Замещенные производные арилалкановой кислоты как пан агонисты рапп с высокой антигипергликемической и антигиперлипидемической активностью

Замещенные производные арилалкановой кислоты как пан агонисты рапп с высокой антигипергликемической и антигиперлипидемической активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Приоритет по данной заявке испрашивается по предварительной заявке США №60/429221, поданной 26 ноября 2002 года; и по заявке США №60/469368, поданной 9 мая 2003 года.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение касается получения и фармацевтического применения новых замещенных производных арилалкановой кислоты. В частности, данное изобретение касается новых соединений формулы (I), способов их получения, их фармацевтических композиций и их применения в лечении и/или предотвращении возникновения состояний, связанных с ядерными рецепторами, в частности, с РХР и РАПП-гетеродимерами.

Данные соединения применимы в лечении и/или предотвращении развития диабета 2-го типа и связанных с ним метаболических синдромов, таких как гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, атеросклероз, поражение коронарных артерий, и других сердечно-сосудистых нарушений, и обладают улучшенным профилем побочных эффектов, как правило, связанных с обычными РАППгамма агонистами.

Уровень техники изобретения

Метаболический синдром, включающий диабет 2-го типа и связанные с ним осложнения, такие как ожирение, сердечно-сосудистые симптомы и дислипидемия, представляют собой основные высокую социальную и экономическую значимость. Несмотря на то, что антидиабетические препараты увеличивают инсулинорезистентность, они обеспечивают небольшую защиту от выраженного сердечно-сосудистого риска, связанного с диабетом 2-го типа.

Следовательно, в целом, интересна разработка новых схем лечения с эффектами снижения инсулинорезистентности и соотношения холестерин/триглицериды.

Сахарный диабет представляет собой полигенное нарушение, поражающее в мире значительное число людей. Данное заболевание подразделяется на два типа. При диабете 1-го типа, или инсулинзависимом сахарном диабете (ИЗСД), у пациентов продуцируется мало или не продуцируется инсулин, гормон, который регулирует усвоение глюкозы.

При диабете 2-го типа, или инсулиннезависимом сахарном диабете (ИНЗСД), часто у пациентов уровень инсулина в плазме крови такой же, как и у людей, не страдающих диабетом; однако, у пациентов развивается резистентность к введению глюкозы и обмен жиров в основных инсулинчувствительных тканях, то есть в мышцах, печени и жировых тканях, и уровень инсулина в плазме недостаточен для преодоления выраженной инсулинорезистентности.

Диабет 2-го типа составляет более 90% всех форм диабета. Данное нарушение метаболизма характеризуется гипергликемией, ведущей ко вторичным осложнениям, таким как нейропатия, нефропатия, ретинопатия, гиперглицеридемия, ожирение, и другим сердечно-сосудистым заболеваниям, в основном описываемым как метаболический синдром.

При диабете 2-го типа лечение, которое, в основном, прописывают, представляет собой комбинацию диеты, упражнений и пероральных гипергликемических агентов, в основном, сульфонилмочевины и бигуанидов. Однако терапия сульфонилмочевиной имеет множество проблем, связанных с первичной и вторичной потерей эффективности, возникновением гипогликемии и ожирения. Терапия бигуанидами может индуцировать лактоацидоз, тошноту и диарею. Следовательно, лекарство, способное устойчиво контролировать уровень глюкозы в плазме без возникновения значительных побочных эффектов, являлось бы важным дополнением к диабетотерапии. Недавно было показано, что класс соединений, называемый "тиазолидиндионы", снижает гипергликемию, стимулируя действие инсулина без дополнительной секреции инсулина и без вызова нежелательной гипогликемии даже при повышенных дозах. Предполагается, что их эффект является результатом инициации и модулирования дифференцировки адипоцитов агонистической активностью РАППгамма.

Данный класс соединений, способный активировать РАППгамма, продемонстрировал клиническую эффективность в лечении диабета 2-го типа (AVANDIA от GSK и ACTOS от Lilly/Tekada). Тем не менее, прямой связи между активацией РАППгамма и изменением метаболизма глюкозы, наиболее значительного снижения инсулинорезистентности в мышцах, не было установлено. Данная связь осуществляется посредством свободных жирных кислот таким образом, что активация РАППгамма индуцирует липопротеинлипазу, белок транспорта свободных жирных кислот и ацил-КоА-синтетазу в жировой ткани, но не в мышечных клетках. Этот эффект, в свою очередь, резко снижает концентрацию свободных жирных кислот в плазме, приводя к окончательному переключению с окисления жирных кислот на окисление глюкозы в тканях на высоком метаболическом уровне, например в скелетных мышцах и других тканях, в результате субстратной конкуренции и компенсации обменных процессов.

Это приводит к сниженной инсулинорезистентности в указанных тканях. Кроме того, активация РАППгамма регулирует активность набора генов, контролирующих метаболизм глюкозы и энергетический гомеостаз, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови (Т. М. Wilson и др. "The PPARs: from orphan receptors to drug discovery" J. Med. Chem. 2000 43: 527-50; A. Chawla и др. "Nuclear receptors and lipid physiology: Opening the X-files", Science 2001 294: 1866-70).

Несмотря на преимущества, достигнутые классом тиазолидиндионов как антидиабетическими агентами, их клиническое применение ограничено серьезными неприемлемыми побочными эффектами, включающими сердечную гипертрофию, разжижение крови и токсичность в отношении печени. В Соединенных Штатах и Японии наблюдалось несколько случаев повреждения печени и смерти от лекарственного повреждения печени. Кроме того, РАППгамма-селективные лиганды индуцируют дифференцировку адипоцитов и накопление белого жира, ведущих к ожирению, важному фактору, напрямую связанному с началом или следствием диабета 2-го типа. Такие нежелательные эффекты окончательно нивелируют инсулинсенсибилизирующую пользу лигандов РАППгамма. Следовательно, существует определенная потребность в безопасном и эффективном агенте для лечения пациентов с диабетом 2-го типа, способном проявлять двойную активность как в инсулиносенсибилизации, так и в снижении откладывания белого жира путем регулирования содержания свободных жирных кислот и триглицеридов.

РАППгамма является членом суперсемейства лиганд-активируемых гормональных ядерных рецепторов и экспрессируется в основном в жировых тканях. Класс лигандов, называемый фибраты, который, как известно, обладает триглицерид- и холестеринснижающей активностью и активирует другого члена данного семейства, РАППальфа, который экспрессируется в основном в таких тканях как печень. РАППальфа стимулирует пероксисомальную пролиферацию, повышающую окисление жирных кислот, приводя к снижению уровня жирных кислот в крови (Keller and Wahli: Trends Endocrin Metab 1993, 4: 291-296). Совсем недавно было установлено, что РАППдельта регулирует липидный метаболизм, в котором РАППдельта служит как широко распространенный регулятор сжигания жира. In vitro активация РАППдельта в адипоцитах и клетках скелетной мускулатуры обеспечивает окисление и усвоение жирных кислот. Направленная активация РАППдельта в жировой ткани животных, где РАППальфа экспрессируется в гораздо меньшем количестве, специфично индуцирует экспрессию генов, необходимых для окисления жирных кислот и распределения энергии, что, в свою очередь, ведет к улучшению липидных профилей и снижению ожирения.

Важно, что данные животные (Lepr (db/db) полностью устойчивы к обоим типам ожирения, индуцированным диетой с высоким содержанием жира и генетической предрасположенностью.

Острое введение мышам Lepr (db/db) агонистов РАППдельта предотвращает накопление жиров. Параллельно с этим мыши с недостаточностью РАППдельта, потребляющие пищу с высоким содержанием жира, демонстрируют сниженное энергетическое расщепление и предрасположены к ожирению (Wang YX и др.. Cell 2003 Apr 18; 113 (2): 159-70). Также была описана транскрипционная репрессия атерогенного воспаления за счет лигандактивированного РАППдельта, что, кроме того, показывает значимость РАППдельта в сопротивлении развитию сердечно-сосудистых заболеваний (Lee, CH и др., Science 302: 453-457, 2003).

РАППальфа, гамма, и дельта образуют гетеродимеры с ретиноид-Х-рецептором (РХР). Гетеродимеры РХР/РАПП играют, таким образом, важную роль в контролировании и регулировании клеточных процессов, таких как гомеостаз жиров (липидный) и глюкозы и дифференцировка адипоцитов. Было установлено, что несколько новых химических соединений имеют или РАППгамма- активность или двойную РАППальфа- и гамма- активность, используемую в лечении и/или профилактике метаболических синдромов у животных и людей (WO 00/08002, WO 01/57001A1, патент США №6054453, ЕР 088317В1, WO 97/25042, WO 02/26729 А2 и патент США №6353018В1). Новые пан-агонисты, которые активируют РАППальфа, гамма, и дельта, должны быть, следовательно, очень важным дополнением во всестороннем управлении синдромом X, таким как диабет, гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, атеросклероз, заболевание коронарных артерий, и другими сердечно-сосудистыми нарушениями.

Сущность изобретения

Один аспект данного изобретения обеспечивает соединения формулы I:

где кольцо А и кольцо В, конденсированные с кольцом, содержащим Х и N, независимо друг от друга представляют 5-6-членное кольцо, которое может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, и необязательно может быть замещено одним или более галогеном, гидрокси, нитро, циано, алкилом, алкенилом, алкенинилом, аралкилом, гетероарилалкилом, аминоалкилом, алкоксиалкилом, арилоксиалкилом, аралкоксиалкилом, гидроксиалкилом, тиоалкилом, гетероциклилом, алкокси, арилом, арилокси, аралкокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацилом, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, или аралкиламино; кольцо А и кольцо В могут быть насыщенными или содержать одну или более двойных связей или могут быть ароматическими;

Х представляет собой валентную связь, CH₂CH₂, СН=СН, О, S, или NR⁶, где R⁶ представляет собой Н, алкил, алкенил, алкенинил, аралкил, гетероарилалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R¹ представляет собой Н, алкил, алкенил, алкенинил, аралкил, гетероарилалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, гидроксиалкил, тиоалкил, гетероциклил, ОН, галоген, алкокси, арил, арилокси, аралкокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино или аралкиламино;

R² представляет собой Н, алкил, алкенил, алкенинил, аралкил, гетероарилалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R³ представляет собой Н, алкил, алкенил, алкенинил, аралкил, гетероарилалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, алкенинил, аралкил, гетероарилалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, гидроксиалкил, тиоалкил, гетероциклил, ОН, галоген, алкокси, арил, арилокси, аралкокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино или аралкиламино;

R⁴ и R⁵ могут образовывать 5 или 6-членное кольцо, необязательно замещенное одним или более галогеном, гидрокси, нитро, циано, алкилом, алкенилом, алкенинилом, аралкилом, гетероарилалкилом, аминоалкилом, алкоксиалкилом, арилоксиалкилом, аралкоксиалкилом, гидроксиалкилом, тиоалкилом, гетероциклилом, алкокси, арилом, арилокси, аралкокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацилом, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино или аралкиламино;

Alk¹ представляет собой С_1-6алкилен;

Alk² представляет собой С_1-6алкилен;

Ar¹ представляет собой арилен, гетероарилен или двухвалентную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или более галогеном, С_1-6алкилом, амино, гидрокси, С_1-6алкоксилом или арилом;

Ar² представляет собой арильную группу, необязательно замещенную одним или более галогеном, С_1-6алкилом, амино, гидрокси, С_1-6алкокси или арилом; гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно замещенную одним или более галогеном, С_1-6алкилом, амино, гидрокси, С_1-6алкокси или арилом.

Другой аспект данного изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, по меньшей мере, одно из соединений общей формулы (I), и/или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем для лечения и/или профилактики диабета 2-го типа и связанного с ним метаболического синдрома, такого как гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, атеросклероз, заболевание коронарных артерий и других сердечно-сосудистых нарушений.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I способны снижать гипергликемию и гипертриглицеридемию, связанную с диабетом 2-го типа. Также неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I могут быть использованы в качестве пан-агонистов для РХР/РАППальфа, РХР/РАППгамма и РХР/РАППдельта гетеродимеров, а также в качестве агентов для снижения уровней глюкозы и триглицеридов для лечения и/или профилактики диабета 2-го типа и связанного с ним метаболического синдрома. Содержание цитируемых здесь патентов и публикаций и содержание документов, цитируемых в этих патентах и публикациях, включены в данное описание в качестве ссылок в разрешенном объеме.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 графически иллюстрирует сравнительную активацию РХР/РАППальфа гетеродимеров соединениями данного изобретения (Пример 30).

Фиг.2 показывает сравнительную активацию РХР/РАППгамма гетеродимеров соединениями данного изобретения (Пример 31).

Фиг.3 показывает сравнительную активацию РХР/РАППдельта гетеродимеров соединениями данного изобретения (Пример 32).

Фиг.4 показывает сравнительную активацию РХР/РАППальфа гетеродимеров соединениями данного изобретения (Пример 33).

Фиг.5 показывает сравнительную активацию РХР/РАППгамма гетеродимеров соединениями данного изобретения (Пример 33).

Фиг.6 показывает сравнительную активацию РХР/РАППдельта гетеродимеров соединениями данного изобретения (Пример 33).

Фиг.7 графически иллюстрирует снижение in vivo содержания глюкозы в крови, вызванное соединением данного изобретения (Пример 34).

Фиг.8 графически иллюстрирует повышенную чувствительность к инсулину, вызванную in vivo соединением данного изобретения (Пример 35).

Фиг.9 графически иллюстрирует повышенную толерантность к глюкозе, вызванную in vivo соединением данного изобретения (Пример 36).

Подробное описание изобретения

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют значение, обычно подразумеваемое специалистом в данной области, к которому данное описание имеет отношение.

Все публикации и патенты, на которые ссылается данное описание, включены здесь в качестве ссылок.

В предпочтительном воплощении соединениями данного

изобретения, представленными формулой I, являются соединения, где

кольцо А является 6-членным ароматическим кольцом;

кольцо В является 6-членным ароматическим кольцом;

Х является валентной связью, СН₂СН₂, СН=СН, О или S;

R¹ представляет собой Н или алкил;

R² представляет собой Н или алкил;

R³ представляет собой Н или алкил;

R⁴ и R⁵ являются независимо Н или алкилом;

Alk¹ представляет собой С_2-3алкилен;

Alk² представляет собой С_1-6алкилен;

Ar¹ представляет собой ариленовую группу;

Ar² представляет собой замещенную арильную группу.

В другом предпочтительном воплощении, соединениями данного

изобретения являются соединения формулы I, где

кольцо А является 6-членным ароматическим кольцом;

кольцо В является 6-членным ароматическим кольцом;

Х является валентной связью, CH₂CH₂, СН=СН, О или S;

R¹ представляет собой Н или алкил;

R² представляет собой Н или алкил;

R³ представляет собой Н или алкил;

R⁴ и R⁵ образуют 6-членное ароматическое кольцо;

Alk¹ представляет собой С_2-3алкилен;

Alk² представляет собой С_1-6алкилен;

Ar¹ является 6-членным ароматическим кольцом;

Ar² является замещенной арильной группой.

В другом предпочтительном воплощении, соединения данного изобретения являются соединениями формулы I, где

кольцо А является бензольным кольцом;

кольцо В является бензольным кольцом;

Х является валентной связью, СН₂СН₂, СН=СН, О или S;

R¹ представляет собой Н;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой Н;

R⁴ представляет собой метил; R⁵ является Н;

Alk¹ представляет собой СН₂СН₂;

Alk² представляет собой СН₂;

Ar¹ представляет собой бензольное кольцо;

Ar² представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомом фтора.

В другом предпочтительном воплощении, соединения данного изобретения являются соединениями формулы I, где

кольцо А является бензольным кольцом;

кольцо В является бензольным кольцом;

Х является валентной связью, CH₂CH₂, CH=CH, О или S;

R¹ представляет собой Н;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой Н;

R⁴ и R⁵ представляют собой бензольное кольцо;

Alk¹ представляет собой СН₂СН₂;

Alk² представляет собой СН₂;

Ar¹ представляет собой бензольное кольцо;

Ar² представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомом фтора.

В дополнительном предпочтительном воплощении соединения данного изобретения являются соединениями формулы I, где

кольцо А является бензольным кольцом;

кольцо В является бензольным кольцом;

Х является валентной связью, СН₂СН₂, СН=СН, О или S;

R¹ представляет собой Н;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой Н;

R⁴ представляет собой метил; R⁵ представляет собой Н;

Alk¹ представляет собой СН₂СН₂;

Alk² представляет собой СН₂;

Ar¹ представляет собой бензольное кольцо;

Ar² представляет собой пиридиновое кольцо, необязательно замещенное одним или более атомом галогена.

В другом предпочтительном воплощении соединения данного изобретения являются соединениями формулы I, где

кольцо А является бензольным кольцом;

кольцо В является бензольным кольцом;

Х является валентной связью, СН₂СН₂, СН=СН, О или S;

R¹ представляет собой Н;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой Н;

R⁴ и R⁵ образуют бензольное кольцо;

Alk¹ представляет собой CH₂CH₂;

Alk² представляет собой СН₂;

Ar¹ представляет собой бензольное кольцо

Ar² представляет собой пиридиновое кольцо, необязательно замещенное одним или более атомом фтора.

Следующие термины, используемые здесь, имеют указанное значение: подразумевается, что используемый здесь термин "алкил" включает алкильные группы линейной либо разветвленной конфигурации. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, бутильной, изобутильной, вторбутильной, третбутильной, пентильной, изопентильной, гексильной, изогексильной, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной и тому подобными группами.

Используемый здесь термин "аралкил" относится к прямой или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещенных ароматическим карбогидридом, например бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил и тому подобные.

Используемый здесь термин "гетероаралкил" относится к прямой или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещенных определенным здесь гетероарилом, например, (2-фурил)метил, (3-фурил)метил, (2-пиридил)метил и тому подобные.

Используемый здесь термин "аминоалкил" относится к алкилу, определенному здесь, к которому присоединена аминогруппа, например аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобные.

Используемый здесь термин "алкоксиалкил" относится к алкилу, определенному здесь, к которому присоединена определенная здесь алкоксигруппа, например метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и тому подобные.

Используемый здесь термин "арилоксиалкил" относится к алкилу, определенному здесь, к которому присоединена определенная здесь арилоксигруппа, например феноксиметил, феноксидодецил, 1-нафтилоксиэтил и тому подобные.

Используемый здесь термин "аралкоксиалкил" относится к алкилу, определенному здесь, к которому присоединена определенная здесь аралкоксигруппа, например бензилоксиметил, 3-фенилпропоксиэтил и тому подобные.

Используемый здесь термин "гидроксиалкил" относится к алкилу, определенному здесь, к которому присоединена определенная здесь гидроксигруппа, например гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и тому подобные.

Используемый здесь термин "тиоалкил" относится к алкилу, определенному здесь, к которому присоединена группа формулы -SR', где R' является Н, алкилом или арилом, например тиометил, метилтиометил, фенилтиоэтил и тому подобными.

Используемый здесь термин "гетероциклил" подразумевает одновалентную насыщенную или ненасыщенную однокольцевую группу, содержащую один или более гетероатомов, например пирролидин, пирролин, пиразолин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, морфолин и тому подобные.

Используемый здесь термин "галоген" подразумевает фтор, хлор, бром или йод.

Подразумевается, что используемый здесь термин "алкокси" включает алкильные группы линейной, разветвленной или циклической конфигурации, связанные посредством кислорода эфирной группы, имеющего свободную валентную связь у кислорода эфирной группы, например метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, изопропокси, секбутокси, циклопропилокси, циклогексилокси и тому подобные.

Используемый здесь термин "арил", как подразумевается, включает ароматические кольца, необязательно замещенные галогеном, амино, гидрокси, алкилом или алкокси, например фенил, нафтил и тому подобные.

Используемый здесь термин "арилокси" относится к фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и тому подобным.

Используемый здесь термин "аралкокси" относится к алкилу, определенному здесь, замещенному ароматическим карбогидридом, например бензилокси, фенэтокси, 1-нафтилметокси и тому подобным.

Используемый здесь термин "гетероарил" относится к одновалентному заместителю, содержащему 5-6-членную моноцикличную ароматическую систему или 9-10-членную бицикличную систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, например фуран, тиофен, пиррол, имидазол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин, оксазол, хинолин, индол, бензимидазол и тому подобные.

Используемый здесь термин "гетероарилокси" относится к гетероарилу, определенному здесь, связанному с атомом кислорода, имеющему свободную валентную связь от атома кислорода, например пиррол, имидазол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин, оксазол, хинолин, индол, бензимидазол, связанный с кислородом.

Используемый здесь термин "гетероаралкокси" относится к гетероаралкилу, определенному здесь, связанному с атомом кислорода, имеющему свободную валентную связь от атома кислорода, например (2-фурил)метил, (3-фурил)метил, (2-пиридил)метил, связанные с атомом кислорода.

Используемый здесь термин "ацил" относится к одновалентному заместителю, содержащему алкильную группу, связанному с карбонильной группой, например ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и тому подобные.

Используемый здесь термин "ацилокси" относится к ацилу, определенному здесь, который связан с атомом кислорода, имеющим свою свободную валентную связь от атома кислорода, например ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси, валерилокси и тому подобные.

Используемый здесь термин "алкиламино" относится к прямому или разветвленному или циклическому одновалентному заместителю, содержащему алкильную группу, связанную с аминогруппой, имеющую свободную валентную связь от атома азота, например метиламине, этиламино, пропиламино, бутиламино, циклопропиламино, циклопентиламино, циклогексиламино и тому подобные.

Используемый здесь термин "ариламино" относится к арилу, определенному здесь, связанному с аминогруппой, имеющему свободную валентную связь от атома азота, например фениламино, нафтиламино и тому подобные.

Используемый здесь термин "аралкиламино" относится к аралкилу, определенному здесь, связанному с аминогруппой, имеющему свободную валентную связь от атома азота, например бензиламино, фенэтиламино, 3-фенилпропиламино, 1-нафтилметиламино и тому подобные.

Соединения формулы (1) могут быть получены синтетическим путем, показанным на схеме 1:

Соединение 1 при взаимодействии с β-дикетоном 2 дает аналоги амидов винилового ряда 3 с выходом 95-98%. O-алкилирование соединений 3 обычным путем обработкой КОН и соответствующим дибромалканом в этаноле дает эфир 4 с выходом в 15-20%. N-алкилирование соединений 4 обработкой NaOH и соединением 5 в присутствии тетрабутиламмонийбромида дает замещенные производные арилалкановой кислоты 6 с выходом 20-25%.

Синтетический путь, показанный на схеме 1, также подходит для получения соединений формулы (1), где Ar² является бензольным кольцом.

Фармацевтическая композиция может быть в обычно применяемых формах, например таблетках, капсулах, порошках, сиропах, растворах, суспензиях, аэрозолях, и тому подобных, может содержать ароматизаторы, подсластители и т.д. в подходящих жидких или твердых носителях или разбавителях, или в подходящей стерильной среде с образованием инъекционных растворов и суспензий. В предпочтительном воплощении, фармацевтическая композиция содержит до примерно 65% соединений формулы I по массе, предпочтительно, от примерно 0,5 до примерно 40%, более предпочтительно, от примерно 1 до примерно 20%, и наиболее предпочтительно, от примерно 1 до 10%, при этом оставшаяся композиция представляет собой фармацевтически приемлемые носители, разбавители или растворители или солевые растворы.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "разбавитель" включает, но не ограничивается теми, что описаны в "Handbook of Pharmaceutical Excipients", опубликованном в октябре 1986 года Американской Фармацевтической Ассоциацией, содержание которого, насколько это возможно, включено здесь в виде ссылки.

Соединения формулы (I), как определено выше, клинически вводят млекопитающим, включая человека и животных, перорально, интраназально, трансдермально, внутрилегочно (ингаляционно) или парентерально. Пероральный путь введения предпочтителен, он является более удобным и позволяет избежать возможной боли и раздражения при введении. В предпочтительном воплощении дозировка варьирует от примерно 0,01 до примерно 200 мг/кг массы тела в день вводят однократно или в виде разделенных доз, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг и более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг. Однако оптимальную дозировку для индивидуального субъекта определяет специалист, ответственный за лечение, в основном сначала вводят меньшую дозу и затем дозу увеличивают для определения наиболее подходящей. Не имея намерения связываться с конкретной теорией эффективности, вероятно, введение соединений формулы I пациенту излечивает диабет и связанные с ним осложнения путем снижения уровня глюкозы и триглицеридов у пациента. Такие двойные активности, например, помогают пациенту нивелировать гипергликемию и гипертриглицеридемию, связанную с диабетом 2-го типа. Также считается, что лечение пациентов, имеющих 2-й тип диабета и связанные с ним осложнения, может быть более эффективно и желательно, если может быть достигнуто снижение содержания глюкозы и триглицеридов с помощью лечения.

Следующие примеры даны для определенной иллюстрации данного изобретения. Следует, однако, понимать, что данное изобретение не ограничено специфическими деталями, представленными в примерах. Все части и проценты в примерах, так же как и в оставшемся описании, даны по массе, если не указано иного.

Кроме того, любой ряд значений, цитируемый в данном описании, или разделы, здесь и далее описывающие или раскрывающие различные аспекты данного изобретения, такие как те, что представляют частный набор свойств, единиц измерения, условий, физических состояний или процентных соотношений, предназначены для полного и точного охвата в виде ссылки или каким-либо иным образом, любого числа, попадающего в данный интервал, включая любую совокупность чисел или значений в рамках указанного интервала.

Термин "примерно" при использовании для определения или в связи с величиной подразумевает то, что значения и интервалы, описанные здесь, являются гибкими, и применение данного изобретения специалистом в данной области, используя значения температуры, концентрации, количества, содержания, числа углеродных атомов и свойства, которые находятся за пределами данного интервала или отличные от единичного значения, приведет к достижению желаемого результата.

Пример 1

Получение метилового эфира 2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-пропениламино)-3-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты.

К раствору метилового эфира L-тирозина (4,00 г, 20,51 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляют 1-бензоилацетон (3,66 г, 22,56 ммоль), затем смесь нагревают в колбе при температуре флегмоообразования (с обратным холодильником) в течение 24 ч.

Растворитель выпаривают в вакууме. К остатку добавляют этанол (50 мл), затем этанол отгоняют при атмосферном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/EtOAc (4:1), с получением соединения, указанного в заголовке (6,80 г, 98%).

Пример 2

Получение метилового эфира 2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-пропениламино)-3-[4-(-2-бромэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты.

К раствору гидроксида калия (0,17 г, 2,95 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют метиловый эфир 2- (1-метил-3-оксо-3-фенил-пропениламино)-3-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (1,00 г, 2,95 ммоль) и 1,2-дибромэтан (5,54 г, 29,50 ммоль). Затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтруют для удаления твердых частиц и затем фильтрат упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/EtOAc (4:1), с получением соединения, указанного в заголовке (0,22 г, 17%).

Пример 3

Получение 2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-пропениламино)-3-[4-(2-карбазолилэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты (соединение CS023)

К раствору метилового эфира 2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-пропениламино)-3-[4-(2-бромэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты (0,22 г, 0,49 ммоль) и карбазола (0,082 г, 0,49 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляют тетрабутиламмонийбромид (0,08 г) и водный раствор 50% NaOH (0,084 г, 1,08 ммоль), затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения добавляют бензол (30 мл) и смесь промывают водой (3×30 мл). Затем растворитель выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента CHCl₃/МеОН (4:1), с получением соединения, указанного в заголовке (0,05 г, 20%).

МСВР рассчитано для C₃₃H₃₀N₂O₄: 518,6123. Найдено: 518,6125. МА рассчитано для C₃₃H₃₀N₂O₄: С 76,43%; Н 5,83%; N 5,40%.

Найдено, %: С 76,21; Н 5,85; N 5,39.

Пример 4

Получение метилового эфира 2-[1-метил-3-оксо-3-(4-фторфенил)пропениламино]-3-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты.

К раствору метилового эфира L-тирозина (4,00 г, 20,51 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляют 1-(4-фторбензоил)ацетон (4,06 г, 22,56 ммоль), затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривают в вакууме. К остатку добавляют этанол (50 мл), затем этанол отгоняют при атмосферном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/EtOAc (4:1), с получением соединения, указанного в заголовке (7,03 г, 96%).

Пример 5

Получение метилового эфира 2-[1-метил-3-оксо-3-(4-фторфенил)пропениламино]-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-пропионовой кислоты.

К раствору гидроксида калия (0,17 г, 2,95 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют метиловый эфир 2-[1-метил-3-оксо-3-(4-фторфенил)-пропениламино]-3-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (1,05 г, 2,95 ммоль) и 1,2-дибромэтан (5,54 г, 29,50 ммоль). Затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтруют для удаления образовавшихся твердых частиц и затем фильтрат упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/EtOAc (4:1), с получением соединения, указанного в заголовке (0,37 г, 27%).

Пример 6

Получение 2-[1-метил-3-оксо-3-(4-фторфенил)-пропениламино]-3-[4-(2-карбазолилэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты

К раствору метилового эфира 2-[1-метил-3-оксо-3-(4-фторфенил) -пропениламино]-3-[4-(2-бромэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты (0,23 г, 0,49 ммоль) и карбазола (0,082 г, 0,49 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляют тетрабутиламмонийбромид (0,08 г) и водный раствор 50% NaOH (0,084 г, 1,08 ммоль), затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения добавляют бензол (30 мл) и смесь промывают водой (3×30 мл). Затем растворитель выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента CHCl₃/МеОН (4:1), с получением соединения, указанного в заголовке (0,06 г, 23%).

МСВР рассчитано для C₃₃H₂₉FN₂O₄: 536,6027. Найдено: 536,6025. МА рассчитано для С₃₃Н₂₉FN₂O₄: С 73,86%; Н 5,45%; N 5,22%.

Найдено, %: С 73,63; Н 5,46; N 5,20.

Пример 7

Получение метилового эфира 2-[1-метил-3-оксо-3-(3-пиридил) пропениламино]-3-[4-гидроксифенил]-пропионовой кислоты.

К раствору метилового эфира L-тирозина (4,00 г, 20,51 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляют 1-никотиноилацетон (3,68 г, 22,56 ммоль), затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривают в вакууме. К остатку добавляют этанол (50 мл), затем этанол отгоняют при атмосферном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/EtOAc (4:1), с получением соединения, указанного в заголовке (5,51 г, 79%).

Пример 8

Получение метилового эфира 2-[1-метил-3-оксо-3-(3-пиридил)-пропениламино]-3-[4-(2-бромэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты.

К раствору гидроксида калия (0,17 г, 2,95 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют метиловый эфир 2-[1-метил-3-оксо-3-(3-пиридил)-пропениламино]-3-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (1,00 г, 2,95 ммоль) и 1,2-дибромэтан (5,54 г, 29,50 ммоль).

Затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтруют для удаления образовавшихся твердых частиц и затем фильтрат упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/EtOAc (4:1), с получением соединения, указанного в заголовке (0,20 г, 15%).

Пример 9

Получение 2-[1-метил-3-оксо-3-(3-пиридил)-пропениламино]-3-[4-(2-карбазолилэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты

К раствору метилового эфира 2-[1-метил-3-оксо-3-(3-пиридил)-пропениламино]-3-[4-(2-бромэтокси)-фенил]-пропионовой кислоты (0,22 г, 0,49 ммоль) и карбазола (0,082 г, 0,49 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляют тетрабутиламмонийбромид (0,08 г) и водный раствор 50% NaOH (0,084 г, 1,08 ммоль), затем смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения добавляют бензол (30 мл) и смесь промывают водой (3×30 мл). Затем растворитель выпаривают в