Частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов a 1

Частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов a 1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Поданной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной патентной заявкой США с регистрационным No. 60/403712, поданной 15 августа 2002 г., и предварительной патентной заявкой США с регистрационным No. 60/450094, поданной 25 февраля 2003 г., описания которых полностью включены здесь в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются частичными или полными агонистами аденозиновых рецепторов A₁, и к их применению для лечения млекопитающих от различных патологических состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания, в частности аритмию и предотвращение внезапной смерти, возникающей из-за аритмии, ишемию и нарушения ЦНС, включая боль, эпилепсию и рвоту. Агонисты аденозиновых рецепторов A₁ представляют собой антилиполитические агенты и могут быть использованы для лечения метаболических нарушений, включая диабет и ожирение. Изобретение также относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Уровень техники

Аденозин представляет собой существующий в природе нуклеозид, который осуществляет свои биологические эффекты путем взаимодействия с семейством аденозиновых рецепторов, известных как A₁, A_2a, A_2b и A₃, каждый из которых модулирует важные физиологические процессы. Например, аденозиновые рецепторы A_2A модулируют коронарную вазодилятацию, рецепторы A_2B вовлечены в активацию тучных клеток, астму, вазодилятацию, регуляцию роста клеток, функцию кишечника и модуляцию нейросекреции (Смотри Adenosine A_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153), и аденозиновые рецепторы A₃ модулируют процессы клеточной пролиферации.

Агонисты аденозиновых рецепторов A₁ модулируют кардиостимуляторные эффекты катехоламина (опосредованные ингибированием аденилатциклазы) и замедляют сердечный ритм (HR), а также пролонгируют распространение импульсов по AV узлу, что обусловлено большей частью активацией I_KAdo. (B. Lerman and L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), P. 1499-1509 and J. C. Shryock and L. Belardinelli The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P. 2-10). Стимуляция аденозинового рецептора A₁ сокращает продолжительность и снижает амплитуду потенциала действия клеток AV узла и, следовательно, пролонгирует рефрактерный период клетки AV узла. Таким образом, стимуляция рецепторов A₁ является способом лечения суправентрикулярных тахикардий, включая возвратные тахикардии узла, и контроля желудочкового ритма при фибрилляции и трепетании предсердий.

Повышенный уровень неэтерифицированных свободных жирных кислот (НЭЖК) в сыворотке является нежелательным как для механической, так и для электрической функций сердца, и агонисты аденозиновых рецепторов A₁ являются сильными и эффективными ингибиторами липолиза. Это важно, потому что агонисты аденозиновых рецепторов A₁ более сильно действуют в жировой ткани, чем в тканях сердца, они снижают липолиз в концентрациях, которые не влияют на сердечный ритм. Таким образом, агонисты аденозиновых рецепторов A₁ могут быть использованы для лечения метаболических нарушений, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение, за счет их антилиполитической активности. Антилиполитический эффект агонистов аденозиновых рецепторов A₁ может быть использован также для терапии застойной сердечной недостаточности. Более того, агонисты аденозиновых рецепторов A₁ защищают против ишемии сердца. Агонисты аденозиновых рецепторов A₁ также могут быть использованы в качестве химиотерапевтических препаратов при лечении расстройств ЦНС, включая эпилепсию (антиконвульсантная активность) и ишемию.

Соответственно, целью данного изобретения является разработка соединений, которые являются сильными полными агонистами аденозиновых рецепторов A₁ или частичными агонистами аденозиновых рецепторов A₁. Предпочтительные соединения изобретения являются селективными для аденозинового рецептора A₁, что сводит к минимуму нежелательные побочные эффекты, связанные со стимуляцией или антагонистическим действием на другие аденозиновые рецепторы.

Сущность изобретения

Соответственно, в первом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I:

где R¹ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R² представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный ацил;

X представляет собой ковалентную связь или низший алкилен, необязательно замещенный циклоалкилом;

X¹ представляет собой ковалентную связь или алкилен;

Y представляет собой ковалентную связь или низший алкилен, необязательно замещенный гидроксилом или циклоалкилом; и

Z представляет собой -C≡C-, -R⁶C=CR⁷- или -CHR⁶CHR⁷-, где R⁶ и R⁷ в каждом случае представляют собой водород или низший алкил.

Второй аспект изобретения относится к фармацевтическим составам, включающим терапевтически эффективное количество соединения формулы I и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Третий аспект изобретения относится к способу применения соединения формулы I при лечении заболевания или состояния у млекопитающего, которое может быть эффективно излечено частично или полностью избирательным агонистом аденозинового рецептора A1. Такие заболевания и состояния включают, по меньшей мере, одно из следующих: суправентрикулярную тахикардию, включая предсердную фибрилляцию и трепетание предсердий, ишемию, включая такую, которая обусловлена стабильной и нестабильной стенокардией, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, расстройства ЦНС, включая эпилепсию и удар, метаболические расстройства, такие как ожирение и диабет, или осложнение диабета или застойной сердечной недостаточности, особенно гиперлипидемию, которая облегчается антилиполитическим действием агонистов A₁ на адипоциты; и лечение тошноты (рвоты).

Четвертый аспект данного изобретения относится к способам получения соединений формулы I.

Из соединений формулы I один предпочтительный класс включает те соединения, в которых Z представляет собой -C≡C-, особенно те соединения, в которых X, X¹ и Y представляют собой ковалентные связи. Предпочтительная группа в пределах данного класса включает те соединения, в которых R¹ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил и R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Предпочтительная подгруппа включает те соединения формулы I, в которых R³ представляет собой водород или необязательно замещенный арил, особенно необязательно замещенный фенил. Особенно предпочтительными соединениями в пределах данной подгруппы являются те соединения, в которых R¹ представляет собой циклоалкил, особенно циклопентил или гидроксициклопентил, или необязательно замещенный гетероциклил, особенно тетрагидрофуран-3-ил, и R³ представляет собой водород. Другие предпочтительные соединения в пределах данной подгруппы включают те соединения формулы I, в которых R³ представляет собой необязательно замещенный фенил. Особенно предпочтительными являются те соединения, в которых R¹ представляет собой циклоалкил, особенно циклопентил, или необязательно замещенный гетероциклил, особенно тетрагидрофуран-3-ил, и R³ представляет собой 2-фторфенил или 2-трифторметилфенил.

Другая предпочтительная подгруппа включает те соединения формулы I, в которых R³ представляет собой необязательно замещенный арил. Особенно предпочтительными соединениями в пределах данной подгруппы являются те соединения, в которых R¹ представляет собой циклоалкил, особенно циклопентил, или необязательно замещенный гетероциклил, особенно тетрагидрофуран-3-ил. Предпочтительные R³ группы включают необязательно замещенный тиенил, особенно 5-хлортиен-2-ил.

Из соединений формулы I другой предпочтительный класс включает те соединения, в которых Z представляет собой -R⁶C=CR⁷-, особенно те соединения, в которых R⁶ и R⁷ представляют собой водород и X, X¹ и Y представляют собой ковалентные связи. Предпочтительная группа в пределах данного класса включает те соединения, в которых R¹ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил и R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород. Предпочтительная подгруппа включает те соединения формулы I, в которых R³ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Особенно предпочтительными являются те соединения, в которых R³ включает необязательно замещенный фенил, особенно фенил или 2-метилфенил, или необязательно замещенный тиенил, особенно 5-хлортиен-2-ил.

Определения и общие параметры

Применяемые в настоящем описании следующие слова и фразы обычно предназначены для обозначения нижеизложенного, за исключением случаев, когда контекст, в котором они применяются, не указывает иное.

Термин "алкил" относится к однорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 20 углеродных атомов. Данный термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное.

Термин "замещенный алкил" относится к:

1) алкильной группе, как определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, например от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(О)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2; или

2) алкильной группе, как указано выше, которая прервана 1-10 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(О)_nR, где R представляет собой алкил, арил, или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2; или

3) алкильной группе, как определено выше, которая содержит и 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, и также прервана 1-10 атомами, как определено выше.

Термин "низший алкил" относится к однорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов. Данный термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и тому подобное.

Термин "замещенный низший алкил" относится к низшему алкилу, как определено выше, содержащему от 1 до 5 заместителей, например 1, 2 или 3 заместителя, как определено для замещенного алкила, или группе низшего алкила, как определено выше, которая прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено для замещенного алкила, или группе низшего алкила, как определено выше, которая и содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, и также прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено выше.

Термин "алкилен" относится к двойному радикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, например, содержащей от 1 до 20 углеродных атомов, предпочтительно 1-10 углеродных атомов, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов. Данный термин иллюстрируется такими группами, как метилен(-CH₂-), этилен(-CH₂CH₂-), изомеры пропилена (например, -CH₂CH₂CH₂- и -CH(CH₃)CH₂-) и тому подобное.

Термин "низший алкилен" относится к двойному радикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, например, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов.

Термин "замещенный алкилен" относится к:

(1) алкиленовой группе, как определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2; или

(2) алкиленовой группе, как определено выше, которая прервана 1-20 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или групп, выбранных из карбонила, карбоксиэфира, карбоксамида и сульфонила; или

(3) алкиленовой группе, как определено выше, которая и содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, и также прервана 1-20 атомами, как определено выше. Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-CH(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH₂-), изомеры 2-карбоксипропилена (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), этоксиэтил (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), этилметиламиноэтил (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-этокси-2-(2-этоксиэтокси)этан (-CH₂CH₂О-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) и тому подобное.

Термин "аралкил" относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен определены здесь. "Необязательно замещенный аралкил" относится к необязательно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких аралкильных групп являются бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и тому подобное.

Термин "алкокси" относится к группе R-O-, где R представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R представляет собой группу -Y-Z, в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкилен и Z представляет собой необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил; или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил представляют собой определенное здесь. Предпочтительными алкокси группами являются алкил-O-, которые включают, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, sec-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и тому подобное.

Термин "алкилтио" относится к группе R-S-, где R представляет собой то, что определено для алкокси.

Термин "алкенил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, содержащей от 2 до 20 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 10 углеродных атомов и даже более предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов и имеющей 1-6, предпочтительно 1, двойных связей (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил (-CH=CH₂), 1-пропилен или аллил (-CH₂CH=CH₂), изопропилен (-C(CH₃)=CH₂), бицикло[2.2.1]гептен и тому подобное. В том случае, когда алкенил присоединен к азоту, двойная связь не может находиться в положении альфа по отношению к азоту.

Термин "низший алкенил" относится к алкенилу, как определено выше, содержащему от 2 до 6 углеродных атомов.

Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, как определено выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и предпочтительно 1, 2, или 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "алкинил" относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, содержащего от 2 до 20 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 10 углеродных атомов и даже более предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов и имеющего, по меньшей мере, 1 и предпочтительно 1-6 сайтов ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-C≡CH), пропаргил (или пропинил, -C≡CCH₃) и тому подобное. В том случае, когда алкинил присоединен к азоту, тройная связь не может находиться в положении альфа по отношению к азоту.

Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, как определено выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил, или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "аминокарбонил" относится к группе -C(O)NRR, где каждый R представляет собой независимо водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе R группы соединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2, или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил, или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "сложный эфир" или "карбоксиэфир" относится к группе -C(O)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, который может быть необязательно дополнительно замещен алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR_a, где R_a представляет собой алкил, арил, или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "ациламино" относится к группе -NRC(O)R, где каждый R представляет собой независимо водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "ацилокси" относится к группам -O(O)C-алкил, -O(O)C-циклоалкил, -O(O)C-арил, -O(O)C-гетероарил и -O(O)C-гетероциклил. Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 20 углеродных атомов, имеющей одно кольцо (например, фенил), или множество колец (например, бифенил), или множество конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное.

Если определением для арильного заместителя не ограничивается иначе, такие арильные группы могут быть необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, предпочтительно 1, 2, или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин "арилокси" относится к группе арил-O-, где арильная группа представляет собой определенное выше и включает необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше. Термин "арилтио" относится к группам R-S-, где R представляет собой определенное для арила.

Термин "амино" относится к группе -NH₂.

Термин "замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, предлагаемых так, что обе R-группы не являются водородом, или группе -Y-Z, в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкилен и Z представляет собой алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "карбоксиалкил" относится к группам -C(O)O-алкил, -C(O)O-циклоалкил, где алкил и циклоалкил являются такими, как определено здесь, и могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n равно 0, 1 или 2.

Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 углеродных атомов, имеющим одно циклическое кольцо или множественные конденсированные кольца. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное, или структуры с множеством колец, такие как адамантанил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан, и тому подобное.

Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и предпочтительно 1, 2, или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин "галоген" или "гало" относится к фтору, брому, хлору и йоду.

Термин "ацил" обозначает группу -C(O)R, в которой R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.

Термин "гетероарил" относится к ароматической группе (т.е. ненасыщенной), включающей от 1 до 15 углеродных атомов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы в пределах, по меньшей мере, одного кольца.

Если определением для гетероарильного заместителя не ограничивается иначе, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила (алкильного эфира), арилтио, гетероарила, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, аралкила, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или множественные конденсированные кольца (например, индолизинил, бензотиазол или бензотиенил). Примеры содержащих азот гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются этим, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и тому подобное, а также N-алкокси-азотсодержащие гетероарильные соединения.

Термин "гетероарилокси" относится к группе гетероарил-O-.

Термин "гетероциклил" относится к однорадикальной насыщенной или частично ненасыщенной группе, содержащей одно кольцо или множественные конденсированные кольца, имеющей от 1 до 40 углеродных атомов и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в пределах кольца.

Если определением не ограничивается иначе для гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены от 1 до 5 и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если определением не ограничивается иначе, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2. Гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или множественные конденсированные кольца. Предпочтительные гетероциклы включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и тому подобное.

Термин "тиол" относится к группе -SH.

Термин "замещенный алкилтио" относится к группе -S-замещенный алкил.

Термин "гетероарилтиол" относится к группе -S-гетероарил, где гетероарильная группа представляет собой определенное выше, включая необязательно замещенные гетероарильные группы, также определенные выше.

Термин "сульфоксид" относится к группе -S(O)R, в которой R представляет собой алкил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфоксид" относится к группе -S(O)R, в которой R представляет собой замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено здесь.

Термин "сульфон" относится к группе -S(O)₂R, в которой R представляет собой алкил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфон" относится к группе -S(O)₂R, в которой R представляет собой замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено здесь.

Термин "кето" относится к группе -C(O)-.

Термин "тиокарбонил" относится к группе -C(S)-.

Термин "карбокси" относится к группе -C(O)-OH.

"Необязательный" или "необязательно" обозначает, что описываемое в последующем событие или условие может иметь или может не иметь места и что описание включает случаи, когда указанное событие или условие имеет место, и случаи, при которых они не имеют места.

Термин "соединение формулы I" предназначено для охвата соединений изобретения, как это раскрыто, и их полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сложных эфиров и пролекарств таких соединений. Кроме того, соединения изобретения могут обладать одним или несколькими асимметрическими центрами и могут быть получены в виде рацемической смеси или в виде индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров. Количество стереоизомеров, присутствующих в любом данном соединении формулы I, зависит от количества имеющихся асимметрических центров (возможны 2ⁿ стереоизомеров, где n равно количеству асимметричных центров). Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены разделением рацемической или нерацемической смеси промежуточного продукта на определенной подходящий стадии синтеза или разделением соединения формулы I обычными способами. Индивидуальные стереоизомеры (включая индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров входят в объем настоящего изобретения, причем подразумевается, что все они описываются структурами данного описания, если специально не указано иначе.

"Изомеры" представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу.

"Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые отличаются только расположением атомов в пространстве.

"Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые не являются наложенными зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Термин "(±)" применяют для обозначения рацемической смеси, где это подходит.

"Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые имеют, по меньшей мере, два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга.

Абсолютная стереохимия описывается по R-S системе Cahn-Ingold-Prelog. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном углероде может быть описана или R, или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающего), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны, соответствующей полосе D натрия.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы I, которое достаточно для эффективного лечения, как определено ниже, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество должно варьировать в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и тому подобного, которые могут быть легко определены специалистом в данной области техники.

Термин "лечение" или "терапия" обозначает любое лечение заболевания у млекопитающего, включая:

(i) профилактику заболевания, то есть блокирование развития клинических симптомов заболевания;

(ii) торможение заболевания, то есть остановку развития клинических симптомов; и/или

(iii) облегчение заболевания, то есть стимуляцию регрессии клинических симптомов.

Во многих случаях соединения данного изобретения способны образовывать кислые и/или основные соли в силу присутствия амино и/или карбоксильных групп или сходных с ними групп. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и которые не являются биологически или другим образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, лишь в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, такие как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенные алкил)амины, три(замещенные алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенные алкенил)амины, три(замещенные алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенный циклоалкиламин, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенный циклоалкениламин, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где, по меньшей мере, два из заместителей на амине различны и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенн