкарбамоильных групп, амино C_1-6 алкилкарбамоильных групп, амино C_1-6 алкилтиокарбамоильных групп, гидрокси C_1-6 алкилкарбамоильных групп, C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкилкарбамоильных групп, (C_1-6 алкоксикарбониламино)C_1-6 алкилкарбамоильных групп, (C_1-6 алкоксикарбониламино)C_1-6 алкилтиокарбамоильных групп, гетероцикл-карбамоильных групп, гетероцикл-C_1-6 алкилкарбамоильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-карбамоильных групп, гидразинокарбонильных групп, N-C_1-6 алкилгидразинокарбонильных групп, N'-C_1-6 алкилгидразинокарбонильных групп, N',N'-ди(C_1-6 алкил)гидразинокарбонильных групп, N,N'-ди(C_1-6 алкил)гидразинокарбонильных групп, N,N',N'-три(C_1-6 алкил)гидразинокарбонильных групп, N'-(гетероциклкарбонил)гидразинокарбонильных групп, аминогруппы, C_1-6 алкокси C_1-6 алкиламиногрупп, амино C_1-6 алкиламиногрупп, (C_1-6 алкиламино C_1-6 алкил)аминогрупп, N-C_1-6 алкиламино C_1-6 алкил-N-C_1-6 алкиламиногрупп, (C_1-6 алкоксикарбониламино C_1-6 алкил)аминогрупп, (ди(C_1-6 алкил)амино C_1-6 алкил)аминогрупп, гетероцикл-амино C_1-6 алкиламиногрупп, карбоксил C_1-6 алкиламиногрупп, N-карбоксил C_1-6 алкил-N-C_1-6 алкиламиногрупп, гетероцикл-C_1-6 алкиламиногрупп, N-(гетероцикл-C_1-6 алкил)-N-C_1-6 алкиламиногрупп, гидроксиC_1-6 алкиламиногрупп, N-гидрокси C_1-6 алкил-N-C_1-6 алкиламиногрупп, (C_1-6 алкилтио C_1-6 алкил)аминогрупп, (C_1-6 алкилкарбамоилокси C_1-6 алкил)аминогрупп, N-C_1-6 алкиламинокарбонилокси C_1-6 алкил-N-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилсульфинил C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкиламиногрупп, групп, представленных формулой: -N(R¹²)SO₂R¹¹ (где R¹¹ представляет собой C_1-6 алкильную группу, гетероциклическую группу, C_1-6 алкил-гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-6 алкильную группу, гидрокси C_1-6 алкильную группу, амино C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкиламино C_1-6 алкильную группу, ди(C_1-6 алкил)амино C_1-6 алкильную группу, карбокси C_1-6 алкильную группу, карбамоил C_1-6 алкильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, фторметильную группу, аминогруппу, C_1-6 алкиламиногруппу или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу и R¹² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, гидроксигруппу или аминогруппу), гидрокси C_1-6 алкокси C_1-6 алкиламиногрупп, C_6-10 ароматический углеводород-C_1-6 алкиламиногрупп, гетероцикл-карбониламиногрупп, C_1-6 алкоксикарбониламиногрупп, гетероцикл-C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_6-10 ароматический углеводород-карбониламиногрупп, гетероцикл-аминогрупп, гидроксииминогруппы, C_1-6 алкоксииминогрупп, оксогруппы, гидроксиимино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкиламиногрупп, (C_2-6 алканоиламино C_1-6 алкил)аминогрупп, C_6-10 ароматических углеводородных групп и гетероциклических групп (где C_6-10 ароматическая углеводородная группа, или гетероцикл, или гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогенов, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_2-6 алкенильных групп, формильной группы, C_2-6 алканоильных групп, карбоксильной группы, карбоксиамино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбониламино C_1-6 алкильных групп, оксогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, амидиногруппы, C_2-6 алкенилоксигрупп, гидроксигруппы, тиоксогруппы, аминогруппы, C_1-6 алкиламиногрупп, ди(C_1-6 алкил)аминогрупп, амино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, карбамоильной группы, C_1-6 алкилкарбамоильных групп, ди(C_1-6 алкил)карбамоильных групп, тиокарбамоильной группы, C_1-6 алкилтиокарбамоильных групп, ди(C_1-6 алкил)тиокарбамоильных групп, C_2-6 алканоиламиногрупп, C_2-6 алканоил (C_1-6 алкил)аминогрупп, тио C_2-6 алканоиламиногрупп, тио C_2-6 алканоил (C_1-6 алкил)аминогрупп, формиламиногруппы, формил (C_1-6 алкил)аминогрупп, тиоформиламиногруппы, тиоформил (C_1-6 алкил)аминогрупп, C_2-6 алканоилоксигрупп, формилоксигруппы, меркаптогруппы, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфинильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, аминосульфонильных групп, C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, ди(C_1-6 алкил)аминосульфонильных групп, C_1-6 алкилсульфониламиногрупп, C_1-6 алкилсульфонил (C_1-6 алкил)аминогрупп и гидрокси C_1-6 алкильных групп).

Гетероциклическая группа, представленная R², предпочтительно замещена 1-3, более предпочтительно 2 заместителями, выбранными из атомов галогенов, цианогруппы, C_1-6 алкильных групп, гидроксигруппы, C_1-6 алкоксигрупп, C_2-6 алкенилоксигрупп, карбокси C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкильных групп, гидрокси C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-сульфонил C_1-6 алкильных групп, гетероцикл-C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-тио C_1-6 алкильных групп, азидо-C_1-6 алкильных групп, амино C_1-6 алкильных групп, ди(C_1-6 алкил)амино C_1-6 алкильных групп, ди(C_1-6 алкокси C_1-6 алкил)амино C_1-6 алкильных групп, C_2-6 алканоиламино C_1-6 алкильных групп, ди(C_2-6 алканоил)амино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбониламино C_1-6 алкильных групп, ди(C_1-6 алкоксикарбонил)амино C_1-6 алкильных групп, (N,N-ди(C_1-6 алкил)карбамоил)амино C_1-6 алкильных групп, N-C_1-6 алкилсульфониламино C_1-6 алкильных групп, (ди(C_1-6 алкил)аминосульфонил)амино C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-сульфониламино-C_2-6 алканоиламино C_1-6 алкильных групп, N,N-ди(C_1-6 алкил)аминоC_1-6 алкилкарбониламино C_1-6 алкильных групп, гетероцикл-C_1-6 алкилкарбониламино C_1-6 алкильных групп, гетероцикл-C_2-6 алкенилкарбониламино C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-карбониламино C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-тиокарбониламино C_1-6 алкильных групп, гетероцикл-карбониламино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксиоксалиламино C_1-6 алкильных групп, N-(C_6-10 ароматический углеводород-сульфонил)-N-C_1-6 алкиламино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкилсульфониламино C_1-6 алкиламиногрупп, N,N-ди(C_1-6 алкил)карбамоилокси C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-C_1-6 алкилкарбамоилокси C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбонилокси-C_1-6 алкильных групп, C_6-10 ароматический углеводород-оксикарбонилокси C_1-6 алкильных групп, карбокси-C_2-6 алкенильных групп, C_1-6 алкоксикарбонил-C_2-6 алкенильных групп, карбамоил C_2-6 алкенильных групп, гетероцикл-C_2-6 алкенильных групп, формильной группы, карбоксильной группы, гетероцикл-карбонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, карбамоильной группы, N,N-ди(C_1-6 алкил)карбамоильных групп, (C_3-7 циклоалкил-C_1-6 алкил)карбамоильных групп, C_1-6 алкилтио C_1-6 алкилкарбамоильных групп, C_1-6 алкилсульфинил C_1-6 алкилкарбамоильных групп, C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкилкарбамоильных групп, C_1-6 алкоксикарбамоильных групп, амино C_1-6 алкилкарбамоильных групп, амино C_1-6 алкилтиокарбамоильных групп, гидрокси C_1-6 алкилкарбамоильных групп, C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкилкарбамоильных групп, (C_1-6 алкоксикарбониламино)C_1-6 алкилкарбамоильных групп, (C_1-6 алкоксикарбониламино)C_1-6 алкилтиокарбамоильных групп, гетероциклкарбамоильных групп, гетероцикл-C_1-6 алкилкарбамоильных групп, N',N'-ди(C_1-6 алкил)гидразинокарбонильных групп, N'-(гетероцикл-карбонил)-гидразинокарбонильных групп, аминогруппы, C_1-6 алкокси C_1-6 алкиламиногрупп, амино C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкиламино C_1-6 алкиламиногрупп, (C_1-6 алкиламино C_1-6 алкил) (C_1-6 алкил)аминогрупп, C_1-6 алкоксикарбониламино C_1-6 алкиламиногрупп, ди(C_1-6 алкил)амино C_1-6 алкиламиногрупп, гетероцикламино C_1-6 алкиламиногрупп, карбоксил C_1-6 алкиламиногрупп, (карбоксил C_1-6 алкил) (C_1-6 алкил)аминогрупп, гетероцикл-C_1-6 алкиламиногрупп (гетероцикл-C_1-6 алкил) (C_1-6 алкил)аминогрупп, гидрокси C_1-6 алкиламиногрупп, (гидрокси C_1-6 алкил) (C_1-6 алкил)аминогрупп, C_1-6 алкилтио C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкиламинокарбонилокси C_1-6 алкиламиногрупп, (C_1-6 алкиламинокарбонилокси C_1-6 алкил) (C_1-6 алкил)аминогрупп, C_1-6 алкилсульфинил C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкиламиногрупп, групп, представленных формулой: -N(R¹²)SO₂R¹¹ (где R¹¹ представляет собой C_1-6 алкильную группу, гетероциклическую группу, C_1-6 алкил-гетероциклическую группу, гетероцикл-C_1-6 алкильную группу, гидрокси C_1-6 алкильную группу, амино C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкиламино C_1-6 алкильную группу, ди(C_1-6 алкил)амино C_1-6 алкильную группу, карбокси C_1-6 алкильную группу, карбамоил C_1-6 алкильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, фторметильную группу, аминогруппу, C_1-6 алкиламиногруппу или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу и R¹² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, гидроксигруппу или аминогруппу), гидрокси C_1-6 алкокси C_1-6 алкиламиногрупп, C_6-10 ароматический углеводород-C_1-6 алкиламиногрупп, гетероцикл-карбониламиногрупп, C_1-6 алкоксикарбониламиногрупп, гетероцикл-алкилкарбониламиногрупп, C_6-10 ароматический углеводород-карбониламиногрупп, оксогруппы, гидроксиимино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкиламиногрупп, (C_2-6 алканоиламино C_1-6 алкил)аминогрупп, C_6-10 ароматических углеводородных групп и гетероциклических групп (где C_6-10 ароматическая углеводородная группа или гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогенов, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_2-6 алканоильных групп, оксогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, амино C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, формиламиногруппы и гидрокси C_1-6 алкильных групп).

В качестве R² более предпочтительна группа, представленная формулой:

[Химическая формула 2]

(где R¹⁰ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, гидрокси C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкилсульфинил C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкильную группу, карбокси C_1-6 алкильную группу, гетероцикл-C_1-6 алкильную группу или группу, представленную формулой: -SO₂-R¹¹ (где R¹¹ представляет собой C_1-6 алкильную группу, гетероциклическую группу, C_1-6 алкил-гетероциклическую группу, группу гетероцикл-C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, амино C_1-6 алкил, C_1-6 алкиламино C_1-6 алкил, ди(C_1-6 алкил)амино C_1-6 алкил, карбокси C_1-6 алкил, карбамоил C_1-6 алкил, трифторметил, дифторметил, фторметил, амино, C_1-6 алкиламино или ди(C_1-6 алкил)амино), R¹² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, гидроксигруппу или аминогруппу, или R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом серы, с которым связан R¹¹, и с атомом азота, с которым связан R¹², могут образовывать 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, и R¹³ представляет собой C_1-6 алкильную группу, атом галогена или цианогруппу).

В качестве R² также предпочтительна группа, представленная формулой:

[Химическая формула 3]

(где R¹³ представляет собой C_1-6 алкильную группу, атом галогена или цианогруппу и n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6).

В качестве R⁴ особенно предпочтительным является атом водорода. В качестве X предпочтительными являются -SO₂- и -SO- с точки зрения их фармакологического эффекта, из которых -SO₂- является особенно предпочтительным с точки зрения его фармакологического эффекта.

Конкретные заместители для ароматической углеводородной группы или ароматической гетероциклической группы, представленной R¹ или R³, и заместители для насыщенной или ненасыщенной моноциклической гетероциклической группы или ненасыщенной полициклической гетероциклической группы, представленной R², описаны ниже.

Термин "гетероцикл" означает цикл, содержащий 1-4 гетероатома (N, O, S и т.д.) в качестве компонента его циклической структуры, и может представлять собой любой из насыщенного, ненасыщенного или ароматического цикла или может представлять собой либо моноцикл, либо полицикл. Полициклический гетероцикл охватывает гетероциклические спиросоединения и гетероциклические соединения, имеющие поперечносвязанную циклическую структуру. Термин "гетероцикл" в определении "гетероцикл-C_1-6 алкильная группа" и т.п. означает гетероциклическую группу, выбранную из описанного выше гетероцикла. Термин "гетероциклическая группа" означает моновалентную группу, выбранную из "гетероцикла".

Примеры насыщенной моноциклической гетероциклической группы включают 3-7-членные группы, содержащие 1-4 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают группы пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксиранил, тиоланил, диоксанил, азиридинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, оксатиоланил и гексагидропиримидинил.

Примеры ненасыщенной или ароматической моноциклической гетероциклической группы включают 4-7-членные группы, содержащие 1-4 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазинил, тетразолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил пиридазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, дигидропиридазинил, дигидропиримидинил, тетрагидропиридаз