Новые производные миндальной кислоты и их применение в качестве ингибиторов тромбина

Новые производные миндальной кислоты и их применение в качестве ингибиторов тромбина

Реферат

Область изобретения

Это изобретение относится к новым фармацевтически полезным соединениям, в частности соединениям, которые сами являются, и/или соединениям, которые метаболизируются в соединения, которые являются конкурентными ингибиторами трипсиноподобных сериновых протеаз, особенно тромбина, к их применению в качестве лекарств, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и к синтетическим путям их получения.

Предпосылки изобретения

Коагуляция крови является ключевым процессом, участвующим как в гемостазе (то есть предотвращении потери крови из поврежденного сосуда), так и тромбозе (то есть образовании кровяного сгустка в кровеносном сосуде, иногда приводящего к закупорке сосуда).

Коагуляция является результатом сложной серии ферментативных реакций. Одной из конечных стадий этой серии реакций является превращение профермента протромбина в активный фермент тромбин.

Известно, что тромбин играет центральную роль в коагуляции. Он активирует тромбоциты, что приводит к агрегации тромбоцитов, превращает фибриноген в мономеры фибрина, которые спонтанно полимеризуются в полимеры фибрина, и активирует фактор XIII, который в свою очередь сшивает эти полимеры, образуя нерастворимый фибрин. Более того, тромбин активирует фактор V и фактор VIII, что ведет к генерации тромбина из протромбина по механизму «положительной обратной связи».

Следует ожидать, что путем ингибирования агрегации тромбоцитов и образования и сшивания фибрина эффективные ингибиторы тромбина будут проявлять антитромботическую активность. Кроме того, следует ожидать, что антитромботической активности будет способствовать эффективное ингибирование механизма положительной обратной связи.

Предшествующий уровень техники

Ранние разработки низкомолекулярных ингибиторов тромбина были описаны Claesson в Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411.

Blombäck et al. (в J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969)) сообщили об ингибиторах тромбина на основе аминокислотной последовательности, располагающейся вокруг сайта расщепления для Аα-цепи фибриногена. Эти авторы предположили, что из числа обсуждавшихся аминокислотных последовательностей самым эффективным ингибитором будет трипептидная последовательность Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, именуемая здесь ниже как последовательность Р3-Р2-Р1).

Ингибиторы тромбина на основе дипептидильных производных с α,ω-аминоалкилгуанидином в P1-положении раскрыты в патенте США №4346078 и в международной заявке на патент WO 93/11152. Также сообщалось о сходных структурно родственных дипептидильных производных. Например, международная заявка на патент WO 94/29336 раскрывает соединения с, например, аминометилбензамидинами, циклическими аминоалкиламидинами и циклическими аминоалкилгуанидинами в P1-положении (международная заявка на патент WO 97/23499 раскрывает пролекарства этих соединений), заявка на европейский патент 0648780 раскрывает соединения с, например, циклическими аминоалкилгуанадинами в P1-положении.

Ингибиторы тромбина на основе пептидильных производных, также имеющие циклические аминоалкилгуанидины (например, 3- или 4-аминометил-1-амидинопиперидин) в P1-положении известны из заявок на европейский патент 0468231, 0559046 и 0641779.

Ингибиторы тромбина, основанные на трипептидильных производных с аргининовым альдегидом в P1-положении, впервые были раскрыты в заявке на европейский патент 0185390.

Позднее появилось сообщение о пептидильных производных на основе аргининового альдегида, модифицированных в Р3-положении. Например, в международной заявке на патент WO 93/18060 раскрыты гидроксикислоты, в заявке на европейский патент 0526877 раскрыты дезаминокислоты, а в заявке на европейский патент 0542525 раскрыты O-метилминдальные кислоты в Р3-положении.

Также известны ингибиторы сериновых протеаз (например, тромбина), основанные на электрофильных кетонах в P1-положении. Например, заявка на европейский патент 0195212 раскрывает пептидильные α-кетоэфиры и амиды, заявка на европейский патент 0362002 раскрывает фторалкиамидкетоны, заявка на европейский патент 0364344 раскрывает α,β,δ-трикетосоединения, а заявка на европейский патент 0530167 раскрывает α-алкоксикетоновые производные аргинина в P1-положении.

Другие, структурно отличающиеся, ингибиторы трипсиноподобных сериновых протеаз на основе С-терминальных бороновокислотных производных аргинина и их изотиоурониевых аналогов известны из заявки на европейский патент 0293881.

Позднее ингибиторы тромбина, основанные на пептидильных производных, были описаны в заявке на европейский патент 0669317 и в международных заявках на патент WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO 96/31504, WO 96/03374, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869 и WO 00/42059.

В частности, WO 97/02284 и WO 00/42059 раскрывают ингибиторы тромбина с замещенными миндальными кислотами в Р3-положении.

Однако сохраняется потребность в более эффективных ингибиторах трипсиноподобных сериновых протеаз, таких как тромбин. Также существует потребность в соединениях, которые имеют благоприятный фармакокинетический профиль и являются селективными в ингибировании тромбина в сравнении с другими сериновыми протеазами, в частности теми, которые участвуют в гемостазе. Следует ожидать, что соединения, которые проявляют конкурентную ингибиторную активность в отношении тромбина, будут особенно полезны в качестве антикоагулянтов и поэтому в терапевтическом лечении тромбоза и связанных с ним нарушений.

Описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы

(то есть Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)) или его фармацевтически приемлемое производное.

Термин "фармацевтически приемлемое производное" включает в себя фармацевтически приемлемые соли (например, соли присоединения кислот).

Использованные сокращения приведены в конце данного описания.

Соединение формулы I можно получать в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам, например, как описано здесь ниже.

Согласно еще одному аспекту этого изобретения предложен способ получения соединения формулы I, при котором

(1) осуществляют сочетание соединения формулы II

с соединением формулы III

например, в присутствии агента сочетания (например, оксалилхлорида в DMF, EDC, DCC, HBTU, HATU, РуОР или TBTU), подходящего основания (например, пиридина, DMAP, TEA, 2,4,6-коллидина или DIPEA) и подходящего органического растворителя (например, дихлорметана, ацетонитрила, EtOAc или DMF);

(2) осуществляют сочетание соединения формулы IV

с соединением формулы V

например, в условиях, описанных выше в способе (1), или

(3) осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы XVI, как оно определено здесь ниже, с подходящим источником аммиака (например, ацетатом аммония или газообразным аммиаком) в условиях, известных специалистам в данной области, например, посредством взаимодействия этилимидоатного промежуточного соединения (образованного в результате взаимодействия соединения формулы XVI с HCI (газ) в этаноле) с газообразным аммиаком в этаноле или в условиях, описанных в Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999), описания в этом документе включены сюда ссылкой.

Соединения формулы II можно получить, используя известные и/или стандартные методики.

Например, соединения формулы II могут быть получены путем взаимодействия альдегида формулы VI

со следующими соединениями:

(а) соединением формулы VII

в которой R″ представляет собой Н или (СН₃)₃Si, например, при комнатной или повышенной температуре (например, ниже 100°С) в присутствии подходящего органического растворителя (например, хлороформа или метиленхлорида) и, если необходимо, в присутствии подходящего основания (например, TEA) и/или подходящей каталитической системы (например, хлорида бензиламмония или йодида цинка или путем использования хирального катализатора, например так, как описано в Chem. Rev., (1999) 99, 3649), с последующим гидролизом в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области (например, как описано здесь ниже);

(б) NaCN или KCN, например, в присутствии NaHSO₃ и воды с последующим гидролизом;

(в) хлороформом, например, при повышенной температуре (например, выше комнатной температуры, но ниже 100°С) в присутствии подходящего органического растворителя (например, хлороформа) и, если необходимо, в присутствии подходящей каталитической системы (например, хлорида бензиламмония) с последующим гидролизом;

(г) соединением формулы VIII

в которой М представляет собой Mg или Li, с последующим окислительным расщеплением (например, озонолизом или катализом осмием или рутением) в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области, или

(е) трис(метилтио)метаном в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области, с последующим гидролизом в присутствии, например, HgO и HBF₄.

Соединения формулы II альтернативно могут быть получены окислением соединения формулы IX

или его производного, которое возможно защищено по вторичной гидроксильной группе, в присутствии подходящего окислителя (например, комбинации подходящего оксиданта свободных радикалов (такого как TEMPO) и соответствующей гипохлоритной соли (такой как гипохлорит натрия) в условиях, известных специалистам в данной области, например при температуре между -10°С и комнатной температурой в присутствии подходящего растворителя (например, воды, ацетона или их смеси), подходящей соли (например, галогенида щелочного металла, такого как бромид калия) и подходящего основания (например, карбоната или гидрокарбоната щелочного металла, такого как гидрокарбонат натрия).

Энантиомерно чистые формы соединений формулы II (то есть соединения, имеющие разные конфигурации заместителей при атоме углерода от α- до CO₂Н-группы) можно разделять стадией энантиоспецифичной дериватизации. Это можно осуществить, например, ферментативным путем. Такой ферментативный способ включает в себя, например, переэтерификацию группы α-ОН при температуре между комнатной и температурой флегмы (например, между 45 и 65°С) в присутствии подходящего фермента (например, Lipase PS Amano), соответствующего сложного эфира (например, винилацетата) и подходящего растворителя (например, метил-трет-бутилового эфира). Затем можно отделить дериватизированный изомер от непрореагировавшего изомера с помощью общепринятой методики разделения (например, хроматографически).

Группы, присоединенные к соединениям формулы II в ходе такой стадии дериватизации, можно удалять либо перед любой последующей реакцией, либо на любой более поздней стадии синтеза соединений формулы I. Дополнительные группы можно удалять с помощью общепринятых методик (например, для сложных эфиров группы α-ОН-гидролизом в условиях, известных специалистам (например, при температуре между комнатной и температурой флегмы в присутствии подходящего основания (например, NaOH) и соответствующего растворителя (например, МеОН, воды или их смесей)).

Соединения формулы III могут быть получены сочетанием азетидин-2-карбоновой кислоты с соединением формулы V, как она определена здесь ранее, например, в условиях, сходных с теми, что описаны здесь для получения соединений формулы I.

Соединения формулы IV могут быть получены сочетанием соединения формулы II, как оно определено здесь ранее, с азетидин-2-карбоновой кислотой, например, в условиях, сходных с теми, что описаны здесь для получения соединений формулы I.

Соединение формулы VI доступно с использованием известных и/или стандартных методик. Например, оно может быть получено

(1) металлированием (причем металл может быть, например, щелочным металлом, таким как Li, или предпочтительно двухвалентным металлом, таким как Mg) соединения формулы Х

в которой Hal представляет собой атом галогена, выбранный из Cl, Br и I, с последующим взаимодействием с подходящим источником формильной группы (таким как N,N-диметилформамид), например, в условиях, описанных здесь ниже;

(2) восстановлением соединения формулы XI

в присутствии подходящего восстановителя (например, DIBAL-H) или

(3) окислением соединения формулы XII

в присутствии подходящего окислителя (например, MnO₂, хлорхромата пиридиния, комбинации DMSO и оксалилхлорида или комплекса SO₃ и пиридина в DMSO).

Соединения формулы IX могут быть получены дигидроксилированием соответствующего соединения формулы XIII

в присутствии подходящего дигидроксилирующего агента (например, реагента или смеси реагентов, дающих OsO₄, таких как AD-mix-α или, в особенности, AD-mix-β), например, в условиях, которые известны специалистам в данной области, например между -10°С и комнатной температурой, в присутствии соответствующего растворителя (например, воды, трет-бутанола или их смеси). При использовании асимметричных оксидантов, таких как AD-mix-α или AD-mix-β, этот способ можно применять для получения соединений формулы IX, которые имеют специфические конфигурации групп (например, R или S) при обоих атомах углерода, к которым присоединены первичные и вторичные гидроксильные группы.

Соединение формулы XIII можно получать взаимодействием соответствующего соединения формулы X, как оно определено здесь ранее, с подходящим источником винильного аниона (например, трибутил(винил)оловом) в условиях, известных специалистам в данной области, например при температуре между комнатной и температурой флегмы (например, 50°С) в присутствии соответствующего растворителя (например, толуола), подходящего агента сочетания (например, координационного комплекса палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) и, возможно, в присутствии подходящего катализатора (например, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола).

Соединения формул V, VII, VIII, X, XI, XII и азетидин-2-карбоновая кислота либо имеются в продаже, либо известны из литературы, либо их можно получать по аналогии с описанными здесь способами или общепринятыми синтетическими процедурами в соответствии со стандартными методиками из легкодоступных исходных материалов с использованием соответствующих реагентов и реакционных условий. Соединения формулы XVI можно получать способами, описанным здесь ниже.

Заместители по фенильному кольцу в соединениях формул I, II, III, IV, V, VI, IX, X, XI, XII и XIII можно вводить с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области, посредством стандартных взаимопревращений функциональных групп в соответствии со стандартными методиками, из легкодоступных исходных материалов с использованием соответствующих реагентов и реакционных условий.

Например, соединения формул I, II, IV, VI, X, XI и XII могут быть получены из соединений, соответствующих тем соединениям, в которых вместо группы -OCH₂F присутствует группа -ОН (ниже именуемых как "релевантные фенольные соединения-предшественники"), например, посредством взаимодействия такого релевантного фенольного соединения-предшественника с соответствующим фторированным галогеноалканом (таким как ClCHF₂), например, при комнатной или более высокой температуре (например, при температуре флегмы) в присутствии подходящего основания (например, трет-бутилата калия, KOH или NaOH, например, в водном растворе) и соответствующего органического растворителя (например, THF, хлороформа или изо-пропанола), например, как описано здесь ниже.

Специалисту должно быть понятно, что такие трансформации функциональных групп можно также проводить на более ранней стадии всего синтеза соединений формул II, IV, VI, X, XI или XII (то есть на соответствующих предшественниках релевантных фенольных соединений-предшественников). Релевантные фенольные соединения-предшественники либо имеются в продаже или известны из литературы, либо могут быть получены по аналогии с описанными здесь способами или посредством общепринятых синтетических процедур в соответствии со стандартными методиками, из легкодоступных исходных материалов при использовании соответствующих реагентов и реакционных условий. Например, релевантные фенольные соединения-предшественники могут быть получены снятием защиты с соответствующих защищенных фенолов (у которых защитной группой может быть, например, метил, аллил, бензил или трет-бутил) в стандартных условиях.

Соединения формулы I можно выделять из их реакционных смесей с помощью общепринятых методик.

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемые производные соединений формулы I также включают в себя "защищенные" производные и/или соединения, которые действуют как пролекарства соединений формулы I.

Соединения, которые могут действовать как пролекарства соединений формулы I и которые могут быть упомянуты, включают в себя соединения формулы Ia

где R¹ представляет собой OR² или C(O)OR³;

R² представляет собой Н, С_1-10алкил, C_1-3алкиларил или C_1-3алкилоксиарил (алкильные части двух последних групп возможно прерваны одним или более чем одним атомом кислорода, а арильные части этих двух последних групп возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, фенила, метила или метокси, причем последние три группы также возможно замещены одним или более чем одним заместителем, представляющим собой галогено) и

R³ представляет собой C_1-10алкил (эта последняя группа возможно прервана одним или более чем одним атомом кислорода) или C_1-3алкиларил, или C_1-3алкилоксиарил (алкильные части двух последних групп возможно прерваны одним или более чем одним атомом кислорода, а арильные части двух последних групп возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, фенила, метила или метокси, причем последние три группы также возможно замещены одним или более чем одним заместителем, представляющим собой галогено),

и их фармацевтически приемлемые производные.

Термин "фармацевтически приемлемые производные" соединений формулы Ia включает в себя фармацевтически приемлемые соли (например, соли присоединения кислот).

Алкилоксиарильные группы, которыми могут являться R² и R³, содержат алкильную и арильную группу, связанные через атом кислорода. Алкиларильные и алкилоксиарильные группы связаны с остальной частью молекулы через алкильную часть этих групп, причем эти алкильные части могут (если есть достаточное число (то есть три) атомов углерода) иметь разветвленную цепь. Арильные части алкиларильных и алкилоксиарильных групп, которыми могут являться R² и R³ или которыми они могут быть замещены, включают в себя карбоциклические и гетероциклические ароматические группы, такие как фенил, нафтил, пиридинил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, индолил, бензофуранил и подобные им.

Алкильные группы, которыми могут являться R² и R³, могут быть прямоцепочечными или, когда имеется достаточное количество (то есть минимум три) атомов углерода, могут иметь разветвленную цепь и/или быть циклическими. Далее, когда имеется достаточное количество (то есть минимум четыре) атомов углерода, такие алкильные группы могут также быть частично циклическими/ациклическими. Такие алкильные группы также могут быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (то есть минимум два) атомов углерода, могут быть ненасыщенными.

Галогеногруппы, которыми могут быть замещены R² и R³, включают в себя фторо, хлоро, бромо и йодо.

Когда R¹ представляет собой C(O)OR³, предпочтительные группы R³ включают в себя

(а) линейный, разветвленный или циклический С_3-6алкил, например С_4-6циклоалкил;

(б) С_1-2алкиларильные группы, такие как бензил, возможно замещенные так, как указано здесь ранее.

Предпочтительные соединения формулы Ia включают в себя те, у которых R¹ представляет собой OR².

Когда R¹ представляет собой OR², предпочтительные группы R² включают в себя

(а) Н;

(б) незамещенный, линейный, разветвленный или циклический C_1-8 (например, С_1-6)алкил, такой как линейный С_1-3алкил (например, этил или, особенно, метил), разветвленный С_3-8алкил (например, изо-пропил, изо-бутил или 4-гептил) или циклический С_4-7алкил (то есть С_4-7циклоалкил, например циклобутил или циклогексил);

(в) C_1-3алкилоксифенил (например, С₂алкилоксифенил), причем фенильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, как указано здесь выше (например, трифторметилом);

(г) С_1-2алкиларил (например, метиларил), у которого арильная группа представляет собой фенил, пиридинил, оксазолил или изоксазолил, причем последние три группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, как указано здесь ранее (например, метокси, метилом, бромо и/или хлоро).

Предпочтительные соединения формулы Ia включают в себя те, у которых R¹ представляет собой OR², a R² представляет собой линейный, разветвленный (как целесообразно) или циклический (как целесообразно) С_1-6 (например, С_1-4)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изо-пропил или циклобутил.

Соединения формулы Ia можно получать одним или более чем одним из следующих способов:

(а) взаимодействие соответствующего соединения формулы II, как оно определено здесь ранее, с соединением формулы XIV

в которой R¹ такой, как определено здесь ранее, например, в условиях, аналогичных раскрытым здесь ранее для синтеза соединений формулы I;

(б) взаимодействие соответствующего соединения формулы IV, как определено здесь ранее, с соединением формулы XV

в которой R¹ такой, как определено здесь ранее, например, в условиях, аналогичных раскрытым здесь ранее для синтеза соединений формулы I;

(в) для соединений формулы Ia, у которых R¹ представляет собой ОН, взаимодействие соответствующего соединения формулы XVI

с гидроксиламином, например, в условиях, известных специалистам в данной области;

(г) для соединений формулы Ia, у которых R¹ представляет собой OR², взаимодействие защищенного производного соответствующего соединения формулы I, которое представляет собой, например, соединение формулы XVII

где R^a представляет собой, например, -СН₂СН₂-Si(CH₃)₃ или бензил, или его таутомер,

с соединением формулы XVIII

где R² такой, как определено здесь ранее, или его солью присоединения кислоты, например, при температуре между комнатной и температурой флегмы, в присутствии соответствующего органического растворителя (например, THF, СН₃CN, DMF или DMSO) с последующим удалением группы -С(O)OR^a в условиях, известных специалистам в данной области (например, путем взаимодействия с QF или TFA (например так, как описано здесь ниже));

(д) для соединений формулы Ia, в которых R¹ представляет собой ОН, взаимодействие соединения формулы XVII, как оно определено здесь выше, в которой R^a представляет собой бензил, с гидроксиламином или его солью присоединения кислоты, например, в условиях, которые должны быть хорошо известными специалистам;

(е) для соединений формулы Ia, в которой R¹ представляет собой COOR³, взаимодействие соответствующего соединения формулы I, как оно определено здесь выше, с соединением формулы XIX

где L¹ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогено или нитрофенил (например, 4-нитрофенил), и R³ такой, как определено здесь ранее, например, при комнатной температуре в присутствии подходящего основания (например, NaOH, например, в водном растворе) и соответствующего органического растворителя (например, метиленхлорида) или

(ж) для соединений формулы Ia, в которых R¹ представляет собой ОСН₃ или OCH₂СН₃, взаимодействие соответствующего соединения формулы Ia, в которой R¹ представляет собой ОН, с диметилсульфатом или диэтилсульфатом соответственно, например, в присутствии подходящего основания (например, гидроксида щелочного металла, такого как KOH (например, в водном растворе при, например, 50 мас.%)), и соответствующего катализатора (например, галогенида четвертичного аммония, такого как хлорид бензилтриметиламмония (например, в растворе CH₂Cl₂ или THF при, например, 10 мас.%)).

Соединения формулы XVI могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы II, как определено здесь ранее, с соединением формулы XX

например, в условиях, аналогичных описанным здесь ранее для синтеза соединений формулы I.

Альтернативно соединения формулы XVI могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы IV, как определено здесь ранее, с соединением формулы XXI

например, в условиях, аналогичных описанным здесь ранее для синтеза соединений формулы I.

Соединения формулы XVII могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы II, как определено здесь ранее, с соединением формулы XXII

где R^a такие, как определено здесь выше, например, в условиях, аналогичных описанным здесь ранее для синтеза соединений формулы I.

Альтернативно соединения формулы XVII могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы I с соединением, соответствующим соединению формулы XIX, в которой вместо R³ присутствует группа R^a, причем R^a является такой, как определено выше, например, в условиях, описанных выше в отношении получения соединений формулы Ia.

Соединения формул XIV и XXII могут быть получены взаимодействием азетидин-2-карбоновой кислоты с соответственно соединением формулы XV, как оно определено выше, или соединением формулы XXIII

где R^a такой, как определено выше, например, в условиях, аналогичных описанным здесь ранее для синтеза соединений формулы I.

Соединения формулы XV, XVIII, XIX, XX, XXI и XXIII либо имеются в продаже или известны из литературы, либо могут быть получены по аналогии с описанными здесь способами или общепринятыми синтетическими процедурами в соответствии со стандартными методиками, из легкодоступных исходных материалов, используя соответствующие реагенты и реакционные условия. Например, соединения формулы XX могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI с азетидин-2-карбоновой кислотой, например, в условиях, аналогичных описанным здесь ранее.

Соединения формул I и Ia, как они определены здесь выше, и их производные обозначены здесь ниже как "соединения по изобретению".

Соединения по изобретению могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем этого изобретения. Конкретные таутомерные формы, которые можно упомянуть, включают в себя таутомерные формы, связанные с положением двойной связи в амидиновой функциональной группе в соединении формулы Ia и с положением заместителя R¹.

Соединения по этому изобретению также содержат два или более асимметричных атома углерода и поэтому могут проявлять оптическую изомерию и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены общепринятыми методиками, например хроматографией. Разные стереоизомеры можно выделять разделением рацемической или иной смеси этих соединений общепринятыми методиками, например посредством ВЭЖХ. Альтернативно желаемые оптические изомеры можно получать взаимодействием соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не должны вызывать рацемизацию или эпимеризацию, или дериватизацией, например, гомохиральной кислотой, с последующим разделением диастереомерных производных общепринятыми средствами (например, ВЭЖХ, хроматографией на диоксиде кремния). Все стереоизомеры включены в объем этого изобретения.

Предпочтительными являются соединения, у которых фрагмент

находится в S-конфигурации.

Предпочтительные соединения по изобретению также включают в себя соединения, у которых структурный фрагмент

находится в R-конфигурации.

Волнистые линии на связях в двух вышеуказанных фрагментах обозначают положения связывания этих фрагментов.

Таким образом, предпочтительные соединения по изобретению включают в себя

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF),

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) и

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH).

Специалисты должны понимать, что в способах, описанных здесь выше и далее, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите защитными группами.

Функциональные группы, которые желательно защищать, включают в себя гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают в себя возможно замещенные и/или ненасыщенные алкильные группы (например, метил, аллил, бензил или трет-бутил), триалкилсилильные или диарилалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил) и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают в себя C_1-6алкиловые или бензиловые сложные эфиры. Подходящие защитные группы для амино и амидино включают в себя трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил или 2-триметилсилилэтоксикарбонил (Теос). Атомы азота в амидино также могут быть защищены гидрокси- или алкоксигруппами, и эти атомы могут быть защищенными как однократно, так и двукратно.

Защита функциональных групп и снятие защиты с них может иметь место до или после сочетания либо до или после любой другой реакции в вышеуказанных схемах.

Защитные группы можно удалять в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам, и как описано здесь ниже.

Специалисты должны понимать, что для получения соединений по изобретению альтернативным или, в некоторых случаях, более удобным образом упомянутые здесь выше индивидуальные стадии способов можно осуществлять в ином порядке, и/или индивидуальные реакции можно проводить на иной стадии всего пути (то есть можно осуществлять введение заместителей и/или химические трансформации с иными промежуточными соединениями, чем вышеуказанные в связи с конкретной реакцией). Это может исключать или создавать необходимость в потребности в защитных группах.

Тип вовлеченной химии будет диктовать потребность в защитных группах и их тип, а также последовательность выполнения синтеза.

Применение защитных групп полностью описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973) и в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W.Green & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Защищенные производные соединений по изобретению можно превращать химическим путем в соединения по изобретению, используя стандартные методики снятия защиты (например, гидрогенизацию). Специалист также должен понимать, что некоторые соединения формулы Ia можно также обозначать как представляющие собой "защищенные производные" соединений формулы I.

Медицинское и фармацевтическое применение

Соединения по изобретению могут обладать фармакологической активностью как таковые. Соединения по изобретению, которые могут обладать такой активностью, включают в себя соединения формулы I, но не ограничены ими.

Однако другие соединения по этому изобретению (в том числе соединения формулы Ia) могут не обладать такой активностью, но их можно вводить парентерально или перорально, после чего они в организме могут быть метаболизированы с образованием соединений, которые фармакологически активны (включая соответствующие соединения формулы I, но не ограничиваясь ими). Такие соединения (которые также включают в себя соединения, которые могут обладать некоторой фармакологической активностью, но эта активность значительно ниже, чем таковая у "активных" соединений, в которые они метаболизируются) можно поэтому описать как "пролекарства" таких активных соединений.

Таким образом, соединения по этому изобретению полезны, потому что они обладают фармакологической активностью и/или после перорального или парентерального введения метаболизируются в организме с образованием соединений, которые обладают фармакологической активностью. Поэтому соединения по изобретению показаны в качестве фармацевтических средств.

Согласно еще одному аспекту этого изобретения предложены соединения по изобретению для применения в качестве фармацевтических средств.

В частности, соединения по изобретению являются мощными ингибиторами тромбина как таковые и/или (например, в случае пролекарств) после введения метаболизируются с образованием мощных ингибиторов тромбина, например, как продемонстрировано в нижеописанных тестах.

В термин "пролекарство ингибитора тромбина" включены соединения, которые образуют ингибитор тромбина в экспериментально обнаруживаемом количестве и в течение предопределенного промежутка времени (например, около 1 часа) после перорального или пар ентерального введения (смотри, например, Тест Д далее) или, альтернативно, после инкубации в присутствии микросом печени (смотри, например, Тест Ж далее).

Таким образом, ожидается, что соединения по изобретению полезны при тех состояниях, когда требуется ингибирование тромбина, и/или в состояниях, когда показана антикоагулянтная терапия, включая следующее.

Лечение и/или профилактика тромбоза и гиперкоагуляции в крови и/или тканях животных, включая человека. Известно, что гиперкоагуляция может приводить к тромбоэмболическим заболеваниям. Состояния, ассоциированные с гиперкоагуляцией и тромбоэмболическими заболеваниями, которые могут быть упомянуты, включают в себя наследственную или приобретенную резистентность к активированному протеину С, такую как мутация фактора V (фактор V Лейдена), и наследственные или приобретенные дефициты антитромбина III, протеина С, протеина S, гепаринового кофактора II. Другие состояния, о которых известно, что они ассоциированы с гиперкоагуляцией и тромбоэмболическим заболеванием, включают в себя циркулирующие антифосфолипидные антитела (антикоагулянт волчанки), гомоцистеинемию, индуцированную гепарином тромбоцитопению и дефекты фибринолиза, а также коагуляционные синдромы (например, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС)) и повреждение сосудов в общем (например, из-за хирургического вмешательства).

Лечение состояний, когда имеет место нежелательный избыток тромбина без признаков гиперкоагуляции, например при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера.

Конкретные болезненные состояния, которые можно упомянуть, включают в себя терапевтическое и/или профилактическое лечение венозного тромбоза (например, тромбоза глубоких вен (ТГВ)) и эмболии легких, артериального тромбоза (например, при инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, ударе в результате тромбоза и периферическом артериальном тромбозе) и системной эмболии, обычно из предсердия во время фибрилляции предсердий (например, невальвулярной фибрилляции предсердий) или из левого желудочка после трансмурального инфаркта миокарда, или вызванной застойной сердечной недостаточностью, профилактику реокклюзии (