Новые ароматические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, и их применение

Новые ароматические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным ароматическим фторгликозидным производным, их физиологически приемлемым солям, а также к физиологически функциональным производным.

Из литературы уже известны некоторые классы веществ с воздействием на SGLT. Все эти структуры служат в качестве образа природного вещества флоризина. От него производятся следующие классы веществ, которые описываются в следующих патентах:

- пропиофенонгликозиды Tanabe (заявка WO-0280936, заявка WO-0280935, патент Японии 2000080041 и Европейский патент 850948);

- 2-(глюкопиранозилокси)бензилбензолы Kissei (заявки WO-0244192, WO-0228872 и WO-0168660);

- глюкопиранозилоксипиразолы Kissei и Ajinomoto (заявки WO-0268440, WO-0268439, WO-0236602 и WO-0116147);

- О-гликозидбензамиды Bristol-Myers Squibb (заявки WO-0174835 и WO-0174834);

- и С-арилгликозиды Bristol-Myers Squibb (заявка WO-0127128 и патент США 2002137903).

Все известные структуры в качестве очень важного структурного элемента содержат глюкозу.

Далее, из патента США 2002/132807 известны диарилсульфидные соединения для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. В заявке на ЕР 0953357-А1 описываются вообще гликозидные соединения в качестве почечных носителей лекарственных средств, а в заявке WO-95/23780 описываются

4-гидроксифеноксигетероциклоалкильные соединения в качестве осветлителей кожи.

Задачей изобретения является получение новых соединений, с помощью которых возможна профилактика и лечение диабета типа 1 и диабета типа 2. Согласно изобретению неожиданно обнаружено, что ароматические фторгликозидные производные повышают воздействие на SGLT. Эти соединения поэтому особенно пригодны для профилактики и лечения диабета типа 1 и диабета типа 2.

Изобретение поэтому относится к соединениям формулы (I):

где

R1 и R2 означают ОН, F или H или R1 и R2 означают F, причем исключаются три комбинации: R1 = F, R2 = OH и R1 = OH, R2 = F и R1, R2 = OH;

R3 означает ОН или F, причем по меньшей мере один из остатков R1, R2, R3 должен означать F;

А означает О, NH, CH₂, S или связь;

R4, R5, R6 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, NO₂, CN, COOH, CO-(C₁-C₆)-алкил, СОО-(С₁-С₆)-алкил, CONH₂, CONH-(C₁-C₆)-алкил, CON-[(C₁-C₆)-алкил]₂, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₁-С₆)-алкоксил, НО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил-О-(С₁-С₆)-алкил, фенил, бензил, причем в алкильных, алкоксильных, алкенильных и алкинильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;

SO₂-NH₂, SO₂NH-(C₁-C₆)-алкил, SO₂N-[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(C₁-C₆)-алкил, S-(CH₂)_o-фенил, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_o-фенил, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_o-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен вплоть до двукратно с помощью F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкила, NH₂;

NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N-((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-(C₁-C₇)-ацил, фенил, О-(СН₂)_о-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный цикл может быть замещен от однократно до трехкратно с помощью F, Cl, Br, J, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкила, NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкила, N-((C₁-C₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкила, CONH₂;

В означает (С₀-С₁₅)-алкандиил, причем один или несколько атомов углерода алкандиильного остатка, независимо друг от друга, могут быть заменены на -О-, -(С=О)-, -СН=СН-, -С≡С-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF₂-, -(S=O)-, -(SO₂)-, -N-((C₁-C₆)-алкил)-, -N-((C₁-C₆)-алкилфенил)- или -NH-;

n означает число от 0 до 4;

Сyc1 означает 3-7-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О, N или S;

R7, R8, R9 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, CF₃, NO₂, CN, COOH, СОО-(С₁-С₆)-алкил, СО-(С₁-С₄)-алкил, CONH₂, CONH-(C₁-C₆)-алкил, CON-[(C₁-C₆)-алкил]₂, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₁-С₈)-алкоксил, (С₁-С₆)-алкил-ОН, (С₁-С₆)-алкил-О-(С₁-С₆)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;

SO₂-NH₂, SO₂NH-(C₁-C₆)-алкил, SO₂N-[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(C₁-C₆)-алкил, S-(CH₂)_o-фенил, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_o-фенил, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_o-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен вплоть до двукратно с помощью F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкила, NH₂;

NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N-((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-(C₁-C₇)-ацил, фенил, О-(СН₂)_о-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный цикл может быть замещен от однократно до трехкратно с помощью F, Cl, Br, J, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, (С₁-С₈)-алкоксила, (С₁-С₆)-алкила, NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкила, N-((C₁-C₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкила, CONH₂;

или

R8 и R9 вместе с соединенными с ними атомами углерода образуют 5-7-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный цикл Cyc2, причем 1 или 2 атома углерода цикла также могут быть заменены на N, O или S, и Сус2, в случае необходимости, может быть замещен с помощью (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₅)-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, причем, смотря по обстоятельствам, одна группа СН₂ может быть заменена на О, или замещена с помощью Н, F, Cl, OH, CF₃, NO₂, CN, COO-(C₁-C₄)-алкила, CONH₂, CONH-(C₁-C₄)-алкила, OCF₃;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Места связывания R4, R5, R6 и В в фенильном цикле выбираются независимо. Все получаемые соединения формулы (I) относятся к настоящему изобретению. Предпочтительны соединения формулы (I), в которых заместитель В у фенильного цикла находится в орто-положении (соседнее положение) к заместителю А.

Предпочтительны соединения формулы (I), где

R1, R2 означают ОН, F или Н или R1 и R2 означают F, причем один из остатков R1 или R2 должен означать F и при этом исключаются три комбинации: R1 = F, R2 = OH и R1 = OH, R2 = F и R1, R2 = OH;

R3 означает ОН;

А означает О или NH;

R4, R5, R6 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, CF₃, NO₂, CN, COOH, CO-(C₁-C₆)-алкил, СОО-(С₁-С₆)-алкил, CONH₂, CONH-(C₁-C₆)-алкил, CON-[(C₁-C₆)-алкил]₂, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₁-С₆)-алкоксил, НО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил-О-(С₁-С₆)-алкил, фенил, бензил, SO-(C₁-C₆)-алкил, причем в алкильных, алкоксильных, алкенильных и алкинильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;

В означает (С₀-С₁₅)-алкандиил, причем один или несколько атомов углерода алкандиильного остатка, независимо друг от друга, могут быть заменены на -О-, -(С=О)-, -СН=СН-, -С≡С-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF₂-, -(S=O)-, -(SO₂)-, -N-((C₁-C₆)-алкил)-, -N-((C₁-C₆)-алкилфенил)- или -NH-;

n означает число от 0 до 4;

Сyc1 означает 3-7-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О, N или S;

R7, R8, R9 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, CF₃, NO₂, CN, COOH, СОО-(С₁-С₆)-алкил, СО-(С₁-С₄)-алкил, CONH₂, CONH-(C₁-C₆)-алкил, CON-[(C₁-C₆)-алкил]₂, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₁-С₈)-алкоксил, (С₁-С₆)-алкил-OH, (С₁-С₆)-алкил-О-(С₁-С₆)-алкил, SO-(С₁-С₆)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;

или

R8 и R9 вместе с соединенными с ними атомами углерода образуют 5-7-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный цикл Cyc2, причем 1 или 2 атома углерода цикла также могут быть заменены на N, O или S, и Сус2, в случае необходимости, может быть замещен с помощью (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₅)-алкенила, (С₂-С₅)-алкинила, причем, смотря по обстоятельствам, одна группа СН₂ может быть заменена на О, или замещена с помощью Н, F, Cl, OH, CF₃, NO₂, CN, COO-(C₁-C₄)-алкила, CONH₂, CONH-(C₁-C₄)-алкила, OCF₃.

Далее, предпочтительны соединения формулы (I), в которых сахаридные остатки являются бета(β)-связанными и стереохимия в положении 2, 3 и 5 сахаридного остатка соответствует конфигурации D-глюкозы.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где

R1, R2 означают ОН, F или H или R1 или R2 означают F, причем один из остатков R1 или R2 должен означать F и при этом исключаются три комбинации: R1 = F, R2 = OH и R1 = OH, R2 = F и R1, R2 = OH;

R3 означает ОН;

А означает О;

R4, R5, R6 означают атом водорода, ОН, (C₁-C₆)-алкил, (С₁-С₄)-алкоксил, НО-(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкил-О-(С₁-С₄)-алкил, F, Cl, Br, J, CF₃, OCF₃, OCH₂CF₃, (C₁-C₄)-алкил-CF₂-, фенил, бензил, (С₂-С₄)-алкенил, (С₂-С₄)-алкинил, СОО-(С₁-С₄)-алкил;

В означает (С₁-С₄)-алкандиил, причем одна группа СН₂ также может быть заменена на -(С=О)-, -CH(OH)-, -CO-NH-, -СО-N-(C₁-C₆)-алкил-, -CHF-, -CF₂-, -O-, -NH-;

n означает число 2 или 3;

Сyc1 означает ненасыщенный 5- или 6-членный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О, N или S;

R7, R8, R9 означают атом водорода, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₈)-алкоксил, OCF₃, OCH₂CF₃, OH, HO-(C₁-C₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкил-О-(С₁-С₄)-алкил, F, Cl, Br; или

R8 и R9 вместе означают -СН=СН-О-, -СН₂-СН₂-О-, -СН=СН-S-, -СН=СН-СН=СН-, -О-, (СН₂)_р-О-, где р означает 1 или 2; и

R7 означает метил, этил, метоксигруппу, F, Cl, Br или атом водорода.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где

R1 означает F и R2 означает Н; или

R1 означает Н и R2 означает F; или

R1 означает F и R2 означает F;

R3 означает ОН;

А означает О;

R4, R5, R6 означают атом водорода, ОН, (С₁-С₄)-алкоксил, CF₃, (C₁-C₄)-алкил, F, Cl, Br, J;

В означает -СН₂-, -С₂Н₄-, -С₃Н₆-, -СН(ОН)-, -(С=О)-, -СО-NH-СН₂- или -СО-СН₂-СН₂-, -О-, -NH-;

n означает число 2 или 3;

Сyc1 означает ненасыщенный 6-членный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на N, или ненасыщенный 5-членный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на S;

R7, R8, R9 означают атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₇)-алкоксил, OCF₃, галоген; или

R8 и R9 вместе означают -СН=СН-О-, -СН₂-СН₂-О-, -СН=СН-СН=СН-, -О-(СН₂)_р-О-, где р означает 1 или 2; и

R7 означает метил, этил, метоксигруппу, F, Cl, Br, атом водорода.

Далее, в высшей степени предпочтительны соединения формулы (Ia):

где

R1 означает F и R2 означает Н; или

R1 означает Н и R2 означает F; или

R1 означает F и R2 означает F;

R3 означает ОН;

А означает О;

R4 означает атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкоксил или ОН;

R5 означает атом водорода, F, метоксигруппу или этоксигруппу;

R6 означает атом водорода или ОН;

В означает -СН₂-, -СО-NH-CH₂-, -О- или -СО-СН₂-СН₂-;

Сyc1 означает фенил или тиофен;

R7, R8, R9 означают атом водорода, ОН, Cl, OCF₃, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-алкоксил; или

R8 и R9 вместе означают -СН=СН-О-, -СН=СН-СН=СН- или -СН₂-СН₂-О-; и

R7 означает атом водорода.

Особенно предпочтительны соединения формулы (Ib):

где

R1 означает F и R2 означает Н; или

R1 означает Н и R2 означает F; или

R1 означает F и R2 означает F;

R3 означает ОН;

А означает О;

R4 означает атом водорода, метил, метоксигруппу или ОН;

R5 означает атом водорода, F или метоксигруппу;

R6 означает атом водорода или ОН;

В означает -СН₂-, -СО-NH-CH₂-, -О- или -СО-СН₂-СН₂-;

Сyc1 означает фенил;

R7 означает атом водорода;

R8 означает атом водорода, ОН, этил, Cl, OCF₃ или метоксигруппу; или

R9 означает атом водорода; или

R8 и R9 вместе означают -СН=СН-О- или -СН₂-СН₂-О-.

Кроме того, в высшей степени предпочтительны такие соединения формулы (I), в которых R1 = H и R2 = F.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также к их диастереомерам и их смесям.

Алкильные остатки в заместителях R4, R5, R6, R7, R8 и R9 могут быть как линейными, так и также разветвленными. Под галогеном понимают F, Cl, Br, J, предпочтительно F и Cl.

Фармацевтически приемлемые соли из-за своей более высокой растворимости в воде, по сравнению с исходными, соответственно, основными соединениями, особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислот предлагаемых согласно изобретению соединений являются соли неорганических кислот, как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота и винная кислота. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов (как натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (как магниевые и кальциевые соли), соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.

Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, как, например, трифторацетатный анион, также входят в рамки изобретения в качестве полезных промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в случае нетерапевтических, например, in vitro, применений.

Используемое в данном контексте понятие "физилогически функциональное производное" означает любое физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I), например, сложный эфир, которое при введении млекопитающему, как, например, человеку, способно (прямо или непрямо) образовывать соединение формулы (I) или его активный метаболит.

К физиологически функциональным производным относятся также пролекарственные формы предлагаемых согласно изобретению соединений, как, например, описывается H. Okada и др., Chem. Pharm. Bull., 42, 57-61 (1994). Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo до предлагаемого согласно изобретению соединения. Эти пролекарства сами могут быть активными или нет. Предпочтительны карбонаты в положении 6 сахаридного остатка (см. заявки WO-0280936 и WO-0244192), особенно предпочтительны метилкарбонат и этилкарбонат.

Предлагаемые согласно изобретению соединения могут находиться также в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений входят в рамки изобретения и составляют дальнейший аспект изобретения.

В нижеследующем контексте все указания на "соединение (соединения) формулы (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), как описываемое (описываемые) выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описываемые в данном контексте.

Соединение (соединения) формулы (I) можно вводить также в комбинации с другими биологически активными веществами.

Количество соединения формулы (I), которое является необходимым для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от выбранного конкретного соединения, предусматриваемого применения, типа введения и клинического состояния пациента. В общем, суточная доза находится в пределах от 0,3 мг до 100 мг (более типично от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может составлять величину, например, в пределах от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую более пригодным образом можно вводить в виде инфузии от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы для этой цели могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, более типично от 1 нг до 10 мг на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вщества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, и перорально вводимые лекарственные формы в виде разовой дозы, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 мг до 1000 мг, более типично от 10 мг до 600 мг, биологически активного вещества. Для терапии вышеуказанных состояний соединения формулы (I) можно использовать даже в виде соединения, однако предпочтительно они находятся вместе с приемлемым носителем в виде фармацевтической композиции. Носитель, естественно, должен быть приемлемым в том смысле, что он является совместимым с другими компонентами композиции и не наносящим вред здоровью пациента. Носителем может быть твердое вещество или жидкость или то и другое и, предпочтительно, его можно использовать вместе с соединением для получения композиции в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 мас.% до 95 мас.% биологически активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать согласно одному из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой такие, которые пригодны для орального, ректального, локального, перорального (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутривенного) введения, хотя самый пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от рода и тяжести подвергаемого лечению состояния и от рода используемого в каждом случае соединения формулы (I). В рамки изобретения также входят дражированные лекарственные формы и дражированные лекарственные формы пролонгированного действия. Предпочтительны резистентные к кислоте и желудочному соку лекарственные формы. Пригодные, резистентные к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.

Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, оболочки облаток, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат, соответственно, определенное количество соединения формулы (I); в виде порошков и гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже упоминалось, можно получать любым пригодным фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой биологически активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) вводят в контакт. В общем, композиции приготовляют путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или тонкоизмельченным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, подвергают формованию. Так, например, таблетку можно получать тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать путем таблетирования в пригодном устройстве соединения в свободно текучей форме, как, например, в форме порошка или гранулята, в случае необходимости смешанного со связующим, придающим скользкость таблеткам веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом/диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодном устройстве порошкообразного соединения, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя.

Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (подъязычного) введения, включают таблетки для сосания, содержащие соединение формулы (I) вместе с вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые включают соединение в инертной основе, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения предпочтительно включают стерильные водные композиции на основе соединения формулы (I), которые предпочтительно изотоничны с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции предпочтительно вводят внутривенно, хотя также можно осуществлять введение подкожно, внутримышечно или интрадермально, в виде инъекции. Эти композиции предпочтительно получают тем, что соединение смешивают с водой и полученный раствор стерилизуют и придают изотоничность с кровью. Вводимые путем инъекции композиции согласно изобретению содержат, в общем, от 0,1 мас.% до 5 мас.% активного соединения.

Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения находятся предпочтительно в виде содержащих одноразовую дозу лекарственного средства суппозиториев. Их получают тем, что соединение формулы (I) смешивают с одним или несколькими обычными твердыми носителями, как, например, масло какао, и образовавшуюся смесь подвергают формованию.

Пригодные фармацевтические композиции для локального применения на коже находятся предпочтительно в виде мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителей можно использовать вазелины, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации двух или нескольких из этих веществ. Биологически активное вещество находится, в общем, в концентрации от 0,1 мас.% до 15 мас.%, например, от 0,5 мас.% до 2 мас.%, по отношению к композиции.

Также возможно чрескожное введение. Пригодные фармацевтические композиции для чрескожных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри содержат биологически активное вещество, в случае необходимости, в забуференном водном растворе, растворенным и/или диспергированным в адгезиве или диспергированным в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет от примерно 1% до 35%, предпочтительно, от примерно 3% до 15%. В качестве особой возможности биологически активное вещество, как описывается, например, в Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986), может высвобождаться путем электротранспорта или ионофореза.

Объектом изобретения, далее, являются способы получения соединений общей формулы (I), которые можно получать соответственно следующим реакционным схемам способов А-F:

Способ А:

Способ В:

Способ С:

Способ D:

Способ Е:

Способ F:

где: Ас - ацетил; Bn - бензил; Bz - бензоил; Ме - метил; BAST - [бис(2-метоксиэтил)амино]трифторид серы; TMSCl - триметилсилилхлорид; DEAD - диэтилазодикарбоксилат; PPh₃ - трифенилфосфин; DMS - диметилсульфид.

Представленные схемы способов А-F являются наглядными и, таким образом, выполнимы специалистом. Подробности в деталях, однако, указываются в экспериментальной части. Согласно способам А-F получают соединения примеров 1-24. Другие соединения формулы (I) можно получать соответствующим образом или известными способами.

Соединение (соединения) формулы (I) также можно вводить в комбинации с другими биологически активными веществами.

В качестве других биологически активных веществ для комбинированных препаратов пригодны следующие:

Все антидиабетические средства, которые указаны в Красном Списке 2001, глава 12. Их можно комбинировать с предлагаемыми согласно изобретению соединениями формулы (I), в особенности для синергического повышения действия. Введение комбинации биологически активных веществ можно осуществлять либо путем раздельного введения биологически активных веществ пациенту, либо в форме комбинированных препаратов, где несколько биологически активных веществ находятся в одной фармацевтической композиции. Большинство из нижеуказанных биологически активных веществ указано в фармакопее США, справочнике USAN и международном реестре названий лекарственных средств, US Pharmacopeia, Rockville, 2001.

Антидиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, как, например, Lantus^® (см. www.lantus.com) или HMR 1964, быстродействующие инсулины (см. патент США 6221633), производные GLP-1, как, например, такие, которые указаны в заявке WO-98/08871 фирмы Novo Nordisk A/S, а также орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества.

Орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества предпочтительно включают сульфонилмочевины, бигуанидины, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, агонисты GLP-1, открыватели калиевых каналов, как, например, таковые, указанные в заявках WO-97/26265 и WO-99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S, инсулиновые сенсибилизаторы, ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, изменяющие жировой обмен соединения, как антигиперлипидемические биологически активные вещества и антилипидемические биологически активные вещества, соединения, которые уменьшают потребление продуктов питания, агонисты PPAR и PXR и биологически активные вещества, которые оказывают воздействие на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом PPAR-гамма, как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, GI 262570.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом PPAR-альфа, как, например, GW 9578, GW 7647.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации со смешанным агонистом PPAR-альфа/гамма, как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 или как описанные в заявках WO-00/64888, WO-00/64876, WO-03/20269.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с фибратом, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором МТР, как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчной кислоты (см., например, патенты США 6245744 или 6221897), как, например, HMR 1741.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором СЕТР, как, например, JTT-705.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с полимерным адсорбентом желчной кислоты, как, например, холестирамин, колесевелам.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с индуцирующим рецептор LDL средством (см. патент США 6342512), как, например, HMR 1171, HMR 1586.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АСАТ, как, например, авасимиб.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антиоксидантом, как, например, ОРС-14117.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липопротеин-липазы, как, например, NO-1886.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АТФ-цитрат-лиазы, как, например, SB-204990.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором сквален-синтетазы, как, например, BMS-188494.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(ов), как, например, CI-1027 или никотиновая кислота.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липазы, как, например, орлистат.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с инсулином.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с бигуанидом, как, например, метформин.

Согласно снова варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с меглитинидом, как, например, репаглинид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с тиазолидиндионом, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или указанные в заявке WO-97/41097, Dr. Reddy's Research Foundation, соединения, в особенности 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, как, например, миглитол или акарбоза.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с биологически активным веществом, которое воздействует на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с более чем одним из вышеуказанных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.

Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с модуляторами CART (см. "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa A. и др., М.: Hormone and Metabolic Research, 33 (9), 554-558 (2001)); антагонистами NPY (например, {4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амид нафталин-1-сульфокислоты; гидрохлорид (CGP 71683A)); агонистами МС4 (например, [2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-амид амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (WO-01/91752)); антагонистами орексина (например, 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевина; гидрохлорид (SB-334867-A)); агонистами Н3 (соль щавелевой кислоты 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]-пиридин-5-ил)пропан-1-она (WO-00/63208)); агонистами TNF; антагонистами CRF (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламин (WO-00/66585)); антагонистами CRF BP (например, урокортин); агонистами урокортина; β3-агонистами (например, 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)этиламино]этанол; гидрохлорид (WO-01/83451)); агонистами MSH (меланоцитстимулирующий гормон); агонистами ССК-А (например, соль трифторуксусной кислоты {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты (WO-99/15525)); ингибиторами повторного поглощения серотонина (например, дексфенфлурамины); смешанными серотонин- и норадренергенными соединениями (например, WO-00/71549); агонистами 5НТ, как, например, соль щавелевой кислоты 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (WO-01/09111); агонистами бомбезина; антагонистами галанина; гормонами роста (например, человеческий гормон роста); высвобождающими гормон роста соединениями (трет-бутиловый эфир 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (WO-01/85695)); агонистами TRH (см., например, Европейский патент 0462884); 2- и 3-модуляторами разрыва протеиновой связи; агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia; "Leptin agonists as a potential approach to the treanment of obesity", Drugs of the Future, 26 (9), 873-881 (2001)); агонистами DA (бромкриптин, допрексин); ингибиторами липазы/амилазы (например, WO-00/40569); модуляторами PPAR (например, WO-00/78312); модуляторами RXR или агонистами TR-β.

Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является лептин; см., например, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador Javier; Gomez-Ambrosi Javier; Fruhbeck Gema; Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2 (10), 1615-1622 (2001).

Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является дексамфатамин или амфетамин.

Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.

Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является сибутрамин.

Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является орлистат.

Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является мазиндол или фентермин.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с балластными веществами, предпочтительно, с нерастворимыми балластными веществами (см., например, Carob/Caromax^® (Zunft H.J. и др. "Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia", ADVANCES IN THERAPY, 18 (5), 230-236 (2001, сентябрь-октябрь)). Каромакс представляет собой содержащий кароб продукт фирмы Nutrinova, Nutrition Specialties and Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926, Франкфурт-на-Майне)). Комбинацию с Caromax^® можно осуществлять в виде композиции или путем раздельного введения соединений формулы (I) и Caromax^®. Caromax^® при этом можно вводить также в форме пищевых продуктов, как, например, в хлебобулочных изделиях или батончиках мюсли.

Разумеется, что каждая пригодная комбинация предлагаемых согласно изобретению соединений с одним или несколькими из вышеуказанных соединений и, на выбор, с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами рассматривается как подпадающая под объем охраны настоящего изобретения.

Нижеприводимые примеры служат для пояснения изобретения, однако, не ограничивая его объема охраны.

*: Под указанием "МС означает ok" понимают, что снят масс-спектр или осуществлена высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с масс-спектрометрией и при этом обнаружен молекулярный пик М+1 (МН⁺) и/или М+18 (MNH₄ ⁺) и/или М+23 (MNa⁺).

Соединения формулы (I) отличаются благоприятными воздействиями на обмен глюкозы, они в особенности снижают уровень сахара в крови и пригодны для лечения диабета типа 1 и диабета типа 2. Соединения поэтому можно использовать индивидуально или в комбинации с другими снижающими уровень сахара в крови биологически активными веществами (антидиабетические средства).

Соединения формулы (I) пригодны, далее, для предупреждения и лечения диабетических поздних повреждений, как, например, нефропатия, ретинопатия, невропатия,