Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств

Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к ацилированным инданиламинам общей формулы (I) с определениями радикалов R¹ - R⁵ и А и В, приведенными ниже, в любых их стереоизомерных формах или их смесях в любом соотношении, и/или их фармацевтически приемлемым солям и их использованию в качестве фармацевтических агентов.

Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS, NOS-III) принадлежит к группе трех изоферментов, которые продуцируют оксид азота (NO) окислением аргинина. Эндотелиально выделяемый NO имеет центральное значение в ряде ключевых сердечно-сосудистых механизмов. Он оказывает сосудорасширяющее действие и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов с эндотелием и пролиферацию клеток гладких мышц интимы.

Эндотелиальная NO-синтаза подвергается физиологической и патофизиологической регуляции как на транскрипционном, так и послетраскрипционном уровнях. Фермент, уже присутствующий в эндотелии, может подвергаться кальций-зависимой и кальций-независимой активации посредством фосфорилирования специфических аминокислот, но также посредством прямых взаимодействий со специфическими белками. Стимуляторами этого, обычно временного, высвобождения NO являются внеклеточный аргинин, 17β-эстроген и механический стимул, оказывающий действие на люминальную поверхность эндотелия кровотоком (усилие сдвига). Последний дополнительно приводит к регуляции eNOS на транскрипционном уровне. Так, например, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349-353) смогли при помощи физических упражнений и повышения усилия сдвига, связанного с этим, получить заметное повышение уровня ecNOS.

Является ли регуляция на послетранскрипционном уровне приемлемой in vivo, однозначно не доказано. Так, например, за введением высокой дозы аргинина следует только временное улучшение в эндотелий-зависимом расширении сосудов у пациентов с коронарным заболеванием сердца.

С другой стороны, важность позитивной регуляции белка eNOS является научно допустимой. Так, имеются данные, которые показывают, что защитным свойствам симвастатина, ингибитора HMG-CoA-редуктазы можно приписать, кроме снижения уровня липидов, также частично повышение экспрессии eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885). Кроме того, известно, что точечные мутации в 5'-ограничивающей области гена eNOS («eNOS-промотор») и связанные с ними снижения в скорости транскрипции гена eNOS у населения Японии связаны с повышением риска возникновения коронарных спазмов (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870).

Следовательно, современным предположением является то, что транскрипционные и послетранскрипционные механизмы регуляции eNOS серьезно нарушены при большом числе нарушений, особенно при сердечно-сосудистых заболеваниях. Даже на очень ранних стадиях большого ряда сердечно-сосудистых заболеваний возможна дисфункция этого типа в эндотелии, выстилающем кровеносные сосуды, что приводит к недостатку биоактивного NO, который проявляется как развитие нарушения в форме поддающихся измерению патофизиологических и морфологических изменений. Таким образом, критические стадии в раннем атерогенезе ускоряются снижением выделения эндотелиального NO, такие как, например, окисление липопротеинов низкой плотности, рекрумент и депонирование моноцитов в интиме сосудов и пролиферация клеток интимы. Последствием атерогенеза является образование бляшек на внутренней поверхности кровеносных сосудов, что может, в свою очередь, привести посредством снижения в усилии сдвига к дальнейшему снижению выделения эндотелиального NO и дальнейшему развитию патологии. Поскольку эндотелиальный NO является также сосудорасширяющим фактором, уменьшение его часто также приводит к гипертензии, которая может как независимый фактор риска вызвать дальнейшее повреждение органа.

Целью терапевтического подхода к лечению указанных нарушений должно быть, таким образом, прерывание этой цепи событий повышением экспрессии эндотелиального NO. Эксперименты с переносом генов, которые приводят in vitro к сверхэкспрессии NO-синтазы в предварительно поврежденных сосудах, являются фактически способными противодействовать описанным процессам и являются, таким образом, доказательством правильности такого подхода (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).

В литературе описаны некоторые соединения с низкой молекулярной массой, которые могут привести к непосредственному влиянию на транскрипцию и экспрессию eNOS. Статины, которые уже упоминались, однако, являются единственными веществами, для которых было возможно до настоящего времени показать увеличение eNOS in vivo в качестве побочного действия. В свете известного диапазона побочных действий этого класса веществ, однако, неясно, насколько это действие присутствует в случае токсилогически непроблематичной дозы.

Liao et al. описали в WO 99/47153 и WO 00/03746 использование ингибиторов rhoГТФ-азы и агентов, которые влияют на организацию актинового цитоскелета, для повышения eNOS в эндотелиальных клетках и для лечения различных нарушений, таких как, например, удары или легочная гипертензия, однако, без указания определенного пути достижения этого.

Таким образом, существует существенная необходимость в соединениях, которые позитивно регулируют экспрессию eNOS в эндотелиальных клетках. Целью настоящего изобретения является предложение соединений, обладающих этой способностью.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к ацилированным инданиламинам в любых их стереоизомерных формах или их смесях в любых соотношениях или их фармацевтически приемлемым солям формулы (I).

В вышеуказанной формуле

R¹ и R⁴, независимо выбраны из группы, состоящей из Н; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных С₁-С₁₀-алкила, С₂-С₁₀-алкенила и С₂-С₁₀-алкинила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, С₁-С₈-алкокси, (С₁-С₈-алкил)меркапто, CN, COOR⁶, CONR⁷R⁸ и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С₁-С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси и CF₃; R⁹CO; CONR¹⁰R¹¹; COOR¹²; CF₃; галогенов; псевдогалогенов; NR¹³R¹⁴; OR¹⁵; S(O)_mR¹⁶; SO₂NR¹⁷R¹⁸ и NO₂;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогенов; псевдогалогенов, незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного С₁-С₁₀-алкила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из ОН, фенила и гетероарила; ОН; C₁-C₁₀-алкокси; фенокси; S(O)_mR¹⁹; CF₃; CN; NO₂; (С₁-С₁₀-алкил)амино; ди(С₁-С₁₀-алкил)амино; (С₁-С₆-алкил)-CONH-; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенил-CONH- и фенил-SO₂-O-, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, СН₃ и метокси; (С₁-С₆-алкил)SO₂-O-; незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного (С₁-С₆-алкил)СО, заместители которого выбраны из группы, состоящей из F, ди(С₁-С₃-алкил)амино, пирролидинила и пиперидинила, и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями из группы, состоящей из С₁-С₃-алкила, галогенов и метокси;

А выбран из группы, состоящей из СН₂, СНОН и СН-(С₁-С₃-алкила);

В выбран из группы, состоящей из СН₂ и СН-(С₁-С₃-алкила);

R⁵ представляет группу Ar или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов; псевдогалогенов; NH₂; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных С₁-С₁₀-алкила, С₂-С₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-алкинила, С₁-С₁₀-алкокси, (С₁-С₁₀-алкил)амино, ди(С₁-С₁₀-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, С₁-С₈-алкокси, арилокси, (С₁-С₈-алкил)меркапто, NH₂, (С₁-С₈-алкил)амино и ди(С₁-С₈-алкил)амино; С₃-С₅-алкандиила; фенила; гетероарила; арил- или гетероарилзамещенного С₁-С₄-алкила; CF₃; NO₂; OH; фенокси; бензилокси; (С₁-С₁₀-алкил)СОО; S(O)_mR²⁰; SH; фениламино; бензиламино; (С₁-С₁₀-алкил)CONH-; (С₁-С₁₀-алкил)-CON(С₁-С₄-алкила)-; фенил-CONH-; фенил-CON(С₁-С₄-алкила)-; гетероарил-CONH-; гетероарил-CON(С₁-С₄-алкила)-; (С₁-С₁₀-алкил)CO; фенил-СО; гетероарил-СО; CF₃-СО; -ОСН₂О-; -OCF₂O-; -ОСН₂СН₂О-, -СН₂СН₂О-; COOR²¹; CONR²²R²³; CNH(NH₂); SO₂NR²⁴R²⁵; R²⁶SO₂NH-; R²⁷SO₂N(C₁-С₆-алкила)-; и насыщенных или, по меньшей мере, мононенасыщенных алифатических, моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, С₁-С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси, ОН, оксо и CF₃, и где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой Ar или указанной группой Hetar; и где все арильные, гетероарильные, фенильные, арилсодержащие, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанной группы Ar или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С₁-С₃-алкила, ОН, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁶ выбран из группы, состоящей из Н; С₁-С₁₀-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, С₁-С₈-алкокси и ди(С₁-С₈-алкил)амино; арил-(С₁-С₄-алкила) и гетероарил-(С₁-С₄-алкила), который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, С₁-С₄-алкокси и ди(С₁-С₆-алкил)амино;

R⁷ выбран из группы, состоящей из Н; С₁-С₁₀-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, С₁-С₈-алкокси, ди(С₁-С₈-алкил)амино и фенила; фенила; инданила и гетероарила; где каждая из вышеуказанных ароматических групп может быть незамещенной или имеет один или несколько заместителей из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С₁-С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁸ представляет Н или С₁-С₁₀-алкил;

R⁹ выбран из группы, состоящей из С₁-С₁₀-алкила, который может быть незамещенным или имеет один или несколько заместителей из группы, состоящей из F, (С₁-С₄)-алкокси, ди(С₁-С₃-алкил(амино); и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из С₁-С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси, галогенов, псевдогалогенов и CF₃;

R¹⁰ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹¹ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹² независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R¹³ выбран из группы, состоящей из Н; С₁-С₆-алкила; незамещенных и замещенных фенила, бензила, гетероарила, (С₁-С₆-алкил)-СО, фенил-СО и гетероарил-СО, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С₁-С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси и CF₃, и где могут присутствовать один или несколько этих заместителей;

R¹⁴ независимо имеет такие же значения, как R¹³;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н; С₁-С₁₀-алкила; (С₁-С₃-алкокси)-С₁-С₃-алкила и замещенного и незамещенного бензила, фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С₁-С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси и CF₃, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из С₁-С₁₀-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, OH, С₁-С₈-алкокси, арилокси, (С₁-С₈-алкил)меркапто, (С₁-С₈-алкил)амино и ди(С₁-С₈-алкил)амино; CF₃; и замещенных и незамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С₁-С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси и CF₃, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;

R¹⁷ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹⁸ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹⁹ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²⁰ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²¹ независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R²² независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²³ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R²⁴ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²⁵ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R²⁶ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²⁷ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

гетероарил представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

группа Hetar представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

m равно 0, 1 или 2;

при условии, что в случае, когда R¹, R², R³ и R⁴ представляют, все, Н, R⁵ не является незамещенным фенилом, незамещенным пиридилом, фенилом, монозамещенным галогеном, 5-хлор-2-этоксифенилом, 5-хлор-2-метоксифенилом, 5-бром-2-метоксифенилом или хиноксалин-2-илом; в случае, когда R⁵ представляет фенил, А не является СНОН, R¹ не является метокси или метилом, R² не является метилом или В не является СН-СН₃; в случае, когда R² представляет NO₂, R⁵ не является 3-хлорфенилом.

Если в соединениях формулы (I) группы или заместители, такие как, например, арил, гетероарил, алкил и подобные, могут присутствовать несколько раз, они все независимо имеют указанные значения и, следовательно, в каждом отдельном случае могут быть одинаковыми или разными. Одним примером является ди(С₁-С₁₀-алкил)аминогруппа, в которой алкильные заместители могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными, ациклическими или циклическими. Это относится также к случаям, когда они являются частью других групп, например, алкоксигрупп, алкоксикарбонильных групп или аминогрупп, или когда они являются замещенными.

Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, н-изомеры этих групп, изопропил, изобутил, изопентил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил. Термин алкил определенно включает также циклоалкильные группы и циклоалкилалкильные группы (алкил, замещенный циклоалкилом), содержащие, по меньшей мере, три атома углерода. Примерами таких циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными (С₁-С₄)-алкильными группами, особенно, метилом. Примерами замещенных циклоалкильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Кроме того, если не оговорено особо, термин алкил включает также незамещенные алкильные группы, а также алкильные группы, которые являются замещенными одним или несколькими, например, одним, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или разными группами, например, арильными группами. В замещенных алкильных группах, например, арилалкиле, гидроксиалкиле, таком как -(С₁-С₃)алкил-ОН, или алкоксиалкиле, таком как -(С₁-С₃)алкил-О-(С₁-С₄)-алкил, заместители могут находиться в любом желаемом положении.

Примерами алкенильных и алкинильных групп являются винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа (аллильная группа), 2-бутенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа и 3-метил-2-бутенильная группа, этинильная группа, 2-пропинильная группа (пропаргильная группа), 2-бутинильная группа или 3-бутинильная группа. Термин алкенил определенно включает также циклоалкенильные группы и циклоалкенилалкильные группы (алкил, замещенный циклоалкенилом), содержащие, по меньшей мере, три атома углерода. Примерами циклоалкенильных групп являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Все циклоалкенильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными (С₁-С₄)-алкильными группами, в частности, метилом. Кроме того, если не оговорено особо, термин алкенил и алкинил включает также незамещенные алкенильные и алкинильные группы, а также алкенильные и алкинильные группы, которые являются замещенными один или несколькими, например, одним, двумя, тремя или четырьмя, одинаковыми или разными группами, например, арильными группами. В замещенных алкенильных и алкинильных группах, например, арилалкениле, гидроксиалкениле, таком как -(С₂-С₃)-алкенил-ОН, или алкоксиалкениле, таком как (С₁-С₃-алкил)-О-(С₂-С₄-алкенил)-, заместители могут находиться в любом желаемом положении.

Примерами С₃-С₅-алкандиила являются группы -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂-.

Если не указано иначе, вышеуказанные фенильные группы, нафтильные и инданильные группы и гетероциклические группы (включая гетероарильные группы) могут быть незамещенными или могут иметь один или несколько, например, один, два, три или четыре, заместителя, указанных в вышеуказанном определении, которые могут находиться в любом желаемом положении. Если в соединениях формулы (I) в качестве заместителей присутствуют нитрогруппы, в молекуле присутствует предпочтительно только до двух нитрогрупп. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться во 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться во 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться во 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. В тетразамещенных фенильных группах заместители могут находиться во 2,3,4,5-положении, 2,3,4,6-положении или 2,3,5,6-положении. Толил (метилфенил) может быть 2-толилом, 3-толилом или 4-толилом. Нафтил может быть 1-нафтилом или 2-нафтилом. В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может находиться во 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, в монозамещенных 2-нафтильных группах заместитель может находиться в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. В более замещенных нафтильных группах, например, 1-нафтильных группах или 2-нафтильных группах, которые имеют два или три заместителя, заместители могут также находиться во всех возможных положениях. Инданильные группы включают индан-1-ильные группы и индан-2-ильные группы, могут быть незамещенными или могут иметь один или несколько указанных заместителей. В случае, когда инданильные группы являются замещенными, заместитель или заместители могут быть в любом из возможных заместителей.

Вышеуказанные определения, а также следующие определения, относящиеся к одновалентным группам, в равной степени применяют для двухвалентных групп фенилена, нафтилена и гетероарилена. Эти двухвалентные группы могут быть присоединены к соседним группам через любой атом углерода кольца. В случае фениленовой группы они могут находиться в 1,2-положении (орто-фенилен), 1,3-положении (мета-фенилен) или 1,4-положении (пара-фенилен). В случае нафтиленовой группы свободные связи могут быть в 1,2-положении (1,2-нафтилен или 1,2-нафталиндиил) или в 1,3-положении, 1,4-положении, 1,5-положении, 1,6-положении, 1,7-положении, 1,8-положении, 2,3-положении, 2,6-положении или 2,7-положении. В случае ароматических соединений с 5-членным кольцом, содержащих один гетероатом, таких как, например, тиофен или фуран, две свободные связи могут быть в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении или 3,4-положении. Двухвалентная группа, образованная из пиридина, может быть 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-пиридиндиильной группой. В случае несимметричных двухвалентных групп настоящее изобретение включает все изомеры положения, т.е. в случае 2,3-пиридиндиильной группы, например, он включает соединение, у которого одна соседняя группа находится во 2-положении и другая соседняя группа находится в 3-положении, а также соединение, у которого одна соседняя группа находится в 3-положении и другая соседняя группа находится во 2-положении.

Если не оговорено особо, гетероарильные группы, гетероариленовые группы, гетероциклильные группы и кольца, которые образованы двумя группами, связанными с азотом, предпочтительно, образованы из гетероциклов, которые содержат один, два, три или четыре гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными; более предпочтительно, они образованы из гетероциклов, которые содержат один, два или три, в частности, один или два, гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными.

Если не оговорено особо, гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например, моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Предпочтительно, они являются моноциклическими или бициклическими. Кольца, предпочтительно, являются 5-членными кольцами, 6-членными кольцами или 7-членными кольцами. Примерами моноциклических и бициклических гетероциклических систем, из которых можно получить группы, присутствующие в соединениях формулы (I), являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол (оксазол), 1,2-оксазол (изоксазол), 1,3-тиазол (тиазол), 1,2-тиазол (изотиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, бензодиоксол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофены, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин или фенотиазин, каждый из которых находится в насыщенной форме (пергидроформа) или в частично ненасыщенной форме (например, в дигидроформе или тетрагидроформе), или в максимально ненасыщенной форме, в случае, когда соответствующие формы являются известными и стабильными. Термин «арил» и термин «гетероарил», используемый здесь, включает бициклические группы, в которых оба цикла являются ароматическими, а также бициклические группы, у которых только один цикл является ароматическим. То же самое, независимо, применяют для термина «группа Ar» или термина «группа Hetar», соответственно. Подходящие гетероциклы включают, например, насыщенные гетероциклы пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Степень насыщения гетероциклических групп указывается в их индивидуальных определениях. Ненасыщенные гетероциклы могут содержать, например, одну, две или три двойные связи в циклической системе. 5-Членные кольца и 6-членные кольца, в частности, могут также быть ароматическими.

Заместители, которые могут быть образованы из этих гетероциклов, могут быть присоединены через любой подходящий атом углерода. Группы, образованные из азотсодержащих гетероциклов, могут иметь атом водорода или заместитель у атома азота кольца, и примеры их включают группы пиррола, имидазола, пирролидина, морфолина, пиперазина и подобные. Эти азотсодержащие гетероциклические группы могут быть также присоединены через атом азота кольца, особенно, если соответствующая гетероциклическая группа связана с атомом углерода. Например тиенильная группа может присутствовать в виде 2-тиенильной группы или 3-тиенильной группы, фурильная группа как 2-фурильная группа или 3-фурильная группа, пиридильная группа как 2-пиридильная группа, 3-пиридильная группа или 4-пиридильная группа, пиперидильная группа как 1-пиперидильная группа (пиперидиногруппа), 2-пиперидинильная группа, 3-пиперидинильная группа или 4-пиперидинильная группа, (тио)морфолинильная группа как 2-(тио)морфолинильная группа, 3-(тио)морфолинильная группа или 4-(тио)морфолинильная группа (тиоморфолиногруппа). Группа, образованная из 1,3-тиазола или имидазола, которая присоединена через атом углерода, может быть присоединена во 2-положение, 4-положение или 5-положение.

В случае, когда гетероциклические группы являются замещенными, они могут иметь один или несколько, например, один, два, три или четыре, одинаковых или разных заместителей. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых желаемых положениях, например, в 2-тиенильной группе или 2-фурильной группе в 3-положении и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 3-тиенильной группе или 3-фурильной группе в 2-положении и/или 4-положении, и/или 5-положении, в 2-пиридильной группе в 3-положении и/или в 4-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении, в 3-пиридильной группе во 2-положении и/или в 4-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении, в 4-пиридильной группе во 2-положении и/или в 3-положениии, и/или 5-положении, и/или 6-положении. Подходящие азотсодержащие гетероциклы могут находиться также в виде N-оксидов или в виде четвертичных солей, содержащих противойон, который образован из фармацевтически приемлемой кислоты. Пиридильные группы, например, могут присутствовать в виде пиридин-N-оксидов.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно, фтор или хлор.

Примерами псевдогалогенов являются CN и N₃, предпочтительным псевдогалогеном является CN.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы (I). Центры асимметрии, которые присутствуют в соединениях формулы (I), все, независимо имеют S-конфигурацию или R-конфигурацию. Изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые могут существовать как энантиомеры, могут присутствовать в энантиомерно чистой форме как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис/транс-изомерии изобретение включает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях. Все эти формы являются целью настоящего изобретения. Получение индивидуальных стереоизомеров можно осуществлять, если нужно, разделением смеси обычными способами, например, хроматографией или кристаллизацией, с использованием стереохимически однородных исходных материалов для синтеза или стереоселективным синтезом. Получение производного, необязательно, можно осуществлять до разделения стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить во время синтеза на стадии соединений формулы (I) или на стадии промежуточного продукта. Настоящее изобретение включает также все таутомерные формы соединений формулы (I).

В случае, когда соединения формулы (I) содержат одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение включает также их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, особенно их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы (I), которые содержат кислотные группы, могут присутствовать и могут использоваться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов и аммониевых солей. Более конкретные примеры таких солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы (I), которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут присутствовать и могут быть использованы в соответствии с изобретением в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пиваловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области. Если соединения формулы (I) одновременно содержат кислотную и основную группы в молекуле, изобретение включает также, кроме указанных форм солей, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли соединений формулы (I) можно получить обычными способами, которые известны специалисту в данной области, например, контактированием соединений с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе или анионобменом или катионобменом с другими солями. Настоящее изобретение включает также все соли соединений формулы (I), которые вследствие их низкой физиологической совместимости не являются непосредственно подходящими для использования в фармацевтических средствах, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение включает далее все сольваты соединений формулы (I), например, гидраты или аддукты со спиртами, активные метаболиты соединений формулы (II), а также производные и пролекарства соединений формулы (I), которые содержат физиологически переносимые и отщепляемые группы, например, сложные эфиры, амиды и соединения, у которых группа N-H, изображенная в формуле (I), заменена на группу N-алкил, такую как N-метил, или N-ацильную группу, такую как N-ацетил или N-аргининил, в том числе фармацевтически приемлемые соли, образованные на функциональных группах, присутствующих в группе N-ацил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, у которых одна или несколько групп, содержащихся в них, имеют значения, приведенные ниже, причем все комбинации предпочтительных определений заместителей являются предметом настоящего изобретения. Что касается всех предпочтительных соединений формулы (I) настоящего изобретения, они также включают все стереоизомерные формы и их смеси во всех соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения заместители от R¹ до R⁵, А и В и группы арил и гетероарил формулы (I) независимо имеют следующие значения. Следовательно, один или несколько заместителей от R¹ до R⁵ и А и В могут иметь предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения, приведенные ниже.

R¹, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из Н; С₁-С₄-алкила; С₁-С₄-алкокси; CF₃; галогенов, псевдогалогенов; (С₁-С₄-алкил)-S(O)_m- и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С₁-С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси и CF₃, где гетероарил выбран из группы, состоящей из 5- и 6-членных гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; R¹ представляет, более предпочтительно, Н, галоген или С₁-С₄-алкил.

R², предпочтительно, выбран из группы, состоящей из Н; галогенов; псевдогалогенов и С₁-С₃-алкила; R², более предпочтительно, представляет Н.

R³, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из Н; галогенов; псевдогалогенов и С₁-С₃-алкила; R³, более предпочтительно, представляет Н.

R⁴, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из Н; С₁-С₄-алкила; С₁-С₄-алкокси; CF₃; галогенов, псевдогалогенов; С₁-С₄-алкил)-S(O)_m- и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С₁-С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси и CF₃, где гетероарил выбран из группы, состоящей из 5- и 6-членных гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; R⁴ представляет, более предпочтительно, Н, галоген или С₁-С₄-алкил; R⁴ представляет, наиболее предпочтительно, Н.

R¹ - R⁴, каждый, представляют, особенно, Н.А, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из СН₂ и СНОН; А представляет, особенно, СН₂.

В, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из СН₂ и СН-СН₃; А представляет, особенно, СН₂.

R⁵, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из группы Ar или группы Hetar, оба из которых могут быть незамещенными или имеют один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов; CN; NH₂; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных С₁-С₈-алкила, С₂-С₈-алкенила, С₂-С₈-алкинила, С₁-С₈-алкокси, (С₁-С₈-алкил)амино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, C₁-C₆-алкокси, фенокси, (С₁-С₆-алкил)меркапто, NH₂, (С₁-С₆-алкил)амино и ди(С₁-С₆-алкил)амино; С₃-С₅-алкандиила; фенила, гетероарила; фенил- и гетероарилзамещенного С₁-С₂-алкила; CF₃; OH; фенокси; бензилокси; (С₁-С₆-алкил)СОО; S(O)_m(С₁-С₆-)алкил; S(O)_m-фенил; S(O)_m-гетероарил; SH; фениламино; бензиламино; (С₁-С₆-алкил)-CONH-; (С₁-С₆-алкил)CON(С₁-С₄-алкила)-; фенил-CONH-; фенил-CON(С₁-С₄-алкила)-; гетероарил-CONH-; гетероарил-CON(С₁-С₄-алкила)-; (С₁-С₆-алкил)-СО; фенил-СО; гетероарил-СО; CF₃-CO; -OCH₂O-; -OCF₂O-; -ОСН₂CH₂О-; -СН₂СН₂О-; СОО(С₁-С₆-алкила); -CONH₂; -CONH(С₁-С₆-алкила); -CON(ди(С₁-С₆-алкила)); CNH(NH₂); -SO₂NH₂; -SO₂NH(С₁-С₆-алкила); -SO₂NH(фенила); -SO₂N(ди(С₁-С₆-алкила)); (С₁-С₆-алкил)SO₂NH-; (С₁-С₆-алкил)SO₂N(С₁-С₆-алкила)-; фенил-SO₂NH-; фенил-SO₂N(С₁-С₆-алкила)-; гетероарил-SO₂NH-; гетероарил-SO₂N(С₁-С₆-алкила)- и насыщенных или, по меньшей мере, мононенасыщенных алифатических, моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, С₁-С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси, ОН, оксо и CF₃, где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой Ar или указанной группой Hetar; где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые