Производные бензойной кислоты как модуляторы ppar и ppar

Производные бензойной кислоты как модуляторы ppar и ppar

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к некоторым новым производным бензойной кислоты, способам получения таких соединений, их применению в лечении клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, способам их терапевтического применения и фармацевтическим композициям, которые их содержат.

Предшествующий уровень техники

Синдром резистентности к инсулину (СРИ), включающий в себя сахарный диабет типа 2, относится к кластеру проявлений, включающих в себя резистентность к инсулину с сопутствующей гиперинсулинемией, возможный сахарный диабет типа 2, артериальную гипертензию, центральное (висцеральное) ожирение, дислипидемию, наблюдаемую как ненормальные уровни липопротеинов, в типичных случаях характеризуемые повышенными ЛОНП (липопротеины очень низкой плотности), малыми плотными частицами ЛНП и сниженными концентрациями ЛВП (липопротеины высокой плотности) и сниженным фибринолизом.

Недавние эпидемиологические исследования документировали то, что индивиды с резистентностью к инсулину подвержены сильно увеличенному риску сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, особенно страдая от инфаркта миокарда и инсульта. Состояния, имеющие отношение к атеросклерозу, при сахарном диабете типа 2 причиняют до 80% всех смертей.

В клинической медицине имеет место осознание необходимости увеличения чувствительности к инсулину у пациентов, страдающих от СРИ, и, таким образом, коррекции дислипидемии, которую считают обуславливающей ускоренное прогрессирование атеросклероза. Однако в настоящее время она не является заболеванием с универсальным четким определением.

Соединения, которые являются модуляторами рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR, обзор по PPAR см. в T.M.Willson et al, J Med Chem 2000, Vol 43, 527), эффективны в лечении состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину.

Неожиданно найдена серия соединений, которые являются модуляторами активности PPARα и/или PPARγ.

Описание изобретения

Данное изобретение предлагает соединение формулы I,

где R¹ представляет собой арил, возможно замещенный гетероциклической группой, или гетероциклическую группу, возможно замещенную арилом, причем каждый арил или гетероциклическая группа возможно замещен(а) одной или более чем одной из нижеследующих групп:

С_1-6алкильная группа;

С_1-6ацильная группа;

арилС-1-балкил, причем алкильная, арильная или алкиларильная группа возможно замещена одним или более чем одним из R^b;

галоген,

-CN и NO₂;

-NR^cOOR^a;

-NR^cCOR^a;

-NR^cR^a;

-NR^cSO₂R^d;

-NR^cCONR^kR^c;

-NR^cCSNR^aR^k;

-OR^a;

-OSO₂R^d;

-SO₂R^d;

-SOR^d;

-SR^c;

-SO₂NR^aR^f;

-SO₂OR^a;

-CONR^cR^a;

-OCONR^fR^a;

где R^a представляет собой Н, С_1-6алкильную группу, арильную или арилС_1-6алкильную группу, причем алкильную, арильную или арилС_1-6алкильную группу возможно замещает один или более чем один раз R^b, где R^b представляет собой С_1-6алкил, арил, арилС_1-6алкил, циано, -NR^cR^d, =O, галогено, -ОН, -SH, -ОС_1-4алкил, -Оарил, -ОС_1-4алкиларил, -COR^c, -SR^d, -SOR^d, или -SO₂R^d, где R^c представляет собой Н, С_1-4алкил, арил, арилС_1-4алкил, и R^d представляет собой С_1-4алкил, арил, арилС_1-4алкил;

где R^f представляет собой водород, С_1-4алкил, С_1-4ацил, арил, арилС_1-4алкил, и R^a является таким, как определено выше; и

R^k представляет собой водород, С_1-4алкил, арил, арилС_1-4алкил;

группа -(CH₂)_m-T-(CH₂)_n-U-(CH₂)_p- присоединена либо в 3-й, либо в 4-й позиции в фенильном кольце, как указано цифрами в формуле I, и представляет собой группу, выбранную из одной или более чем одной из нижеследующих: O(СН₂)₂, O(СН₂)₃, NC(O)NR⁴(CH₂)₂, CH₂S(O₂)NR⁵(CH₂)₂, CH₂N(R⁶)C(O)CH₂, (CH₂)₂N(R⁶)C(O)(CH₂)₂, C(O)NR⁷CH₂, C(O)NR⁷(CH₂)₂ и CH₂N(R⁶)C(O)CH₂O;

V представляет собой О, S, NR⁸ или одинарную связь;

q представляет собой 1, 2 или 3;

W представляет собой О, S, N(R⁹)C(O), NR¹⁰ или одинарную связь;

R² представляет собой галогено, С_1-4алкильную группу, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, С_1-4алкоксильную группу, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, С_1-4ацильную группу, арил, арилС_1-4алкильную группу, CN или NO₂;

r представляет собой 0, 1, 2 иди 3;

R³ представляет собой галогено, С_1-4алкильную группу, которая возможно замещена одним или более чем один атом фтора, С_1-4алкоксильную группу, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, С_1-4ацильную группу, арил, арилС_1-4алкильную группу или CN;

s представляет собой 0, 1, 2 или 3; и

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой Н, С_1-10алкильную группу, арильную или арилС_1-4алкильную группу или, если m представляет собой 0 и Т представляет собой группу N(R⁶)C(O) или группу (R⁵)NS(O₂), то R¹ и R⁶ или R¹ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероарильную группу;

и ее фармацевтически приемлемые соли;

при том условии, что

1) если R¹ представляет собой, фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогено, С_1-4алкильной группы, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, С_1-4алкоксильную группу, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора;

m представляет собой 1;

Т представляет собой N(R⁶)C(O), причем R⁶ представляет собой С_2-8алкильную группу, которую возможно прерывает кислород;

n представляет собой 1;

U отсутствует или представляет собой метилен;

p представляет собой 0;

r представляет собой 0;

V представляет собой О или S;

q представляет собой 1; и

W представляет собой одинарную связь, присоединенную в орто-положении относительно группы карбоновой кислоты;

то s не представляют собой 0; и

2) если R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогено, С_1-4алкильной группы, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, С_1-4алкоксильную группу, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора,

m представляет собой 1;

Т представляет собой N(R⁶)C(O), где R⁶ представляет собой неразветвленную С_2-7алкильную группу;

n представляет собой 1;

U представляет собой О;

р представляет собой 0;

r представляет собой 0 или 1;

и, когда r представляет собой 1, R² присоединен в 3-м положении и представляет собой ОСН₃;

V представляет собой одинарную связь;

q представляет собой 2; и

W представляет собой атом О или S, присоединенный в орто-положении относительно группы карбоновой кислоты;

то s не представляют собой 0.

Примеры C_1-6алкила включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил с прямой и разветвленной цепью и гексил, а также циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил.

Если не указано или не обозначено иначе, термин "галоген" должен означать фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор.

Если не указано или не обозначено иначе, термин "арил" означает замещенный или незамещенный фенил или сопряженную кольцевую систему, такую как нафтил.

Если не указано или не обозначено иначе, термин "гетероциклическая группа" представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 4-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, которые могут, если не указано иначе, быть связанными с углеродом или азотом, причем группа -СН₂- может быть возможно замененной на -С(O)- и атом серы в кольце можно быть возможно окисленным с образованием S-оксида(ов). Примерами и подходящими значениями термина "гетероциклическая группа" являются морфолино, пиперидил, пиридил, пиранил, пирролил, имидазолил, тиазолил, индолил, хинолил, изохинолил, тиенил, 1,3-бенздиоксолил, 1,3-диоксоланил, тиадиазолил, пиперазинил, изотиазолидинил, 1,3,4-триазолил, тетразолил, пирролидинил, 2-оксазолидинонил, 5-изоксазолонил, бенз-3-азепинил, 1,4-бенздиоксанил, тиоморфолино, пирролинил, гомопиперазинил, 3,5-диоксапиперидинил, 3-пиразолин-5-онил, тетрагидропиранил, бензимидазолил, бензтиазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, 4-пиридон, 1-изохинолон, 2-пирролидон, 4-тиазолидон, дигидроизохинол-2(1Н)-ил, 2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он. Предпочтительно "гетероциклическая группа" представляет собой пиридил, имидазолил, тиазолил, хинолил, тиенил, 1,3-бенздиоксолил, 1,3-диоксоланил, изотиазолидинил, 1,3,4-триазолил, тетразолил, 2-оксазолидинонил, 5-изоксазолонил, бенз-3-азепинил, гидантоинил, 1,4-бенздиоксанил, тиоморфолино, 3-пиразолин-5-онил, бензимидазолил, бензтиазолил, имидазол[1,2-а]пиридил, пиримидил, пиразинил и 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он.

Далее следуют дополнительные значения R¹, Т, U, V, W, R², R³, m, n, p, q, r и s в соединениях Формулы I. Надо понимать, что такие значения можно использовать с любым из определений, пунктов формулы изобретения или воплощений, определенных здесь выше или ниже.

В первом аспекте R¹ представляет собой фенил, который возможно замещен одним или более чем одним из нижеследующего: галогено, гидрокси, С_1-4алкильная группа, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, С_1-4алкоксильная группа, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, бензилокси, С_1-4алкилсульфонилокси группа, фенильная или гетероарильная группа; или R¹ представляет собой гетероциклическую группу, которая возможно замещена одним или более чем одним из нижеследующего: галогено, С_1-4алкильная группа, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, С_1-4алкоксильная группа, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора, или фенил, возможно замещенный одним или более чем одним из нижеследующего: галогено, С_1-4алкильная группа, которая возможно замещена одним или более чем одним из атомов фтора, С_1-4алкоксильная группа, которая возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора. Конкретный R¹ представляет собой фенил, фурил, пиридил или тиазолил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним из нижеследующего: галогено (в частности фтор), С_1-4алкильная группа, трифторметил, С_1-4алкоксильная группа, метансульфонилокси, гидрокси, бензилокси, имидазолил или фенил.

Во втором аспекте группа -(CH₂)_m-T-(CH₂)_n-U-(CH₂)_p присоединена в положении 4 фенильного кольца, как указано цифрами в формуле I, то есть в пара-положении относительно группы V.

В третьем аспекте группа -V-(CH₂)_q-W- представляет собой группу, выбранную из одного или более чем одного из нижеследующего: ОСН₂, SCH₂, NHCH₂, CH₂CH₂S или СН₂СН₂О.

В четвертом аспекте группа -V-(CH₂)q-W- представляет собой группу ОСН₂.

В пятом аспекте группа -V-(CH₂)_q-W- присоединена в орто-положении относительно группы карбоновой кислоты.

В шестом аспекте R² представляет собой галогено, С_1-4алкильную группу или С_1-4алкоксильную группу и г представляет собой 0 или 1.

В седьмом аспекте s представляет собой 0.

Специалистам должно быть понятно, что некоторые соединения формулы I могут содержать оптически-активный центр и поэтому могут существовать в виде энантиомеров, которые можно разделять как описано ниже. Ожидается, что большая часть активности, если не вся активность, соединения формулы I сосредоточена в одном энантиомере: либо S-, либо R-энантиомере или (+)- или (-)-энантиомере. Энантиомеры, которые являются более активными в анализах, которые описаны ниже, являются предпочтительными формами данного изобретения. Надо понимать, что настоящее изобретение включает в себя все смеси этого активного энантиомера с другими энантиомерами, например рацемическую смесь.

Активные энантиомеры можно изолировать разделением рацемата, например, фракционной кристаллизацией, повторным растворением или ВЭЖХ на хиральной колонке (например, колонки Chiralpak™ AD 250×50). Или же активные энантиомеры можно получать хиральным синтезом из хиральных исходных материалов в условиях, которые не вызовут рацемизацию или эпимеризацию, или дериватизацией хиральным реагентом.

Пролекарственные формы соединений формулы I также образуют часть данного изобретения. Термины "пролекарственная форма" или "пролекарство", использованные в этом описании эквивалентны и включают в себя производные группы карбоновой кислоты, которые в млекопитающем, в частности в человеке, превращаются в группу карбоновой кислоты или ее соль или конъюгат. Следует понимать, что, при отсутствии теоретических ограничений считают, что большая часть активности, ассоциированной с пролекарственными формами, происходит из активности соединения формулы I, в которое превращаются Пролекарственные формы. Пролекарственные формы можно получать рутинными способами вполне в пределах способностей специалиста. В данной области известны различные Пролекарственные формы карбокси. Примеры таких производных, представляющих собой Пролекарственные формы, см. в:

a) Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard, (Elsevier, 1985), и Methods in Enzymology. 42: 309-396, edited by K.Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Prodrug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H.Bundgaard p.113-191 (1991);

c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992);

d) H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); и

e) N.Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32: 692 (1984).

Вышеуказанные документы инкорпорированы сюда ссылкой.

Расщепляемые in vivo сложные эфиры представляют собой только один тип пролекарственной формы исходной молекулы.

Соединения формулы I имеют активность как медикаменты. В частности, соединения формулы I являются селективными агонистами либо PPARα, либо PPARγ, в частности PPARα, или являются агонистами PPARα и PPARγ. Термин агонисты при использовании здесь включает в себя частичные агонисты.

Настоящее изобретение предлагает одно или более чем одно из соединений, выбранных из следующего:

3-{[(3-{[(1,1′-бифенил-4-илкарбонил)-амино]-метил)-фенил)-амино]-метил}-бензойная кислота;

2-{[4-(2-оксо-2-{[4-(трифторметил)-бензил]-амино}-этил)-фенокси]-метил}-бензойная кислота;

2-[(3-{2-[бензил(гексил)-амино]-2-оксоэтил}-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-{[3-(2-оксо-2-{[4-(трифторметил)-бензил]-амино}-этил)-фенокси]-метил}-бензойная кислота;

2-[(4-{3-[[2-(3,4-диметоксифенил)-этил](метил)-амино]-3-оксопропил)-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-[(4-{2-[({4-метил-2-[4-(трифторметил)-фенил]-1,3-тиазол-5-ил}-карбонил)-амино]-этил}-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-({4-[2-({[(2,4-дифторфенил)-амино]-карбонил)-амино)-этил]-фенокси}-метил)-бензойная кислота;

2-[(4-{2-[(2-метил-5-фенил-3-фуроил)-амино]-этил}-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-[(4-(2-[(бензилсульфонил)-амино]-этил}-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-[(4-{2-[бензил(гексил)-амино]-2-оксоэтил}-2-фторфенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-[(4-{2-[бензил(гексил)-амино]-2-оксоэтил}-2-метоксифенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-({4-[3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-оксопропил]-фенокси}-метил)-бензойная кислота;

2-[(4-{2-[4-(1H-имидазол-1-ил)-фенокси]-этил}-феноксиметил]-бензойная кислота;

2-{[4-(2-{4-[(метилсульфонил)-окси]-фенокси}-этил)-фенокси]-метил)-бензойная кислота;

2-[(3-{2-[4-(бензилокси)-фенокси]-этил}-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-{[3-(2-{4-[(метилсульфонил)-окси]-фенокси}-этил)-фенокси]-метил}-бензойная кислота;

2-({3-[2-(4-гидроксифенокси)-этил]-фенокси}-метил)-бензойная кислота;

2-[(4-{3-[4-(бензилокси)-фенокси]-пропил}-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-{[4-(3-{4-[(метилсульфонил)-окси]-фенокси}-пропил)-фенокси]-метил}-бензойная кислота;

2-({4-[3-(4-гидроксифенокси)-пропил]-фенокси}-метил)-бензойная кислота;

2-{[4-(3-{[2-(2-этоксифенил)-этил]-амино}-3-оксопропил)-фенокси]-метил}-бензойная кислота;

2-[(4-{3-[этил(2-пиридин-2-илэтил)-амино]-3-оксопропил}-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-{[2-(3-{2-[бензил(гексил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенил)-этил]-тио}-бензойная кислота;

2-{[4-(2-{гептил[2-(2-метоксифенил)-этил]-амино}-2-оксоэтил)-фенокси]-метил}-бензойная кислота;

2-[(4-{2-[[2-(4-хлорфенил)-этил](гептил)-амино]-2-оксоэтил}-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-[(4-{2-[гептил(2-фенилэтил)-амино]-2-оксоэтил}-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-[(4-{2-[этил(2-фторбензил)-амино]-2-оксоэтокси}-фенокси)-метил]-бензойная кислота;

2-[(4-{2-[этил(2-фторбензил)-амино]-2-оксоэтил}-бензил)-окси]-бензойная кислота;

2-[(4-{2-[гептил(2-фенилэтил)-амино]-2-оксоэтил}-бензил)-окси]-бензойная кислота;

2-{2-[4-(2-{изобутил[4-(трифторметил)-бензил]-амино}-2-оксоэтокси)-фенил]-этокси}-бензойная кислота; и

2-[(4-{2-[[2-(4-хлорфенил)-этил](гептил)-амино]-2-оксоэтил}-бензил)-окси]-бензойная кислота

и его фармацевтически приемлемые соли.

Также надо понимать, что некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в сольватированных, а также несольватированных формах. Надо понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать как таутомеры. Надо понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие таутомеры.

Способы получения

Соединения по этому изобретению могут получать как обрисовано ниже. Однако это изобретение не ограничено этими способами, эти соединения можно также получать как описано для структурно родственных соединений в уровне техники. Взаимодействие можно проводить в соответствии со стандартными процедурами или как описано в экспериментальной секции. Соединения формулы I можно получать взаимодействием соединения формулы II,

в которой R¹, Т, U, V, W, R², R³, m, n, p, q, r и s являются такими, как определено выше, и PG представляет собой защитную группу для гидроксила карбоксильной группы, как описано в стандартном тексте "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd Edition (1991) Greene и Wuts, с агентом снятия защиты. Защитной группой также может быть смола, такая как смола Вонга (Wang), или смола, представляющая собой хлорид 2-хлотритила. Защитные группы можно удалять в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам. Одна такая защитная группа является такой, где PG представляет собой группу C_1-6алкокси или группу арилалкокси, например бензилокси, такую, что COPG представляет собой сложный эфир. Такие сложный эфиры можно приводить во взаимодействие с гидролизующим агентом, например гидроксидом лития, в присутствии растворителя, например смеси тетрагидрофурана и воды, или гидроксидом калия в C_1-3спирте, например метаноле, при температуре в диапазоне 0-200°С или микроволновой радиацией с получением соединения формулы I. Соединения формулы II можно получать в соответствии с одним из нижеследующих путей 1-5. Специалисты поймут, что способы, аналогичные данным в путях 1-5, можно использовать для получения соединений Формулы I, в которых R¹ представляет собой гетероциклическую группу. Также пути, аналогичные путям 1-5, можно использовать для получения соединений Формулы I, в которых атом кислорода в связующей цепочке заменен на S или NR.

Исходные амины можно получать как описано в Ralph N Salvatore et. al., Tetrahedron, 57, 7758-7811, 2001 или способами, которые даны ниже.

1. Получение амида с последующим восстановлением.

2. Восстановительное аминирование.

3. N-алкилирование.

Соединения формулы II считаются новыми и заявлены здесь как полезные промежуточные соединения в получении соединения формулы I.

Соединения по этому изобретению можно изолировать из их реакционных смесей при использовании общепринятых методик.

Специалист должен понимать, что для получения соединений по этому изобретению альтернативным и в некоторых случаях более удобным образом индивидуальные стадии способов, упомянутые здесь выше, можно осуществлять в разном порядке, и/или индивидуальные взаимодействия можно осуществлять на разных стадиях всего пути (т.е. химические превращения можно осуществлять на иных промежуточных соединениях, нежели на тех, что ассоциированы здесь выше с конкретным взаимодействием).

В любом из предыдущих способов получения, если необходимо, можно защищать гидрокси, амино или другие взаимодействующие группы при использовании защитной группы R^р как описано в стандартном тексте "Protective groups in Organic Synthesis", 2^nd Edition (1991) Greene и Wuts.

Защитной группой также может быть смола, такая как смола Вонга (Wang), или смола, представляющая собой хлорид 2-хлортритила. Защита функциональных групп и снятие защиты с них могут иметь место до или после любой из стадий взаимодействия, описанных здесь выше. Защитные группы можно удалять в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам.

Выражение "инертный растворитель" относится к растворителю, который не взаимодействует с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами таким образом, который нежелательно влияет на выход желаемого продукта.

Фармацевтические препараты

Соединения по этому изобретению в норме надо вводить пероральным, парентеральным, внутривенным, внутримышечным, подкожным или другими инъекционными путями, защечным, ректальным, вагинальным, чрескожным и/или носовым путем, и/или ингаляцией в форме фармацевтического препарата, содержащего активный ингредиент либо как свободную кислоту, либо как фармацевтически приемлемую соль, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от нарушения и пациента, подлежащего лечению, и пути введения, эти композиции можно вводить в варьирующих дозах.

Подходящие суточные дозы соединения по этому изобретению в терапевтическом лечении людей составляют около 0,0001-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,001-10 мг/кг массы тела.

Предпочтительными являются пероральные препараты, в частности таблетки или капсулы, которые можно составлять способами, известными специалистам, для предоставления доз активного соединение в диапазоне от 0,5 мг до 500 мг, например 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 250 мг.

Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом этого изобретения предложен фармацевтический препарат, включающий в себя любое из соединений по этому изобретению или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.

Фармакологические свойства

Данные соединения формулы (I) полезны для профилактики и/или лечения клинических состояний, ассоциированных с врожденной или индуцированной сниженной чувствительностью к инсулину (резистентностью к инсулину), и ассоциированных метаболических нарушений (также известных как метаболический синдром). Эти клинические состояния включают в себя следующие без ограничения ими: общее ожирение, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, гиперинсулинемия, гипергликемия, диабет типа 2 и дислипидемия, которая характерным образом появляется при резистентности к инсулину. Эта дислипидемия, также известная как атерогенный липопротеиновый профиль, характеризуется умеренно повышенными уровнями неэстерифицированных жирных кислот, повышенными уровнями богатых триглицеридами частиц, представляющих собой липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), и аполипопротеинов Аро В, низкими уровнями липопротеинов высокой плотности (ЛВП), ассоциированными с низкими уровнями частиц, представляющих собой аро AI, и с высокими уровнями Аро В, в присутствии мелких, плотных частиц, представляющих собой липопротеины низкой плотности (ЛНП) фенотипа В.

Ожидается, что соединения по данному изобретению полезны в лечении пациентов с комбинированными или смешанными гиперлипидемиями или различными степенями гипертриглицеридемий и послепищевой дислипидемии при наличии или отсутствии других проявлений метаболического синдрома.

Ожидается, что лечение данными соединениям из-за их антидислипидемических, а также противовоспалительных свойств снизит сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, ассоциированную с атеросклерозом. Состояния, представляющие собой сердечно-сосудистые заболевания, включают в себя макроангиопатии различных внутренних органов, вызывающие инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, заболевание церебральных сосудов и недостаточность периферических артерий нижних конечностей. По причине их действия, состоящего в сенсибилизации к инсулину, ожидается, что соединения формулы I предотвращают и замедляют развитие диабета типа 2 из метаболического синдрома и диабета беременных. Поэтому ожидается, что будет замедлено развитие долгосрочных осложнений, ассоциированных с хронической гипергликемией, таких как микроангиопатии, вызывающие заболевания почек, повреждение сетчатки и заболевания периферических сосудов нижних конечностей, при сахарном диабете. Более того, эти соединения могут быть полезными в лечении различных состояний вне сердечно-сосудистой системы, независимо от их связи с резистентностью к инсулину, таких как синдром поликистоза яичников, ожирение, рак и состояния, представляющие собой воспалительные заболевания, в том числе нейродегенеративные нарушения, такие как легкие умственные расстройства, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.

Ожидается, что соединения по данному изобретению полезны в контролировании уровней глюкозы у пациентов, страдающих диабетом типа 2.

Настоящее изобретение предлагает способ лечения или предотвращения дислипидемий, синдрома резистентности к инсулину и/или метаболических нарушений (какие определены выше), при котором соединение формулы I вводят млекопитающему (в частности, человеку), которое в этом нуждается.

Настоящее изобретение предлагает способ лечения или предотвращения диабета типа 2, при котором соединение формулы I вводят млекопитающему (в частности, человеку), которое в этом нуждается.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы I в качестве медикамента.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы I в изготовлении медикамента для лечения резистентности к инсулину и/или метаболических нарушений.

Комбинационная терапия

Соединения по этому изобретению можно комбинировать с другим терапевтическим агентом, который является полезным в лечении нарушений, ассоциированных с развитием и прогрессированием атеросклероза, таких как гипертензия, гиперлипидемии, дислипидемии, диабет и ожирение. Соединения по этому изобретению можно комбинировать с другим терапевтическим агентом, который снижает соотношение ЛНП:ЛВП, или агентом, который вызывает уменьшение уровней ЛНП-холестерина в крови. У пациентов с сахарным диабетом соединения по этому изобретению можно также комбинировать с терапевтическими агентами, применяемыми для лечения осложнений, имеющих отношение к микроангиопатиям.

Соединения по этому изобретению можно использовать наряду с другими способами терапии метаболического синдрома или диабета типа 2 и ассоциированных с ним осложнений, что включает в себя лекарственные средства, представляющие собой бигуаниды, например метформин, фенформин и буформин, инсулин (синтетические аналоги инсулина, амилин) и пероральные антигипергликемические средства (из разделяют на регуляторы глюкозы при приеме пищи и ингибиторы альфа-глюкозидазы). Примером ингибитора альфа-глюкозидазы является акарбоза или воглибоза или миглитол. Примером регулятора глюкозы при приеме пищи является репаглинид или натеглинид.

В другом аспекте этого изобретения соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму можно вводить в ассоциации с другим PPAR-модулирующим агентом. PPAR-модулирующие агенты включают в себя следующие без ограничения ими: агонист PPARα и/или PPARγ, и/или PPARδ, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарственные формы. Подходящие агонисты PPARα и/или PPARγ, их фармацевтически приемлемый соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарственные формы хорошо известны в данной области. Они включают в себя соединения, раскрытые в WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert. Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (в частности, соединения, описанные в заявках на патент, перечисленных на стр.634) и в J Med Chem, 2000, 43, 527, которые все инкорпорированы сюда ссылкой на них. В частности, агонист PPARα и/или PPARγ относится к BMS 298585, клофибрату, фенофибрату, безафибрату, гемфиброзилу и ципрофибрату; GW 9578, пиоглитазону, розиглитазону, ривоглитазону, балаглитазону, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 и GW 2433. В частности, агонист PPARα и/или PPARγ относится к (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил)-этокси)-фенил]-пропаноевой кислоте и ее фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, комбинацию по этому изобретению можно использовать в сочетании с сульфонилмочевиной, например глимепиридом, глибенкламидом (глибуридом), гиклазидом, глипизидом, гликвидоном, хлорпропамидом, толбутамидом, ацетогексамидом, гликопирамидом, карбутамидом, глибонуридом, глизоксепидом, глибатиазолом, глибузолом, глигексамидом, глимидином, глипинамидом, фенбутамидом, толцинамидом и толазамидом. Предпочтительно сульфонилмочевина представляет собой глимепирид или глибенкламид (глибурид). Более предпочтительно сульфонилмочевина представляет собой глимепирид. Поэтому данное изобретение включает в себя введение соединения по данному изобретению в сочетании с одним, двумя или более чем двумя из существующих терапевтических средств, описанных в этом параграфе. Дозы других существующих терапевтических средств лечения диабета типа 2 и ассоциированных с ним осложнений должны быть теми, которые известны в данной области и которые одобрили для применения регулятивные органы, например FDA, и их можно найти в Orange Book, публикуемой FDA. Или же можно использовать меньшие дозы в результате пользы от этой комбинации. Настоящее изобретение также включает в себя соединение по настоящему изобретению в комбинации с агентом понижения холестерина. Агенты понижения холестерина, подразумеваемые в этой заявке, включают в себя без ограничения ими ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (редуктаза 3-гидрокси-S-метилглутарил-коэнзима А). Подходящим образом ингибитор редуктазы ГМГ-КоА представляет собой статин, который выбирают из группы, состоящей из аторвастатина, бервастатина, церивастатина, далвастатина, флувастатина, итавастатина, ловастатина, мевастатина, никостатина, нивастатина, правастатина и симвастатина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности натриевой или кальциевой, или сольвата или сольвата такой соли. Конкретным статином является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма. Более конкретным статином является кальциевая соль аторвастатина. Однако в особенности предпочтительным статином является соединение с химическим названием (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевая кислота [также известное как (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[N-метил-N-(метилсульфонил)-амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевая кислота] или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват или сольват такой соли. Соединение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)-амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевая кислота и его кальциевая и натриевая соли раскрыты в Заявке на европейский патент, Публикация №ЕР-А-0521471, и в Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444. Этот последний статин сейчас известен под названием розувастатин (название дженерика).

В данной заявке термин "агент понижения холестерина" также включает в себя химические модификации ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, такие как сложные эфиры, пролекарственные формы и метаболиты, как активные, так и неактивные.

Настоящее изобретение также включает в себя соединение по настоящему изобретению в комбинации с агентом связывания желчных кислот, например колестиполом или холестирамином или холестагелем.

Настоящее изобретение также включает в себя соединение по настоящему изобретению в комбинация с ингибитором системы транспорта желчных кислот в тонком кишечнике (IBAT-ингибитором).

Были раскрыты подходящие соединения, имеющие активность IBAT-ингибитора, см., к примеру, соединения, раскрытые в WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DB 19825804, JP 10072371, US 5070103, BP 251315, EP 417725, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 869121, EP 864582 и ЕР 1070703, и содержание этих заявок на патенты, в частности соединения, раскрытые в п.1 формулы, и поименованные примеры, инкорпорированы сюда ссылкой на них.

Конкретные классы IBAT-ингибиторов, подходящие для применения в настоящем изобретении, представляют собой бензотиепины, и соединения, описанные в формуле изобретения, в частности п.1, в WO 00/01687, WO 96/08484 и WO 97/33882, инкорпорированы сюда ссылкой на них. Другие подходящие классы IBAT-ингибиторов представляют собой 1,2-бензотиазепины, 1,4-бензотиазепины и 1,5-бензотиазепины. Дополнительный подходящий класс IBAT-ингибиторов представляет собой 1,2,5-бензотиадиазепины.

Одним конкретным подходящим соединением, имеющим активность IBAT-ингибитора, является (3R,5R)-3-бутил-3-этил-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил-β-D-глюкопиранозидуроновая кислота (ЕР 864582). Другие подходящие IBAT-ингибиторы включают в себя одно из следующего:

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1′-фенил-1′-[N′-(карбоксиметил)-карбамоил]-метил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-(N′-(карбоксиметил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1′-фенил-1′-[N′-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-метил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1′-фенил-1′-[N′-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-метил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-(α-[N′-(2-сульфоэтил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-карбоксиэтил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-карбоксиэтил)-карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензтиазепин;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-карбоксипентил)-карбамоил]-бензил}-карбамоилметокси)-