Новые диазабициклические арильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение

Новые диазабициклические арильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым диазабициклическим арильным производным, которые, как установлено, являются холинергическими лигандами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения таких разных заболеваний или расстройств, как заболевания и расстройства, связанные с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС), заболевания и расстройства, связанные с сокращениями гладких мышц, эндокринные заболевания или расстройства, заболевания или расстройства, связанные с нейродегенерацией, заболевания и расстройства, связанные с воспалением, боль и симптомы отмены, обусловленные прекращением злоупотребления химическими веществами.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эндогенный холинергический нейротрансмиттер ацетилхолин реализует биологическое действие через холинергические рецепторы двух типов: мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (мАХР) и никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР).

Хорошо известно, что мускариновые ацетилхолиновые рецепторы количественно преобладают над никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в области мозга, важной для памяти и познавательной способности, и многочисленные исследования, нацеленные на разработку агентов для лечения расстройств, связанных с памятью, были сосредоточены на синтезе модуляторов ацетилхолиновых рецепторов.

Однако недавно появился интерес к разработке модуляторов нАХР. Некоторые заболевания связаны с дегенерацией холинергической системы, например сенильная деменция альцгеймеровского типа, васкулярная деменция и ухудшение когнитивных функций из-за органического повреждающего мозг заболевания, непосредственно связанного с алкоголизмом.

В WO 00/58311 описаны производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоксилатов и карбоксамидов, полезные в качестве ингибиторов никотиновых рецепторов α7-подтипа. Другие производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-метанона не описаны.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение посвящено предложению новых модуляторов никотиновых рецепторов, которые полезны для лечения заболеваний или расстройств, связанных с холинергическими рецепторами, в частности с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами α7-подтипа.

Соединения по изобретению могут быть также полезными в качестве диагностических средств или агентов для мониторинга в различных диагностических методиках, в частности для in vivo визуализации рецепторов (нейровизуализации), и их можно использовать в меченой или немеченой форме.

В первом аспекте данного изобретения предложены диазабициклические арильные производные формулы I

любые их энантиомеры или любая смесь их энантиомеров, или их пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли присоединения, где

n равно 1, 2 или 3 и

Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR², CR³ и/или N, где R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и/или гетероарилокси, причем арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил или гетероарил, причем арил или гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкилома, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, фенил или бензил; или группу формулы арил-алкил-, арил-Z-(алкил)_m-, арил-С≡С-, гетероарил-Z-(алкил)_m- или гетероарил-C≡C-, где m равно 0 или 1, и Z представляет собой О или S; и где арил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из: алкила, галогено, галогеналкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород или алкил, или

R¹ и R², R¹ и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.

Во втором аспекте данного изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество диазабициклического арильного производного по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Согласно другому аспекту изобретение относится к применению диазабициклического арильного производного по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения для изготовления фармацевтических композиций/лекарств для лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства, или состояния млекопитающего, включая человека, причем это заболевание, расстройство или состояние чувствительно к модуляции холинергических рецепторов.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения, предупреждения или облегчения заболеваний, расстройств или состояний живого животного организма, включая человека, причем это расстройство, заболевание или состояние чувствительно к модуляции холинергических рецепторов, и этот метод включает стадию введения такому живому животному организму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества диазабициклического арильного производного по изобретению.

Другие объекты изобретения станут очевидны специалисту в соответствующей области техники из следующего ниже подробного описания и примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Диазабициклические арильные производные

В первом аспекте данного изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I

,

любые его энантиомеры или любая смесь его энантиомеров, или его пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли присоединения,

где n равно 1, 2 или 3;

Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR², CR³ и/или N, где R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и/или гетероарилокси, причем арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил или гетероарил, причем арил или гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, фенил или бензил; или группу формулы арил-алкил-, арил-Z-(алкил)_m-, арил-C≡C-, гетероарил-Z-(алкил)_m- или гетероарил-C≡C-, где m равно 0 или 1; и Z представляет собой О или S; и где арил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород или алкил, или

R¹ и R², R¹ и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.

В предпочтительном воплощении в изобретении предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где

Х представляет собой CR³ или N, где R³ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галоген, CF₃, OCF₃, CN, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси;

R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галоген, CF₃, OCF₃, CN, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси или

R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо.

В другом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где

Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR² или N, где R² представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил, и

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил, или

R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.

В более предпочтительном воплощении арил выбран из группы, состоящей из фенила, инденила и нафтила, и

гетероарил представляет собой ароматическую 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из фуранила, в частности фуран-2- или 3-ила; тиенила, в частности тиен-2- или 3-ила; пирролила (азолила), в частности пиррол-2- или 3-ила; оксазолила, в частности оксазол-2-, 4- или 5-ила; имидазолила, в частности имидазол-2- или 4-ила; пиразолила, в частности пиразол-1-, 3- или 4-ила; изоксазолила, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ила; тиазолила, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ила; тиадиазолила, в частности 1,3,4-тиадиазол-2-ила; пиридила, в частности пирид-2-, 3- или 4-ила; пиридазинила, в частности пиридазин-3- или 4-ила; пиримидинила, в частности пиримидин-2-, 4- или 5-ила, и пиразинила, в частности пиразин-2- или 3-ила; или ароматическую бициклическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из индолила, в частности индол-2-, 3-, 5- или 6-ила; бензо[b]фуранила, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ила; бензо[b]тиенила, в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ила; бензимидазолила, в частности бензимидазол-2-, 5- или 6-ила; хинолинила, в частности хинолин-2-, 3-, 6- или 7-ила; изохинолинила, в частности изохинолин-3-, 6- или 7-ила и циннолинила, в частности циннолин-6-или 7-ила.

В еще более предпочтительном воплощении арил представляет собой фенил; арил-алкил представляет собой бензил и гетероарил представляет собой фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил; имидазолил, в частности имидазол-2- или 4-ил; изоксазолил, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ил; тиазолил, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ил; тиадиазолил, в частности 1,3,4-тиадиазол-2-ил; пиридил, в частности пирид-2-, 3- или 4-ил; или индолил, в частности индол-2, 3-, 5- или 6-ил.

В третьем предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб, II или III, где n равно 1, 2 или 3. В более предпочтительном воплощении диазабициклический арил по изобретению представляет собой диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб, II или III, где n равно 2.

В четвертом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где по меньшей мере один из Х и Y представляет собой N, а другой из Х и Y представляет собой CR² и n, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

В пятом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формул la и 1б

;

где n и R¹ являются такими, как определено выше.

В шестом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы Iв или Iг

;

где R¹ является таким, как определено выше.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-оксазолил-5-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-(5-фенил-оксазол-5-ил)-метанон или

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил-метанон,

его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

В седьмом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где один или оба из R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород и/или галогено и R¹ и оставшийся из R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, галогено, CF₃, OCF₃, CN, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитро-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, N-3-фенил-ацетамид, N-4-фенил-ацетамид, N-4-фенил-пропионамид, N-4-фенил-изобутирамид, N-4-фенил-акриламид, N-4-фенил-бензамид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, N-4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил и/или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил.

В восьмом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где один из R¹ и R² представляет собой фенил или нафтил, а другой из R¹ и R² представляет собой водород.

В девятом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где Х и Y оба представляют собой CR², CR³ или N, где R² и R³ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил и/или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил; или Х представляет собой N или CR², где R² представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил и/или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил; и Y представляет собой N или CR³, где R³ вместе с R¹ и вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.

В десятом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы II

любые его энантиомеры, или любая смесь его энантиомеров, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, где

n равно 1, 2 или 3;

Х представляет собой CR⁴ или N, где R⁴ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил;

R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, фенил, фенилокси, гетероарил и/или гетероарилокси, причем фенил, фенилокси, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- и/или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, фенил или бензил;

где R¹ представляет собой водород или алкил или

R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое бензольное кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое бензольное кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арила, арилокси, гетероарила или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.

В более предпочтительном воплощении изобретения диазабициклическое арильное производное представляет собой диазабициклическое арильное производное формулы II, где

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, галогено, CF₃, OCF₃, CN, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитро-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, N-3-фенил-ацетамид, N-4-фенил-ацетамид, N-4-фенил-пропионамид, N-4-фенил-изобутирамид, N-4-фенил-акриламид, N-4-фенил-бензамид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, N-4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил;

R² представляет собой водород или галогено и

R⁴ представляет собой водород, алкил или галогено.

В одиннадцатом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы III

любые его энантиомеры, или любая смесь его энантиомеров, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, где

n равно 1, 2 или 3;

Х представляет собой CR⁴ или N, где R⁴ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси;

В более предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой диазабициклическое арильное производное формулы III, где R⁴ представляет собой водород или алкил, R⁵ представляет собой водород, алкил или алкокси и R⁶ представляет собой водород, алкил или алкокси.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-8-метокси-бензофуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-бензофуран-2-ил-метанон или

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-бензофуран-2-ил-метанон;

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-бензоксазол-2-ил-метанон;

его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

В двенадцатом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб или II, где

R¹ представляет собой группу формулы -(алкил)_m-Z-арил, -(алкил)_m-Z-гетероарил или -С≡С-арил, где m равно 0 или 1, Z представляет собой О или S и где арил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород или алкил.

В тринадцатом воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб или II, где R¹ представляет собой группу формулы -СН₂-Z-фенил, -CH₂-Z-пиридил или -C≡C-фенил, где m равно 0 или 1, Z представляет собой О или S и где группа фенил и пиридил возможно может быть замещена одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO₂NH- или (R'SO₂)₂N-, где R' представляет собой водород или алкил.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[5-(трифторметил-2-пиридил)-тиометил]-фуран-2-ил-метанон или

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенилэтинил-фуран-2-ил-метанон,

его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

В четырнадцатом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I или II, где R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, галогено, CF₃, OCF₃, CN, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитрофенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, N-3-фенил-ацетамид, N-4-фенил-ацетамид, N-4-фенил-пропионамид, N-4-фенил-изобутирамид, N-4-фенил-акриламид, N-4-фенил-бензамид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, N-4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил и/или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил;

R² представляет собой водород, алкил или галогено и

R³ представляет собой водород, алкил или галогено.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-бром-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-нитро-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-(5-фенил-фуран-2-ил)-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-хлорфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-4,5-дибром-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитро-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-амино-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-диметилсульфонил)аминофенил]-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-формиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-пропионамид,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[5-(трифторметил-2-пиридил)тиометил]-фуран-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-бром-фуран-2-ил-метанон,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенилэтинил-фуран-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламид,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-дифенилсульфониламино)фенил]-фуран-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-изобутирамид,

{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты,

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-2-ил-метанон,

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламида N-оксид или

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламид,

их энантиомеры или смесь их энантиомеров, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения.

Любая комбинация двух или более воплощений, описанных в данном описании изобретения, входит в объем настоящего изобретения.

Определение заместителей

В контексте данного изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до восемнадцати атомов углерода (С_1-18алкил), более предпочтительно от одного до шести атомов углерода (С_1-6алкил; низший алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительном воплощении алкил представляет собой С_1-4алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом предпочтительном воплощении данного изобретения алкил представляет собой C_1-3алкильную группу, которая, в частности, может быть метилом, этилом, пропилом или изопропилом.

В контексте данного изобретения циклоалкильная группа означает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до семи атомов углерода (С_3-7циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В контексте данного изобретения циклоалкил-алкильная группа означает циклоалкильную группу, как определено выше, причем эта циклоалкильная группа замещена алкильной группой, как определено выше. Примеры предпочтительных циклоалкил-алкильных групп по изобретению включают циклопропилметил и циклопропилэтил.

В контексте данного изобретения алкоксигруппа означает группу "алкил-O-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры предпочтительных алкоксигрупп по изобретению включают метокси и этокси.

В контексте данного изобретения циклоалкоксигруппа означает группу "циклоалкил-O-", где циклоалкил является таким, как определено выше.

В контексте данного изобретения цианоалкильная группа означает алкильную группу, замещенную CN, где циклоалкил является таким, как определено выше.

В контексте данного изобретения галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо, и галогеналкильная группа означает алкильную группу, как определено выше, причем алкильная группа замещена одним или более галогено. Таким образом, тригалогенметильная группа представляет собой, например, трифторметильную группу, трихлорметильную группу и аналогичные тригалогензамещенные метильные группы. Предпочтительные галогеналкильные группы по изобретению включают тригалогенметил, предпочтительно CF₃.

В контексте данного изобретения галогеналкоксигруппа означает алкоксигруппу, как определено здесь, причем алкоксигруппа замещена одним или более галогено. Предпочтительные галогеналкоксигруппы по изобретению включают тригалогенметокси, предпочтительно CF₃О-.

В контексте данного изобретения арильная группа означает моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу. Примеры предпочтительных арильных групп по изобретению включают фенил, инденил, нафтил, азуленил, флуоренил и антраценил. Наиболее предпочтительной арильной группой по изобретению является фенил.

В контексте данного изобретения арилоксигруппа означает группу "арил-O-", где арил является таким, как определено выше. Наиболее предпочтительной арилоксигруппой по изобретению является фенокси.

В контексте данного изобретения гетероарильная группа означает ароматическую моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более чем один гетероатом в своей кольцевой структуре. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S).

Предпочтительные 5-6-членные гетероарильные группы по изобретению включают фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил; тиенил, в частности тиен-2- или 3-ил; селенофенил, в частности селенофен-2- или 3-ил; пирролил (азолил), в частности пиррол-2 или 3-ил; оксазолил в частности оксазол-2-, 4- или 5-ил; тиазолил, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ил; имидазолил, в частности имидазол-2- или 4-ил; пиразолил, в частности пиразол-3- или 4-ил; изоксазолил, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ил; изотиазолил, в частности изотиазол-3-, 4- или 5-ил; оксадиазолил, в частности 1,2,3-оксадиазол-4- или 5-ил или 1,3,4-оксадиазол-2-ил; триазолил, в частности 1,2,3-триазол-4-ил или 1,2,4-триазол-3-ил; тиадиазолил, в частности 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил, или 1,3,4-тиадиазол-2-ил; пиридил, в частности пирид-2-, 3- или 4-ил; пиридазинил, в частности пиридазин-3- или 4-ил; пиримидинил, в частности пиримидин-2-, 4- или 5-ил; пиразинил, в частности пиразин-2- или 3-ил, и триазинил, в частности 1,2,4- или 1,3,5-триазинил.

Более предпочтительные 5-членные гетероарильные группы по изобретению включают фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил; тиенил, в частности тиен-2- или 3-ил; пирролил (азолил), в частности пиррол-2- или 3-ил; оксазолил, в частности оксазол-2-, 4- или 5-ил; тиазолил, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ил; изоксазолил, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ил; изотиазолил, в частности изотиазол-3-, 4- или 5-ил, и тиадиазолил, в частности 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил или 1,3,4-тиадиазол-2-ил.

Наиболее предпочтительные 5-членные гетероарильные группы по изобретению включают фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил, и тиенил, в частности тиен-2- или 3-ил.

Наиболее предпочтительные 6-членные гетероарильные группы по изобретению включают пиридил, в частности пирид-2-, 3- или 4-ил, и пиразинил, в частности пиразин-2- или 3-ил.

В контексте данного изобретения ароматическая бициклическая гетероциклическая группа означает бициклическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более чем один гетероатом в своей кольцевой структуре. В контексте данного изобретения термин "бициклическая гетероциклическая группа" включает бензоконденсированные пяти- и шестичленные гетероциклические кольца, содержащие один или более чем один гетероатом. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S).

Предпочтительные бициклические гетероциклические группы по изобретению включают индолизинил, в частности индолизин-2-, 5- или 6-ил; индолил, в частности индол-2-, 5- или 6-ил; изоиндолил, в частности изоиндол-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]фуранил, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]тиенил в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ил; бензимидазолил, в частности бензимидазол-2-, 5- или 6-ил; бензотиазолил, в частности бензотиазол-5- или 6-ил; пуринил, в частности пурин-2- или 8-ил; хинолинил, в частности хинолин-2-, 3-, 6- или 7-ил, изохинолинил, в частности изохинолин-3-, 6- или 7-ил; циннолинил, в частности циннолин-6- или 7-ил; фталазинил, в частности фталазин-6- или 7-ил; хиназолинил, в частности хиназолин-2-, 6- или 7-ил; хиноксалинил, в частности хиноксалин-2- или 6-ил; 1,8-нафтиридинил, в частности 1,8-нафтиридин-2-, 3-, 6- или 7-ил, и птеридинил, в частности птеридин-2-, 6- или 7-ил.

Более предпочтительные бициклические гетероциклические группы по изобретению включают индолил, в частности индол-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]фуранил, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]тиенил, в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ил; бензимидазолил, в частности бензимидазол-2-, 5- или 6-ил, и хиноксалинил, в частности хиноксалин-2- или 6-ил.

Наиболее предпочтительные бициклические гетероциклические группы по изобретению включают индолил, в частности индол-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]фуранил, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]тиенил, в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ил.

В контексте данного изобретения гетероарилоксигруппа означает группу "гетероарил-O-", где гетероарил является таким, как определено выше.

Фармацевтически приемлемые соли

Диазабициклическое арильное производное по изобретению может быть предложено в любой форме, пригодной для намеченного введения. Подходящие формы включают фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные соли присоединения неорганических или органических кислот, такие как гидрохлорид, получаемый из соляной кислоты, гидробромид, получаемый из бромистоводородной кислоты, нитрат, получаемый из азотной кислоты, перхлорат, получаемый из перхлорной кислоты, фосфат, получаемый из фосфор